原碳酸酯保护的鼠李糖供体及其制备方法和应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010034699.9 (22)申请日 2020.01.14 (71)申请人 山东大学 地址 250013 山东省青岛市即墨区滨海路 72号 (72)发明人 蔡峰张永亮蒋振宁 (74)专利代理机构 青岛华慧泽专利代理事务所 (普通合伙) 37247 代理人 马千会 (51)Int.Cl. C07H 9/04(2006.01) C07H 15/04(2006.01) C07H 15/18(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (54)发明名称 一种原碳酸酯保。

2、护的鼠李糖供体及其制备 方法和应用 (57)摘要 本发明属化学合成技术领域,涉及一种鼠李 糖供体及其制备方法和应用。 该鼠李糖供体的结 构式如下：其中， R2为酰基； LG 为离去基团。 本发明的有益效果是： 利用制备出 的原碳酸酯保护的鼠李糖供体， 通过糖环构象的 改变和酰基的远程参与作用高效的构建了鼠李 糖糖苷键并且实现原碳酸酯保护的脱除。 权利要求书2页 说明书14页 附图3页 CN 111171085 A 2020.05.19 CN 111171085 A 1.一种原碳酸酯保护的鼠李糖供体， 其特征在于， 具有如式(1)的结构： 其中， R2为酰基； LG为离去基团； R1选自为甲基，。

3、 乙基， 丙基， 异丙基， 丁基， 异丁基， 叔丁基， 邻苯二酚， 3,6-二甲氧基-1, 2-苯二醇， 4,5-二甲氧基-1,2-苯二醇， 3,6-二溴-1,2-苯二醇， 4,5-二溴-1,2-苯二醇， 3,6- 二氯-1,2-苯二醇， 4,5-二氯-1,2-苯二醇， 3,6-二碘-1,2-苯二醇， 4,5-二碘-1,2-苯二醇， 邻苯二甲酸基， 3,6-二甲氧基-1,2-苯二甲酸， 4,5-二甲氧基-1,2-苯二甲酸， 3,6-二溴-1, 2-苯二甲酸， 4,5-二溴-1,2-苯二甲酸， 3,6-二氯-1,2-苯二甲酸， 4,5-二氯-1,2-苯二甲酸， 3,6-二碘-1,2-苯二甲酸， 。

4、4,5-二碘-1,2-苯二甲酸， 1,2-苯二甲醇， 3,6-二甲氧基-1,2-苯 二甲醇， 4,5-二甲氧基-1,2-苯二甲醇， 3,6-二溴-1,2-苯二甲醇， 4,5-二溴-1,2-苯二甲醇， 3,6-二氯-1,2-苯二甲醇， 4,5-二氯-1,2-苯二甲醇， 3,6-二碘-1,2-苯二甲醇， 4,5-二碘-1, 2-苯二甲醇， 1,2-二苯基-1,2-乙二醇， 1,2-双(4-甲氧基苯基)-1,2-乙二醇， 1,2-双(4-溴 苯基)-1,2-乙二醇， 1,2-双(4-氯苯基)-1,2-乙二醇， 1,2-双(4-碘苯基)-1,2-乙二醇中的 任一种。 2.根据权利要求1所述的原碳酸酯保。

5、护的鼠李糖供体， 其特征在于， 所述的R2酰基选自 乙酰基， 丙酰基， 丁酰基， 异丙酰基戊酰基、 异丁酰基、 苯甲酰基、 新戊酰基、 氯乙酰基、 乙酰 丙酰基、 对甲氧基苯甲酰基、 对溴苯甲酰基、 对氯苯甲酰基、 对硝基苯甲酰基、 对氟苯甲酰 基、 对碘苯甲酰基、 3,4,5-三甲氧基苯甲酰基、 3,4,5-三氯苯甲酰基、 3,4,5-三溴苯甲酰基、 3,4,5-三碘苯甲酰基、 3,4,5-三氟苯甲酰基、 五氟苯甲酰基中的任一种。 3.根据权利要求1所述的原碳酸酯保护的鼠李糖供体， 其特征在于， 所述的LG离去基团 选自硫苷类， 包括对甲苯硫苷、 甲硫苷、 乙硫苷、 丙硫苷、 异丙硫苷、 丁。

