治疗糖尿病的方法和组合物.pdf

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1、10申请公布号CN104159598A43申请公布日20141119CN104159598A21申请号201380012325522申请日2013010361/631,33920120103USA61K38/28200601A61K38/22200601A61K9/08200601A61K9/10200601A61P3/1020060171申请人奥拉姆德有限公司地址以色列耶路撒冷72发明人M基德隆74专利代理机构隆天国际知识产权代理有限公司72003代理人吴小瑛王芝艳54发明名称治疗糖尿病的方法和组合物57摘要本发明公开了治疗糖尿病的方法和组合物，涉及包含与GLP1类似物组合的胰岛素的口服药物。

2、组合物。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014090386PCT国际申请的申请数据PCT/IL2013/0500072013010387PCT国际申请的公布数据WO2013/102899EN2013071151INTCL权利要求书2页说明书26页序列表3页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书26页序列表3页附图3页10申请公布号CN104159598ACN104159598A1/2页21一种口服药物组合物，其包含油基液体制剂，所述口服药物组合物包含胰岛素、GLP1类似物、胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂，其中所述油基液体制剂被抗胃中降解的。

3、包衣所包裹。2一种口服药物组合物，其包含下列制剂的组合I第一油基液体制剂，所述第一油基液体制剂包含胰岛素、胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂；和II第二油基液体制剂，所述第二油基液体制剂包含GLP1类似物、胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂，其中所述第一油基液体制剂和所述第二油基液体制剂各自均被抗胃中降解的包衣所包裹。3如权利要求1或权利要求2所述的口服药物组合物，其中所述油基液体制剂，或所述第一油基液体制剂和所述第二油基液体制剂两者，均进一步包括以A单酰基甘油、二酰基甘油、三酰基甘油或其混合物；和B脂肪酸的聚乙二醇PEG酯的混合物提供的组分。4如权利要求1或权利要求2所述的口服药物组合物，其中所。

4、述油基液体制剂，或所述第一油基液体制剂和所述第二油基液体制剂两者，均进一步包括自乳化组分。5如权利要求14任一项所述的口服药物组合物，其中所述胰岛素存在的量对于成人患者是412MG之间包括端点，或对于儿科患者是按每体重的相应量。6如权利要求5所述的口服药物组合物，其中所述GLP1类似物存在的量对于成人患者是100300微克之间包括端点，或对于儿科患者是按每体重的相应量。7如权利要求16任一项所述的口服药物组合物，其中所述GLP1类似物存在的量对于成人患者是100300微克之间包括端点，或对于儿科患者是按每体重的相应量。8如权利要求17任一项所述的口服药物组合物，其中所述胰蛋白酶抑制剂选自大豆胰。

5、蛋白酶抑制剂SBTI、BOWMANBIRK抑制剂BBI和抑肽酶。9如权利要求18任一项所述的口服药物组合物，其进一步包括第二胰蛋白酶抑制剂。10如权利要求9所述的口服药物组合物，其中所述第一和第二胰蛋白酶抑制剂是ISBTI和II抑肽酶；或所述第一和第二胰蛋白酶抑制剂是I分离的KTI3和II分离的BBI。11如权利要求110任一项所述的口服药物组合物，其中所述螯合剂是EDTA。12如权利要求111任一项所述的口服药物组合物，其中所述油是鱼油。13如权利要求112任一项所述的口服药物组合物，其中所述油基液体制剂不含水。14如权利要求13任一项所述的口服药物组合物，其中所述GLP1类似物是艾塞那肽。。

6、15如权利要求114任一项所述的口服药物组合物，其中所述包衣是PH敏感的胶囊。16如权利要求115任一项所述的口服药物组合物，其用于降低患有2型糖尿病的人的餐前血糖波动。17如权利要求16所述的口服药物组合物，其中所述胰岛素存在的量是412MG之间包括端点，所述GLP1类似物是艾塞那肽，所述艾塞那肽存在的量是100300微克之间包括端点。18如权利要求115任一项所述的口服药物组合物用于降低患有2型糖尿病的人的餐前血糖波动的用途。19一种治疗患有2型糖尿病的人的方法，所述方法包括选择诊断患有2型糖尿病的受权利要求书CN104159598A2/2页3试者的步骤，以及对所述受试者施用权利要求115。

