瑞德西韦的合成方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010122094.5 (22)申请日 2020.02.27 (71)申请人 江苏阿尔法药业有限公司 地址 223800 江苏省宿迁市生态化工科技 产业园燕山路5号 (72)发明人 陈本顺张亮陆波陈超赵云 (74)专利代理机构 常州佰业腾飞专利代理事务 所(普通合伙) 32231 代理人 杨静文 (51)Int.Cl. C07F 9/6561(2006.01) (54)发明名称 一种瑞德西韦的合成方法 (57)摘要 本发明涉及医药技术领域， 尤其是一种瑞德 西韦的合成方法，。

2、 具体为： 先合成(3aR,4R,6R, 6aR)-4-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7- 基)-6-(羟基甲基)-2-苯基四氢呋喃并3,4-d 1,3二氧杂环戊烯-4-腈； 然后与(2S)-2-(4- 硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸-2-乙基 丁酯反应， 形成(2S)-2-(3aR,4R,6R,6aR)-6- (4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-6-氰 基-2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3二氧杂环戊 烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸-2- 乙基丁酯； 然后经脱保护， 形成(2S)-2-(2R, 3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯2,1-f1。

3、,2,4三 嗪-7-基)-5-氰基-3， 4-二羟基四氢呋喃-2-基) 甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸-2-乙基丁 酯。 权利要求书1页 说明书5页 CN 111171078 A 2020.05.19 CN 111171078 A 1.一种瑞德西韦的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)在溶剂中， (2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-3,4-二羟 基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-腈经保护， 形成(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯2,1-f 1,2,4三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3。

4、二氧杂环戊烯-4-腈； (2)在溶剂中， (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-6-(羟基 甲基)-2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3二氧杂环戊烯-4-腈与(2S)-2-(4-硝基苯氧基) (苯氧基)磷酰基氨基)丙酸-2-乙基丁酯反应， 形成(2S)-2-(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基 吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-6-氰基-2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3二氧杂环戊烯- 4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸-2-乙基丁酯； (3)在溶剂中， (2S)-2-(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯2,1。

5、-f1,2,4三嗪-7- 基)-6-氰基-2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰 基氨基)丙酸-2-乙基丁酯经脱保护， 形成(2S)-2-(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯2,1- f1,2,4三嗪-7-基)-5-氰基-3， 4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基) 丙酸-2-乙基丁酯。 2.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法， 其特征在于： 所述步骤(1)中溶剂为N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 甲苯中的至少一种， 其用量为(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯2,1- f1,2,4三嗪-7-基)-3,4-二。

6、羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-腈重量的2倍至8倍。 3.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法， 其特征在于： 所述步骤(1)中反应温度 为0至50。 4.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法， 其特征在于： 步骤(1)的反应中采用酸 和保护试剂， 所述酸为二氯化锌、 三氯化铝、 四氯化锡、 四氯化钛中的至少一种； 所述保护试 剂， 为苯甲醛二甲缩醛、 苯甲醛中的至少一种。 5.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法， 其特征在于： 所述步骤(1)中， (2R,3R, 4R,5R)-2-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃- 2-腈。

7、和保护试剂的摩尔比为1： 1至1： 2。 6.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法， 其特征在于： 所述步骤(2)中溶剂为四 氢呋喃(THF)、 乙腈中的至少一种， 其用量为(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯2,1-f1, 2,4三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3二氧杂环戊烯-4-腈重量 的2倍至8倍。 7.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法， 其特征在于： 所述步骤(2)中反应温度 为-10至20。 8.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法， 其特征在于： 步骤(2)的反应中采用碱， 所述碱为DIPEA、 甲基咪唑、 咪唑中的至少一种。

8、。 9.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法， 其特征在于： 所述步骤(3)中反应温度 为20至80。 10.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法， 其特征在于： 步骤(3)的反应中采用 酸， 所述酸为盐酸、 醋酸中的至少一种。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111171078 A 2 一种瑞德西韦的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 具体领域为一种瑞德西韦的合成方法。 背景技术 0002 瑞德西韦(Remdesivir)， 是吉利德化学在研药品。 瑞德西韦是一种核苷类似物， 具 有抗病毒活性， 在HAE细胞中， 对ARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74。

9、nM， 在延迟脑肿瘤细胞 中， 对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。 0003 目前， 国内外合成瑞德西韦的工艺， 大致有两条路线， 具体如下： 0004 (1)原研厂家吉利德的专利WO2016069826A1采用的路线是： 以(3R,4R,5R)-3,4-双 (苄氧基)-5-(苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇为起始原料， 经氧化、 加成、 取代、 拆分、 脱苄、 保护、 取代， 最后拆分得到瑞德西韦。 0005 0006 (2) Nature 2016年报道了第二代合成方法， 实验室可放大到百克级。 共6步反应， 收率分别为40、 85、 86、 90、 70和69。 该路线是对路线1进行了优。

10、化， 在氰基取代 步骤时， 通过加入三氟甲磺酸使得到的产物异构体比例为95:5， 三氟甲磺酸大大提高了希 望的 -anomer的比例， 后续通过重结晶可以进一步提高手性纯度， 而路线1选择性较差， 只 有通过手性柱纯化。 说明书 1/5 页 3 CN 111171078 A 3 0007 发明内容 0008 本发明的目的在于提供一种瑞德西韦的合成方法。 0009 为实现上述目的， 本发明提供如下技术方案： 0010 具体路线如下： 0011 0012 第一步， 在溶剂中， (2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)- 3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋。