6、硫苷、 异丁硫苷、 苯硫 苷、 对甲氧基苯硫苷、 对硝基苯硫苷、 对氟苯硫苷、 对溴苯硫苷、 对氯苯硫苷、 邻甲氧基苯硫 苷、 邻硝基苯硫苷、 邻氟苯硫苷、 邻溴苯硫苷、 邻氯苯硫苷、 金刚烷硫苷、 苯并噻唑硫苷、 苯并 恶唑硫苷、 苯甲酰硫基、 苯甲酰甲磺酰基、 苄磺酰基、 苯磺酰基、 硫缩醛、 S-黄原酸酯、 苯基 硒。 4.根据权利要求1所述的原碳酸酯保护的鼠李糖供体， 其特征在于， 所述的LG离去基团 选自卤素类， 包括氟原子、 溴原子、 氯原子。 5.根据权利要求1所述的原碳酸酯保护的鼠李糖供体， 其特征在于， 所述的LG离去基团 选自活化酯类， 包括三氯乙酰亚胺酯、 三氟苯基乙酰亚。

7、胺酯、 3,3-二氟-3H-吲哚离去基、 磷 酸酯和亚磷酸酯。 6.如权利要求1所述的原碳酸酯保护的鼠李糖供体的制备方法， 其特征在于， 反应方程 式为： 权利要求书 1/2 页 2 CN 111171085 A 2 将式(2)所示化合物溶解于二氯甲烷中， 依次加入吡啶和二氯类试剂， 反应3小时得到 式(1)所示的化合物； 其中： 式(2)所示化合物、 吡啶和二氯类试剂的摩尔比为1 (410) (13)。 7.一种构建 糖苷键的方法， 其特征在于， 包括： 采用如式(1)所示的糖基供体与糖基受体反应， 制备出如式(3)所示的化合物； 脱除式(3)所示化合物的原碳酸酯保护基， 得到 型鼠李糖。 。

8、8.根据权利要求7所述的构建 糖苷键的方法， 其特征在于， LG为卤素类或活化酯类离 去基团时， 采用银盐活化法制备式(3)所示的化合物， 具体包括： 惰性气保护下， 将糖基供体、 糖基受体以及干燥剂溶解于二氯甲烷和乙醚的混合溶剂 中， 搅拌15分钟， 随后降温至-78， 加入银盐活化试剂， 缓慢升温至供体消失； 所述糖基供 体、 糖基受体、 银盐的摩尔比为1 1.1 1-3， 反应时间为0.11小时； 所述的银盐为弱相互作 用的银盐， 选自四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银、 四氟化硼酸银、 六氟化锑酸银、 高氯酸 银、 六氟化磷酸银、 四(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸银或四(全氟。

9、叔丁氧基)铝酸银。 9.根据权利要求7所述的构建 糖苷键的方法， 其特征在于， LG为硫苷类离去基团时， 采 用p-TolSCl-银盐预混合法制备式(3)所示的化合物， 具体包括： -80-50， 惰性气体气保护条件下， 将鼠李糖供体、 糖基受体、 银盐和干燥剂溶解于 DCM/Et2O的混合溶液中， 搅拌15分钟后， 加入对甲苯硫氯， 在此温度下继续反应， TLC监测反 应； 所述糖基供体、 糖基受体、 p-TolSCl、 银盐的摩尔比为1 1.1 1.1 1.5， 反应时间为0.1 1小时； 所述的银盐为弱相互作用的银盐， 选自四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银、 四氟化 硼酸银、 六氟。

10、化锑酸银、 高氯酸银、 六氟化磷酸银、 四(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸银或四(全 氟叔丁氧基)铝酸银。 10.根据权利要求7所述的构建 糖苷键的方法， 其特征在于， 式(3)所示化合物的原碳 酸酯保护基的脱除方法为： 惰性气体保护下， 将式(3)所示化合物溶解于DCM中， 后依次加入 1,3-丙二醇， BF3.Et2O， TLC监测； 式(3)所示化合物、 1,3-丙二醇、 BF3.Et2O的摩尔比为1 (5 10) (520)。 权利要求书 2/2 页 3 CN 111171085 A 3 一种原碳酸酯保护的鼠李糖供体及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明属化学合成技术领域，。

11、 涉及一种鼠李糖供体及其制备方法和应用。 背景技术 0002 鼠李糖是一种非常重要的单糖， 以 或 糖苷键的形式广泛存在于各种细菌和病原 微生物之中， 为了更好地研究其构效关系和发展相关的糖疫苗需要对其进行高效的合成， 因此需要高效的构建 和 糖苷键。 糖苷键可以通过简单的邻基参与制备， 而 糖苷键却由 于异头位效应、 2号位的位阻作用、 2作用以及6号位脱氧的原因， 始终是个巨大的挑战。 而 目前存在的所有构建 糖苷键的方法存在制备步骤繁琐， 效率低， 适用范围窄以及供体不稳 定等各种各样的缺陷。 0003 而原碳酸酯类保护一直以来仅仅用于高分子领域， 从未被作为保护基使用， 并且 缺少相关。