7、任一项所述的口服药物组合物的步骤，从而治疗患有2型糖尿病的人。20一种治疗患有糖尿病的非人动物的方法，所述方法包括对所述非人动物施用权利要求115任一项所述的口服药物组合物的步骤，从而治疗患有糖尿病的非人动物。21一种降低患有2型糖尿病的人的餐前血糖波动的方法，所述方法包括选择诊断患有2型糖尿病的受试者的步骤，以及对所述受试者施用权利要求115任一项所述的口服药物组合物的步骤，从而降低患有2型糖尿病的人的餐前血糖波动。22一种降低患有糖尿病的非人动物的餐前血糖波动的方法，所述方法包括对所述非人动物施用权利要求115任一项所述的口服药物组合物的步骤，从而降低患有糖尿病的非人动物的餐前血糖波动。权。

8、利要求书CN104159598A1/26页4治疗糖尿病的方法和组合物0001本申请要求提交于2012年1月3日的美国临时申请61/631,339的权益，其通过引用以其整体并入本文。技术领域0002本文公开了治疗糖尿病的方法和组合物。背景技术0003糖尿病，尤其是II型糖尿病NIDDM，已经成为二十一世纪全球规模的流行病。不受控制的糖尿病可能会引起众多的长期并发症，包括影响肾脏、腿、足、眼睛、心脏、神经和血液循环的长期并发症。预防这些病况需要综合治疗，并且需要调整生活方式并进行药物治疗。有许多有效的抗糖尿病药物可供使用，并且这些药物通常是安全且耐受良好的。随着病情的发展，所有的药物都变得不那么有。

9、效，最终多数患者都需要胰岛素。大多数药物都伴随着低血糖和体重增加的风险，但并没有改变糖尿病无情的发展。0004本发明人开发了基于蛋白的药物如胰岛素的口服递送制剂ZIV等人1994，NISSAN等人2000，KIDRON等人2004，ELDOR等人2010B，ELDOR等人2010C。这样一种口服胰岛素产品已计划进行II期临床试验，目前正考察其IND状态。0005摄入食物几分钟内所分泌的肠降血糖素激素胰高血糖素样肽1GLP1与诱导胰岛素释放有关。基于GLP1的疗法是2型糖尿病T2DM的治疗选项，其通过多种互补机制起作用。肠降血糖素最引人注目的方面是以下事实其以葡萄糖依赖的方式引起胰岛素释放且被认。

10、为其诱发低血糖的风险较低。此外，肠降血糖素似乎不影响体重或减轻体重，保护细胞群，并也可能诱导胰岛素分泌细胞的再生。0006然而，临床使用天然的GLP1受到了限制，这是由于其快速的酶失活，导致其仅有23分钟的半衰期。为了克服这一障碍，设计并测试了天然和合成的长效抗降解肽，将其称为GLP1模拟剂或类似物。0007目前为止，GLP1类似物仅可作为注射剂型使用。本发明人正在开发一种口服艾塞那肽EXENATIDEGLP1类似物胶囊。测试其在健康人体中的安全性的首次人体试验RSTINHUMANSTRIALN4证明口服递送的艾塞那肽保留了生物学功能ELDOR等人2010A。发明内容0008就本发明人所知，尚。

11、未测试过口服胰岛素制剂与口服GLP1类似物制剂的组合。本文所提供的数据表明，当如本文所述配制时，这些组分之间存在先前未发现的强烈的协同相互作用。这使得能以便利的形式获得有力的抗糖尿病效果，其既促进了患者依从性，也模拟了胰岛素和GLP1的生理学首过代谢。这些结果提供了一类全新的治疗方式。0009术语“蛋白质”和“肽”在本文中可互换使用。术语均不意图限制所存在的氨基酸的数量，除非明确指示出限制。说明书CN104159598A2/26页5附图说明0010下列附图属于说明性示例，并不意味限制所要求保护的发明。0011图1各种乳化剂制剂的测试。泡沫积聚分数为15，其中1表示没有泡沫，5表示因泡沫导致无液。