11、喃-2-腈经保护， 形成(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯 2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3二氧杂环戊 烯-4-腈； 0013 第二步， 在溶剂中， (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7- 基)-6-(羟基甲基)-2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3二氧杂环戊烯-4-腈与(2S)-2-(4-硝 说明书 2/5 页 4 CN 111171078 A 4 基苯氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸-2-乙基丁酯反应， 形成(2S)-2-(3aR,4R,6R,6aR)- 6-(4-氨基吡咯2,1。

12、-f1,2,4三嗪-7-基)-6-氰基-2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3二氧 杂环戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸-2-乙基丁酯； 0014 第三步， 在溶剂中， (2S)-2-(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4 三嗪-7-基)-6-氰基-2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧 基)磷酰基氨基)丙酸-2-乙基丁酯经脱保护， 形成(2S)-2-(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡 咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-5-氰基-3， 4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰 基氨基)丙酸-2-。

13、乙基丁酯。 0015 第一步反应过程为： 0016 0017 该步反应所用溶剂， 优选为N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 甲苯中的至少一种， 其用量 为(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基) 四氢呋喃-2-腈重量的2倍至8倍； 0018 该步反应所用温度， 优选为0至50； 0019 该步反应所用酸， 优选为二氯化锌、 三氯化铝、 四氯化锡、 四氯化钛中的至少一种； 0020 该步反应加成所用保护试剂， 优选为苯甲醛二甲缩醛、 苯甲醛中的至少一种； 0021 该步反应中(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯2。

14、,1-f1,2,4三嗪-7-基)-3,4-二 羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-腈和保护试剂的摩尔比为1： 1至1： 2。 0022 第二步反应过程为： 0023 0024 该步取代反应所用溶剂， 优选为四氢呋喃(THF)、 乙腈中的至少一种， 其用量为 (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2-苯基四氢 呋喃并3,4-d1,3二氧杂环戊烯-4-腈重量的2倍至8倍； 0025 该步取代反应所用温度， 优选的为-10至20； 0026 该步取代反应所用碱， 优选为DIPEA,甲基咪唑、 咪唑中的至少一种。 0027 第三步反应过。

15、程为： 说明书 3/5 页 5 CN 111171078 A 5 0028 0029 该步取代反应所用温度， 优选为20至80； 0030 该步取代反应所用酸， 优选为盐酸、 醋酸中的至少一种； 0031 与现有技术相比， 本发明的有益效果是： 现有技术中的两条路线(前述背景技术中 所介绍的路线)都是用丙酮叉保护1， 2-二醇， 本发明采用了苄叉保护1， 2-二醇， 后期使用酸 性条件脱下保护基得到瑞德西韦。 本发明避免了丙酮叉在酸性条件下的热力学重排， 降低 了产生副产物的风险， 且显著提高了瑞德西韦的收率。 具体实施方式 0032 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完整地描述， 。

16、显然， 所描述的实施 例仅仅是本发明一部分实施例， 而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例， 本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例， 都属于本发明保护的范 围。 0033 一种瑞德西韦的合成方法， 包括以下步骤： 0034 1、 (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)- 2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3二氧杂环戊烯-4-腈的合成 0035 将(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5- (羟基甲基)四氢呋喃-2-腈(2.91g， 0.0。

17、1mol)溶解于DMF(20mL)中， 加入苯甲醛二甲缩醛 (1.52g， 0.01mol)， 对甲苯磺酸(172mg， 0.001mol)。 反应过夜， 向反应液中加入20mL饱和碳 酸氢钠水溶液， 20mL乙酸乙酯搅拌分液， 有机相无水硫酸镁干燥6小时， 减压除去溶剂， 残留 物用硅胶柱洗脱， 得3.5g产物， 摩尔收率92。 0036 2、 (2S)-2-(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-6-氰 基-2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙 酸-2-乙基丁酯的合成 0037 将(3aR,4。

18、R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)- 2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3二氧杂环戊烯-4-腈(5.69g， 0.015mol)溶解于无水四氢呋 喃(40mL)中， 加入(2S)-2-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸-2-乙基丁酯(8.1g， 0 .018mol)， 氯化镁(1 .4g， 0.015mol)， 加热至50反应10分钟， 加入DIPEA(4 .85g， 0.0375mol)， 继续反应20分钟。 降至室温， 加入100mL乙酸乙酯， 用饱和氯化铵水溶液、 饱和 食盐水萃洗， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂，。

19、 残留物用硅胶柱洗脱， 得8.5g产物， 摩尔收率82。 0038 3、 瑞德西韦的合成 0039 将(2S)-2-(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯2,1-f1,2,4三嗪-7-基)-6- 氰基-2-苯基四氢呋喃并3,4-d1,3二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基) 说明书 4/5 页 6 CN 111171078 A 6 丙酸-2-乙基丁酯(6.9g， 0.01mol)， 60搅拌过夜。 减压除去溶剂， 残留物用硅胶柱洗脱， 得 5.2g产物， 摩尔收率84。 0040 尽管已经示出和描述了本发明的实施例， 对于本领域的普通技术人员而言， 可以 理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、 修改、 替换 和变型， 本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。 说明书 5/5 页 7 CN 111171078 A 7 。