12、的脱除方法。 发明内容 0004 为了解决现有技术中构建 糖苷键的方法存在的技术问题， 本发明提供了一种原 碳酸酯保护的鼠李糖供体、 其制备方法及其在构建中 糖苷键中的应用及方法。 该方法在4 号位为酰基的鼠李糖基础上， 2,3位引入原碳酸酯保护基制备了新型的鼠李糖供体， 通过构 象的改变和酰基的远程参与作用， 高效的构建了 糖苷键， 并且首次提出了使用三氟化硼乙 醚和1,3-丙二醇作为该新型原碳酸酯保护基的脱除方法。 0005 本发明解决其技术问题采用的第一个技术方案是提供一种原碳酸酯保护的鼠李 糖供体， 具有如式(1)的结构： 0006 0007 其中， R2为酰基； LG为离去基团； 0。

13、008 R1选自为甲基， 乙基， 丙基， 异丙基， 丁基， 异丁基， 叔丁基， 邻苯二酚， 3,6-二甲氧 基-1,2-苯二醇， 4,5-二甲氧基-1,2-苯二醇， 3,6-二溴-1,2-苯二醇， 4,5-二溴-1,2-苯二 醇， 3,6-二氯-1,2-苯二醇， 4,5-二氯-1,2-苯二醇， 3,6-二碘-1,2-苯二醇， 4,5-二碘-1,2- 苯二醇， 邻苯二甲酸基， 3,6-二甲氧基-1,2-苯二甲酸， 4,5-二甲氧基-1,2-苯二甲酸， 3,6- 二溴-1,2-苯二甲酸， 4,5-二溴-1,2-苯二甲酸， 3,6-二氯-1,2-苯二甲酸， 4,5-二氯-1,2-苯 二甲酸， 3,6。

14、-二碘-1,2-苯二甲酸， 4,5-二碘-1,2-苯二甲酸， 1,2-苯二甲醇， 3,6-二甲氧基- 1,2-苯二甲醇， 4,5-二甲氧基-1,2-苯二甲醇， 3,6-二溴-1,2-苯二甲醇， 4,5-二溴-1,2-苯 二甲醇， 3,6-二氯-1,2-苯二甲醇， 4,5-二氯-1,2-苯二甲醇， 3,6-二碘-1,2-苯二甲醇， 4,5- 说明书 1/14 页 4 CN 111171085 A 4 二碘-1,2-苯二甲醇， 1,2-二苯基-1,2-乙二醇， 1,2-双(4-甲氧基苯基)-1,2-乙二醇， 1,2- 双(4-溴苯基)-1,2-乙二醇， 1,2-双(4-氯苯基)-1,2-乙二醇， 。

15、1,2-双(4-碘苯基)-1,2-乙二 醇中的任一种。 0009 作为本发明的一种优选方式， 所述的R2酰基选自乙酰基， 丙酰基， 丁酰基， 异丙酰 基戊酰基、 异丁酰基、 苯甲酰基、 新戊酰基、 氯乙酰基、 乙酰丙酰基、 对甲氧基苯甲酰基、 对溴 苯甲酰基、 对氯苯甲酰基、 对硝基苯甲酰基、 对氟苯甲酰基、 对碘苯甲酰基、 3,4,5-三甲氧基 苯甲酰基、 3,4,5-三氯苯甲酰基、 3,4,5-三溴苯甲酰基、 3,4,5-三碘苯甲酰基、 3,4,5-三氟 苯甲酰基、 五氟苯甲酰基中的任一种。 0010 作为本发明的一种优选方式， 所述的LG离去基团选自硫苷类， 包括对甲苯硫苷、 甲 硫苷、。

16、 乙硫苷、 丙硫苷、 异丙硫苷、 丁硫苷、 异丁硫苷、 苯硫苷、 对甲氧基苯硫苷、 对硝基苯硫 苷、 对氟苯硫苷、 对溴苯硫苷、 对氯苯硫苷、 邻甲氧基苯硫苷、 邻硝基苯硫苷、 邻氟苯硫苷、 邻 溴苯硫苷、 邻氯苯硫苷、 金刚烷硫苷、 苯并噻唑硫苷、 苯并恶唑硫苷、 苯甲酰硫基、 苯甲酰甲 磺酰基、 苄磺酰基、 苯磺酰基、 硫缩醛、 S-黄原酸酯、 苯基硒。 0011 作为本发明的一种优选方式， 所述的LG离去基团选自卤素类， 包括氟原子、 溴原 子、 氯原子。 0012 作为本发明的一种优选方式， 所述的LG离去基团选自活化酯类， 包括三氯乙酰亚 胺酯、 三氟苯基乙酰亚胺酯、 3,3-二氟-。