12、体可见。对于悬浮试验，数字15分别表示完全的相分离；具有一些较大油气泡的部分的相分离；小油气泡，乳状稠度；最初无气泡，后来相分离；和稳定的乳状液。0012图2A和2B施用包含各种乳化剂的口服胰岛素制剂后的血糖谱。2A制剂A左上、B左下、C右上和D右下。2B制剂E左和F右。0013图3对猪施用口服艾塞那肽和口服胰岛素后的血糖谱。在热摄取前30分钟，用150MCG的艾塞那肽、8MG的胰岛素或其组合处理空腹的商品猪。在180分钟的观察期中周期性地采集1ML的血样，以测定血糖浓度。具体实施方式0014本文提供了口服递送的药物组合物，其包含油基液体制剂OILBASEDLIQUIDFORMUATION，所。

13、述油基液体制剂包含胰岛素、GLP1类似物、胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊包裹。0015另一个实施方式提供了多组分口服药物组合物，其包含A第一油基液体制剂，所述第一油基液体制剂包含胰岛素、胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂；以及B第二油基液体制剂，所述第二油基液体制剂包含GLP1类似物、胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂；其中，第一油基液体制剂和第二油基液体制剂每种均被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊包裹。在一些实施方式中，两种液体制剂可以是独立的剂型。在其它的实施方式中，两种液体制剂是相同的剂型；例如，在同一丸剂内的独立包裹的隔间中。0016如本文所用，“。

14、液体”指自由流动并在环境条件下具有恒定体积的相。例如，鱼油在环境条件下是液体。该术语包含油基溶液OILBASEDSOLUTIONS、悬浮液及其组合。在可选的实施方式中，该术语可以是指在20下具有11000毫帕秒范围内包括端点的粘度的组合物。0017在某些实施方式中，多组分药物组合物的不同组分用于一起共同给药。在此方面，“共同给药”可以是指同时给药，或在另一个实施方式中是指彼此在30分钟内给药。在其它实施方式中，不同组分用于以规定时间间隔通常为30分钟或更短分开的特定顺序给药。例如，含有胰岛素的剂型可以在含有艾塞那肽的剂型后210分钟给药；在其它实施方式中，在含有艾塞那肽的剂型后1020分钟给药。

15、；在其它实施方式中，在含有艾塞那肽的剂型后2030分钟给药；以及在其它实施方式中，在含有艾塞那肽的剂型后3060分钟给药。如本文所提供的那些口服剂型比注射剂型更适合连续给药，因为需要重复注射的疗法可能与低顺从度相关。0018根据另一个方面，提供了治疗2型糖尿病的组合药剂，所述组合药剂包含0019胰岛素、至少一种胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂，和0020选自艾塞那肽EXENATIDE、利拉鲁肽LIRAGLUTIDE、AC3174、他司鲁泰TASPOGLUTIDE、利西拉肽LIXISENATIDE、索马鲁肽SEMAGLUTIDE、阿必鲁泰ALBIGLUTIDE、EXENDIN9EXENDIN9、。

16、LY2189265和CJC1134PC的GLP1类似物，说明书CN104159598A3/26页60021所有成分组合包含在用于口服递送的剂型中的油基液体制剂中。0022胰岛素蛋白和GLP1类似物0023在一些实施方式中，在将按本文所述使用的胰岛素蛋白和GLP1类似物引入所述药物组合物之前，将胰岛素蛋白和GLP1类似物进行分离。在此方面中，“分离的”排除以包含相当数量的杂蛋白的匀浆组织制备物或其他形式提供胰岛素和/或GLP1类似物。分离的蛋白质或肽的实例是重组蛋白质或肽。可选的实施方式是合成的蛋白质或肽。0024本领域技术人员理解，根据本公开，各种类型的胰岛素都适用于所述的方法和组合物。示例性。

17、的胰岛素蛋白质包括但不限于野生型和突变型胰岛素蛋白质，包括合成的人胰岛素、合成的牛胰岛素、合成的猪胰岛素、合成的鲸胰岛素和胰岛素的金属络合物，如胰岛素的锌络合物、鱼精蛋白锌胰岛素和球蛋白锌。0025也可使用多种类别的胰岛素，如速效胰岛素、缓释胰岛素、半慢胰岛素、特慢胰岛素、NPH胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素或上述类型的胰岛素中的两种或更多种的组合。0026在某些实施方式中，所述方法和组合物中的胰岛素是野生型人胰岛素UNIPROTIDP01308。在一些实施方式中，以细菌细胞中的重组蛋白质的形式生产人胰岛素。在其它实施方式中，合成生产人胰岛素。0027GLP1类似物在本领域中也称为。

18、GLP1模拟物。本领域技术人员理解，所述组合物可包括下述GLP1类似物中的至少一种艾塞那肽BYETTATM；CASNO141732765；SEQIDNO4、利西拉肽CASNO320367133、利拉鲁肽CASNO204656202、EXENDIN9CASNO133514439、AC3174LEU14EXENDIN4,AMYLINPHARMACEUTICALS,INC、他司鲁泰CASNO275371943、阿必鲁泰CASNO782500758、索马鲁肽CASNO910463682、LY2189265度拉糖肽TMDULAGLUTIDETM；CASNO923950087和CJC1134PC由CONJ。

19、UCHEMTM制造的结合到重组人白蛋白的修饰的EXENDIN4类似物。所有的CAS记录在2011年12月19日都是可访问的。因此，在某些实施方式中，所述方法或组合物利用了上述所列的任何的GLP1类似物。在其它实施方式中，选择上述所列的GLP1类似物之一。本领域技术人员理解，根据本文所述的发现，也可利用其它的GLP1类似物。0028适用于本发明的治疗性胰岛素和GLP1蛋白包括修饰的衍生物即通过非氨基酸残基和蛋白质的共价连接。例如但不限于，蛋白质包括已修饰的蛋白质，如经已知的保护/阻断基团的糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化或衍生化的蛋白质。通过PEG和蛋白质的N或C末端的位点特异性结合或通。

20、过赖氨酸残基上的氨基基团，高分子量的PEG可以通过或不通过多功能接头附着到治疗性蛋白质上。此外，衍生物可包含一种或多种非典型氨基酸，如常规氨基酸的D异构体、2,4二氨基丁酸、氨基异丁酸、A氨基丁酸、ABU、2氨基丁酸、ABU、AHX、6氨基己酸、AIB、2氨基异丁酸、3氨基丙酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、磺基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、丙氨酸、氟代氨基酸、设计者氨基酸DESIGNERAMINOACID如甲基氨基酸、C甲基氨基酸和N甲基氨基酸。0029乳化剂0030在某些实施方式中，所述方法和药物组合物中所使用的油基液体制。

21、剂，或在其它说明书CN104159598A4/26页7实施方式中，所存在的每个油基液体制剂，进一步包括由下列组成的混合物所提供的组分A单酰基甘油单甘油酯、二酰基甘油甘油二酯、三酰基甘油甘油三酯或其混合物；B脂肪酸的聚乙二醇PEG酯。在这一点上，术语“单酰基甘油”、“二酰基甘油”和“三酰基甘油”的每一个不仅是指单个化合物，而且可以包括化合物的混合物，如具有不同长度脂肪酸的单酰基甘油、二酰基甘油或三酰基甘油的混合物。在某些优选的实施方式中，所述方法和组合物中所使用的单酰基甘油、二酰基甘油或三酰基甘油如那些用于通常的PEG酯的来源于一般公认为安全的GENERALLYRECOGNZIEDASSAFE,。

22、GRAS油源。GRAS油源的实例是椰子油、玉米油、花生油、大豆油、MYVACET945C18脂肪酸的二乙酰化单甘油酯。0031组分A的一个更具体的实施方式是C8C18单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物。组分B的一个更具体的实施方式是C8C18脂肪酸混合物的PEG单酯和二酯的混合物。0032在其它更具体的实施方式中，液体制剂进一步包括游离的PEG。0033在可选的实施方式中，所述方法和药物组合物中所使用的油基液体制剂，或在其它实施方式中，所存在的每个油基液体制剂，进一步包括单酰基甘油、二酰基甘油、三酰基甘油或其混合物的PEG酯。在这一点上，术语“单酰基甘油”、“二酰基甘油”和“三酰基甘油。

23、”的每一个不仅是指单个化合物，而且可以包括化合物的混合物，如具有不同长度脂肪酸的单酰基甘油、二酰基甘油或三酰基甘油的混合物。在更具体的实施方式中，除了PEG酯，还存在另外的非离子型去污剂，如聚山梨酯基去污剂。在其它更具体的实施方式中，还存在游离的PEG。在更具体的实施方式中，还存在另外的非离子型去污剂和游离的PEG。0034在所述方法和组合物的更具体的实施方式中，本文所使用的液体制剂包括AC8C18单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物；BC8C18脂肪酸混合物的PEG32单酯和二酯；和C游离的PEG32。更具体地，组分A与组分BC的重量/重量比是在10903070之间包括端点；更具体地是。