17、3H-吲哚离去基、 磷酸酯和亚磷酸酯。 0013 本发明解决其技术问题采用的第二个技术方案是提供具有上述式(1)结构的原碳 酸酯保护的鼠李糖供体的制备方法， 反应方程式为： 0014 0015 将式(2)所示化合物溶解于二氯甲烷中， 依次加入吡啶和二氯类试剂， 反应3小时 得到式(1)所示的化合物； 式(2)所示化合物、 吡啶和二氯类试剂的摩尔比为1 (410)(1 3)。 0016 本发明解决其技术问题采用的第三个技术方案是提供具有如式(1)结构的鼠李糖 供体的应用， 该鼠李糖供体可用于构建鼠李糖 糖苷键， 所述构建鼠李糖 糖苷键的方法， 包 括： 0017 采用如式(1)所示的糖基供体与糖。

18、基受体反应， 制备出如式(3)所示的化合物； 0018 0019 脱除式(3)所示化合物的原碳酸酯保护基， 得到 型鼠李糖。 0020 作为本发明的一种优选方式， LG为卤素类或活化酯类离去基团时， 采用银盐活化 法制备式(3)所示的化合物， 具体为： 说明书 2/14 页 5 CN 111171085 A 5 0021 惰性气保护下， 将糖基供体、 糖基受体以及干燥剂溶解于二氯甲烷和乙醚的混合 溶剂中， 搅拌15分钟， 随后降温至-78， 加入银盐活化试剂， 缓慢升温至供体消失； 所述糖 基供体、 糖基受体、 银盐的摩尔比为1 1.1 1-3， 反应时间为0.11小时； 所述的银盐为弱相 互。

19、作用的银盐， 选自四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银、 四氟化硼酸银、 六氟化锑酸银、 高 氯酸银、 六氟化磷酸银、 四(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸银或四(全氟叔丁氧基)铝酸银。 0022 作为本发明的另一种优选方式， LG为硫苷类离去基团时， 采用p-TolSCl-银盐预混 合法制备式(3)所示的化合物， 具体包括： 0023 -80-50， 惰性气体气保护条件下， 将鼠李糖供体、 糖基受体、 银盐和干燥剂溶 解于DCM/Et2O的混合溶液中， 搅拌15分钟后， 加入对甲苯硫氯， 在此温度下继续反应， TLC监 测反应； 所述糖基供体、 糖基受体、 p-TolSCl、 银盐的摩尔。

20、比为1 1.1 1.1 1.5， 反应时间为 0.11小时； 所述的银盐为弱相互作用的银盐， 选自四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银、 四 氟化硼酸银、 六氟化锑酸银、 高氯酸银、 六氟化磷酸银、 四(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸银或 四(全氟叔丁氧基)铝酸银。 0024 作为本发明的进一步改进， 式(3)所示化合物的原碳酸酯保护基的脱除方法为： 惰 性气体保护下， 将 连接二糖溶解于DCM中， 后依次加入1,3-丙二醇， BF3.Et2O， TLC监测； 式 (3)所示化合物、 1,3-丙二醇、 BF3.Et2O的摩尔比为1 (510) (520)。 0025 本发明的有益效果是：。

21、 将原碳酸酯类作为保护基引入到鼠李糖 糖苷键构建中， 同 时在鼠李糖的4号位引入酰基， 制备原碳酸酯保护的鼠李糖供体。 此原碳酸酯保护的鼠李糖 供体异头位可以为各类硫苷、 卤素以及亚胺酯类离去基， 制备简单高效， 性质稳定， 可以与 不同的受体反应高效的得到 糖苷化产物。 0026 利用制备出的原碳酸酯保护的鼠李糖供体， 通过糖环构象的改变和酰基的远程参 与作用， 高效的构建了鼠李糖 糖苷键。 在构建鼠李糖 糖苷键的过程中， 通过大量的条件筛 选， 首次提出了三氟化硼乙醚和1,3-丙二醇的条件作为原碳酸酯保护的高效脱除方法。 附图说明 0027 图1为本发明实施例1中制备的鼠李糖供体D1的1H。