24、在15852575之间包括端点；更具体地是2080。在某些实施方式中，组分AC一起构成了油基液体制剂的816重量/重量，包括端点。在更具体的实施方式中，所述量是915包括端点。在更具体的实施方式中，所述量是1014包括端点。在更具体的实施方式中，所述量是1113包括端点。在更具体的实施方式中，所述量是12。0035在其它实施方式中，所述方法和药物组合物中所使用的油基液体制剂进一步包含自乳化组分，其可能是也可能不是前述段落所述的组分的混合物之一。在一些实施方式中，“自乳化组分”是指自发形成乳液的组分。通常，此类组分在与水介质接触下形成乳液，形成精细的分散相，即微乳液SMEDDS。此类组分的某些实。

25、施方式包括三酰基甘油的混合物和高亲水/亲油平衡值HLB；参见GRIFNWC“CALCULATIONOFHLBVALUESOFNONIONICSURFACTANTS,“JSOCCOSMETICCHEMISTS52591954的表面活性剂。自乳化组分的其它实施方式具有蜡状的半固体的稠度。0036优选地，所述方法和组合物中所使用的自乳化组分的HLB是10或更多。在其它实施方式中，其是在1119之间包括端点。在其它实施方式中，其是在1218之间包括端点。在其它实施方式中，其是在1217之间包括端点。在其它实施方式中，其是在1216之间包括端点，这表示水包油O/W乳化剂。在其它实施方式中，其是在1315。

26、说明书CN104159598A5/26页8之间包括端点。在其它实施方式中，其是14。自乳化组分的更具体的实施方式具有1216包括端点的HLB并且包含结合至PEG上的中等链和长链三酰基甘油、游离的三酰基甘油和游离的PEG。在其它实施方式中，自乳化组分具有1216包括端点的HLB并且由结合至PEG上的中等链和长链三酰基甘油的混合物、游离的三酰基甘油和游离的PEG组成。在其它实施方式中，自乳化组分具有14的HLB并且包含结合至PEG上的中等链和长链三酰基甘油、游离的三酰基甘油和游离的PEG。在其它实施方式中，自乳化组分具有14的HLB并且由结合至PEG上的中等链和长链三酰基甘油的混合物、游离的三酰基。

27、甘油和游离的PEG组成。0037某些更具体的实施方式利用了自乳化成分，其包括A单酰基甘油、二酰基甘油、三酰基甘油或其混合物；和B脂肪酸的聚乙二醇PEG酯。在这一点上，术语“单酰基甘油”、“二酰基甘油”和“三酰基甘油”的每一个不仅是指单个化合物，而且可以包括化合物的混合物，如具有不同长度脂肪酸的单酰基甘油、二酰基甘油或三酰基甘油的混合物。一个更具体的实施方式是C8C18单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物。0038组分B的更具体的实施方式是C8C18脂肪酸的混合物的PEG单酯和二酯的混合物。0039在其它更具体的实施方式中，自乳化组分进一步包含游离的PEG分子。0040所述组合物和方法中所。

28、使用的PEG部分的优选长度包含5100个之间的单体。在更具体的实施方式中，PEG可以包含1550个之间的单体。在更具体的实施方式中，PEG可以包含2540个之间的单体。在更具体的实施方式中，PEG可以包含32个单体。0041在所述方法和组合物的更具体的实施方式中，本文所使用的自乳化组分包括AC8C18单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物；BC8C18脂肪酸混合物的PEG32单酯和二酯；和C游离的PEG32；并且组分A与组分BC的重量/重量比是2080。在某些实施方式中，此组分构成了油基液体制剂的816重量/重量，包括端点。在更具体的实施方式中，所述量是915包括端点。在更具体的实施方式中。

29、，所述量是1014包括端点。在更具体的实施方式中，所述量是1113包括端点。在更具体的实施方式中，所述量是12。0042符合上述说明书要求的自乳化组分的实例是GELUCIRETM44/14、GELUCIRETM53/10和GELUCIRETM50/13。特别优选的实例是GELUCIRETM44/14。后缀44和14分别是指其熔点和其亲水/亲油平衡HLB。GELUCIRETM44/14GATTEFOSSSAS，SAINTPRIEST，法国是由氢化椰子油的聚乙二醇解POLYGLYCOLYSIS而获得的具有PEG32的中等链和长链三酰基甘油，其具有14的亲水/亲油平衡。其由C8C18单酰基甘油、二酰。

30、基甘油和三酰基甘油所确定的混合物20W/W；PEG32单酯和二酯和游离的PEG3280W/W组成。所存在的主要脂肪酸是月桂酸，平均占总脂肪酸含量的45。其是由在的层状相下具有螺旋构象的PEG酯部分和六角密排的酰基甘油部分组成的固态分散体。GELUCIRETM44/14的模拟胃肠脂解的主要产物是PEG32单酯和双酯。0043非离子型去污剂0044在某些实施方式中，除了自乳化组分，所述方法和药物组合物中所使用的油基液体制剂进一步包含非离子型去污剂。在某些实施方式中，非离子型去污剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80、聚桂醇400、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖说明书CN1041595。

31、98A6/26页9麻油10、50和60、甘油单硬脂酸酯、聚山梨酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、正辛基葡萄糖苷、正月桂基葡萄糖苷、正月桂基麦芽糖苷、辛酰基N甲基葡萄糖酰胺、癸酰基N甲基葡萄糖酰胺、TRITONTMX100、TRITONTMX114、THESITTM、乙烯基乙二醇醚乙烯基乙二醇醚N、33胆酰胺丙基二甲氨基1丙磺酸盐CHAPS、33胆酰胺丙基二甲氨基2羟基1丙磺酸盐CHAPSO和N月桂基N,N二甲基3铵基1丙磺酸盐。在其它实施方式中，选择上述所列的非离子型去污剂之一。0045在某些更具体的实施方式中，所述方法和组合物中所使用的非离子型去污剂是聚山梨酯。

32、基的去污剂。聚山梨酯基的去污剂的实例是通过聚乙氧基化的山梨聚糖共价结合至脂肪酸而衍生出的去污剂。聚山梨酯基的去污剂的更具体的实施方式是聚山梨酯20、聚山梨酯40和聚山梨酯80。0046例如，聚山梨酯80吐温80是衍生自聚乙氧基化的山梨聚糖和油酸并具有下述结构的弱的非离子型去污剂00470048在聚山梨酯80的情况下，右侧所示的部分是脂肪酸的混合物，其包含6070的油酸如所描述的，其余的主要是亚油酸、棕榈酸和硬脂酸。0049在一个更具体的实施方式中，聚山梨酯80构成了所述方法和组合物中所使用的油基液体制剂的310重量/重量，包括端点。在一个更具体的实施方式中，百分比是48包括端点。在一个更具体的。

33、实施方式中，百分比是456包括端点。在一个更具体的实施方式中，百分比是5。0050剂量0051可选地或另外地，存在于所述组合物中或用于所述方法的胰岛素和/或GLP1类似物以亚临床剂量存在。在本文中，术语“亚临床剂量”是指小于引出全部所期望的生理效应所需要的量，就制剂和患者而言，如控制餐后血糖水平。因此，胰岛素的亚临床剂量将低于使用其它制剂所需要使用的剂量，该其它制剂类似于本文所述的制剂，包含胰岛素而缺少GLP1类似物；或在更具体的实施方式中，除了缺少GLP1类似物之外，其它都相同的制剂。同样，GLP1类似物的亚临床剂量将低于使用其它制剂所需要使用的剂量，该其它制剂类似于本文所述的制剂，包含GL。

34、P1类似物而缺少胰岛素；或在更具体的实施方式中，除了缺少胰岛素之外，其它都相同的制剂。0052本领域技术人员将理解，在本公开的教导下，亚临床剂量的特征将取决于患者的体重和健康状况包括胰岛素抵抗，如果相关的话、给药情况、其它糖尿病药物的共同给药、活性成分和赋形剂的鲁棒性和所需的生理效应。例如，目前类似于本文所述的但仅包含胰岛素的口服制剂的研究表明，如果目的是剧烈改变血糖水平，对于空腹的成年人类2型糖尿病患者而言，在鱼油中8MG的胶囊化的组合了蛋白酶抑制剂和EDTA的口服制剂类似于本文所述的一种制剂，但缺少艾塞那肽是亚临床剂量；而在相同条件下，16MG是临床剂说明书CN104159598A7/26。

35、页10量。在同一患者中，同一制剂实现餐后血糖波动的调节所需的剂量尚未确定，但很可能略高。然而，此类剂量也依赖于制剂的效力，因此，例如，如果使用更有效的蛋白酶抑制剂，则临床剂量阈值可能略低。本领域技术人员有能力很好地确定对于特定情况下的亚临床剂量，例如通过经验测试。0053在更具体的实施方式中，对于患有糖尿病如2型糖尿病T2DM的成年患者而言，例如，为了防止餐后血糖波动，在餐前3060分钟MIN之间，在更具体的实施方式中，是在餐前的30分钟、45分钟或60分钟施用的所述方法和组合物的胰岛素的亚临床剂量是在616MG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是614MG包括端点。在其它实施方式中，。

36、亚临床剂量是612MG包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是610MG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是8MG。在其它实施方式中，亚临床剂量是12MG。在其它实施方式中，亚临床剂量是816MG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是814MG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是812MG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是810MG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是16MG。在其它实施方式中，亚临床剂量是1016MG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是1014MG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是1018MG之间包括端点。0054在其。

37、它实施方式中，对于患有T2DM的成年患者而言，例如，为了防止餐后血糖波动，在餐前施用的所述方法和组合物的胰岛素的亚临床剂量是006016MG/KG之间毫克每千克体重，包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是006014MG/KG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是006012MG/KG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是006010MG/KG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是008MG/KG。在其它实施方式中，亚临床剂量是012MG/KG。在其它实施方式中，亚临床剂量是016MG/KG。在其它实施方式中，亚临床剂量是008016MG/KG之间包括端点。在其它实施方式中。

38、，亚临床剂量是008014MG/KG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是008012MG/KG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是008010MG/KG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是010016MG/KG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是010018MG/KG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是010014MG/KG之间包括端点。0055在其它实施方式中，对于儿科患者而言，胰岛素的亚临床剂量是对应于成人的一个上述的量或范围并按体重调整的量。在其它实施方式中，胰岛素是为儿科患者调整过的亚临床剂量，GLP1类似物也是为儿科患者调整过的亚临床剂量。00。

39、56上述量可以是针对野生型人胰岛素，或在另一个实施方式中，是针对本领域已知的其它类型的胰岛素之一。0057在其它更具体的实施方式中，GLP1类似物的亚临床剂量存在于所述方法和组合物的剂型中。在一些实施方式中，对于患有T2DM的成年人类受试者而言，例如，为了防止餐后血糖波动，在餐前3060分钟之间，在更具体的实施方式中，是在餐前30分钟、45分钟或60分钟施用的亚临床剂量认为是150微克MCG、200MCG、250MCG或300MCG。在其它实施方式中，对于患有T2DM的成年患者而言，GLP1类似物的亚临床剂量是100400MCG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是100300MCG之间。

40、包括端点。在其说明书CN104159598A108/26页11它实施方式中，亚临床剂量是100250MCG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是100200MCG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是100150MCG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是100MCG。在其它实施方式中，亚临床剂量是150MCG。在其它实施方式中，亚临床剂量是200MCG。在其它实施方式中，亚临床剂量是250MCG。在其它实施方式中，亚临床剂量是300MCG。在其它实施方式中，亚临床剂量是150400MCG之间。在其它实施方式中，亚临床剂量是150300MCG之间包括端点。在其它实施方式中，亚。

41、临床剂量是150250MCG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是150200MCG之间包括端点。0058在其它实施方式中，对于患有T2D的成年患者而言，例如，为了防止餐后血糖波动，在餐前施用的所述方法和组合物中的GLP1类似物的亚临床剂量是01000400MCG/KG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是01000300MCG/KG包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是01000250MCG/KG包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是01000200MCG/KG包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是01000150MCG/KG包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是0100。

42、MCG/KG。在其它实施方式中，亚临床剂量是0150MCG/KG。在其它实施方式中，亚临床剂量是0200MCG/KG。在其它实施方式中，亚临床剂量是0250MCG/KG。在其它实施方式中，亚临床剂量是0300MCG/KG。在其它实施方式中，亚临床剂量是01500400MCG/KG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是01500300MCG/KG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是01500250MCG/KG之间包括端点。在其它实施方式中，亚临床剂量是01000200MCG/KG包括端点。0059在其它实施方式中，对于儿科患者而言，GLP1的亚临床剂量是对应于成人的一个上述的量或范。

43、围并按体重调整的量。在其它实施方式中，GLP1类似物是以为儿科患者调整过的亚临床剂量存在，胰岛素也是以为儿科患者调整过的亚临床剂量存在，例如，与对应于成人患者的412MG包括端点并按儿科患者的体重调整过的量。0060上述量可以是针对艾塞那肽，或在另一个实施方式中，是针对本领域已知的其它GLP1类似物之一。0061在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100600MCG之间包括端点、100500MCG之间包括端点、100400MCG之间包括端点、100300MCG之间包括端点、200600MCG之间包括端点、200500MCG之间包括端点、200400MCG之间包括端点、200300M。

44、CG之间包括端点、150300MCG之间包括端点或150250MCG之间包括端点；且包含的胰岛素的量介于816MG包括端点。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100600MCG之间包括端点、100500MCG之间包括端点、100400MCG之间包括端点、100300MCG之间包括端点、200600MCG之间包括端点、200500MCG之间包括端点、200400MCG之间包括端点、200300MCG之间包括端点、150300MCG之间包括端点或150250MCG之间包括端点；且包含的胰岛素的量介于812MG包括端点。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100600MCG。

45、之间包括端点、100500MCG之间包括端点、100400MCG之间包括端点、100300MCG之间包括端点、200600MCG之间包括端点、200500MCG之间包括端点、200400MCG之间包括端点、200300MCG之间包括端点、150300MCG之间说明书CN104159598A119/26页12包括端点或150250MCG之间包括端点；且包含的胰岛素的量介于1216MG包括端点。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100600MCG之间包括端点、100500MCG之间包括端点、100400MCG之间包括端点、100300MCG之间包括端点、200600MCG之间包括端点。

46、、200500MCG之间包括端点、200400MCG之间包括端点、200300MCG之间包括端点、150300MCG之间包括端点或150250MCG之间包括端点；且包含的胰岛素的量介于1624MG包括端点。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100600MCG之间包括端点、100500MCG之间包括端点、100400MCG之间包括端点、100300MCG之间包括端点、200600MCG之间包括端点、200500MCG之间包括端点、200400MCG之间包括端点、200300MCG之间包括端点、150300MCG之间包括端点或150250MCG之间包括端点；且包含的胰岛素的量介于24。

47、32MG包括端点。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100600MCG之间包括端点、100500MCG之间包括端点、100400MCG之间包括端点、100300MCG之间包括端点、200600MCG之间包括端点、200500MCG之间包括端点、200400MCG之间包括端点、200300MCG之间包括端点、150300MCG之间包括端点或150250MCG之间包括端点；且包含的胰岛素的量介于1216MG包括端点。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100600MCG之间包括端点、100500MCG之间包括端点、100400MCG之间包括端点、100300MCG之间包括。

48、端点、200600MCG之间包括端点、200500MCG之间包括端点、200400MCG之间包括端点、200300MCG之间包括端点、150300MCG之间包括端点或150250MCG之间包括端点；且包含的胰岛素的量为8MG包括端点。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100600MCG之间包括端点、100500MCG之间包括端点、100400MCG之间包括端点、100300MCG之间包括端点、200600MCG之间包括端点、200500MCG之间包括端点、200400MCG之间包括端点、200300MCG之间包括端点、150300MCG之间包括端点或150250MCG之间包括端点。

49、；且包含的胰岛素的量为12MG包括端点。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100600MCG之间包括端点、100500MCG之间包括端点、100400MCG之间包括端点、100300MCG之间包括端点、200600MCG之间包括端点、200500MCG之间包括端点、200400MCG之间包括端点、200300MCG之间包括端点、150300MCG之间包括端点或150250MCG之间包括端点；且包含的胰岛素的量为16MG包括端点。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100600MCG之间包括端点、100500MCG之间包括端点、100400MCG之间包括端点、100300MCG之间包括端点、200600MCG之间包括端点、200500MCG之间包括端点、200400MCG之间包括端点、200300MCG之间包括端点、150300MCG之间包括端点或150250MCG之间包括端点；且包含的胰岛素的量为20MG包括端点。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100600MCG之间包括端点、100500MCG之间包括端点、100400MCG之间包括端点、100300MCG之间包括端点、200600MCG之间包括端点、200500MCG之间包括端点、200400MCG之间包括端点、20030。