22、 NMR谱； 0028 图2是本发明实施例1制备的鼠李糖供体D1的13C NMR谱； 0029 图3本发明实施例2制备的 连接二糖化合物的1H NMR谱； 0030 图4是本发明实施例2制备的 连接二糖化合物的13C NMR谱； 0031 图5本发明实施例3制备的脱保护化合物的1H NMR谱； 0032 图6是本发明实施例3制备的脱保护化合物的13C NMR谱。 具体实施方式 0033 为了便于理解本发明， 下面结合附图和具体实施例， 对本发明进行更详细的说明。 附图中给出了本发明的较佳的实施例。 但是， 本发明可以以许多不同的形式来实现， 并不限 于本说明书所描述的实施例。 相反地， 提供这。

23、些实施例的目的是使对本发明的公开内容的 理解更加透彻全面。 0034 本发明实施例提供的原碳酸酯保护的鼠李糖供体的合成原理如下： 说明书 3/14 页 6 CN 111171085 A 6 0035 0036 将化合物1 -1(1equiv.)溶解于丙酮中， 随后依次加入2,2-二甲氧基丙烷(2- 5equiv.)和对甲苯磺酸(0.1-0.5equiv.)， 得到2,3位丙叉保护的产物； 随后将溶剂旋干； 紧 接着将该浓缩产物(1equiv.)溶解于二氯甲烷中， 依次加入三乙胺(1-2equiv.)和相应的酰 氯(1-2equiv.)， 最后加入4-二甲氨基吡啶(0.1equiv.)， 两小时。

24、后得到产物1 -2。 将1 -2 (1equiv.)溶解于二氯甲烷和水的混合溶液中， 加入三氟乙酸(10-15equiv.)， 10分钟后得 到式(2)所示化合物； 最后将式(2)所示化合物(1equiv.)溶解于二氯甲烷中， 依次加入吡啶 (4-10equiv.)和二氯类试剂得到式(1)所示化合物， 即为原碳酸酯保护的鼠李糖供体。 0037 实施例1制备原碳酸酯保护的鼠李糖供体D1， 其结构式为： 0038 0039 反应方程式为： 0040 0041 通过以下方法制备： 0042 氩气保护下， 在溶解有D1 (120mg， 0.03mmol)二氯甲烷溶剂中， 依次加入吡啶(10 L， 0.。

25、144mmol)和2,2-二氯苯并1,3二氧杂环戊烯(5.5 L， 0.036mmol)， 反应3个小时后结 束。 随后用乙酸乙酯稀释至50ml， 随后紧接着用1M盐酸水溶液(50ml)洗涤一次， 饱和碳酸氢 钠水溶液(50ml)洗涤一次， 饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤两次， 分出有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 旋干， 过柱(200-300目)。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙 酯 V石 油 醚1 15)作为洗脱剂， 得到 白色固体产物(140mg， 90)。 0043 化合物表征： 如图1所示， 1H NMR(600MHz,CDCl3)： 7.026.96(m,1H),6.946.。

26、87 (m,3H),5.64(s,1H,H-1),5.49(dd,J10.2,7.6Hz,1H,H-4),4.67(d,J5.6Hz,1H,H-2), 4.64(dd,J7.6,5.6Hz,1H,H-3),4.28(dq,J10.1,6.2Hz,1H,H-5),2.752.55(m,2H), 说明书 4/14 页 7 CN 111171085 A 7 1.35(d,J6.3Hz,3H,H-6),1.33(t,J7.4Hz,3H)。 0044 如图2所示， 13C NMR(150MHz,CDCl3)： 157.90,146.31-146.45(m) ,144.74, 144.61-144.72(。

27、m),144.34-144.56(m),144.25,142.54-142.69(m),138.44-138.58(m), 136.93,136.85,122.09,122.03,108.92,108.34,107.41-107.59(m),78.39(2carbons,C- 1,C-2),76.77(C-3),76.10(C-4),63.84(C-5),24.67,17.03(C-6),14.53。 0045 实施例2制备 连接二糖化合物， 其结构式为： 0046 0047 表1糖基受体S1-S9 0048 说明书 5/14 页 8 CN 111171085 A 8 0049 0050 1、。

28、 LG离去基团为溴的糖基供体D1-1分别与糖基配体S1-S3， 采用四(3,5-二(三氟 甲基)苯基)硼酸银、 四氟化硼酸银、 六氟化锑酸银、 高氯酸银、 六氟化磷酸银、 四(2,3,4,5, 6-五氟苯基)硼酸银以及四(全氟叔丁氧基)铝酸银等弱相互作用的银盐活化， 制备化合物 P1-P3。 0051 (1)化合物P1的制备 0052 0053 氩气保护下， 将糖基供体D1-1(41.2mg， 80.40 mol)、 异丙醇(5.8mg,96.49 mol)以 及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后 说明书 6/14 页 9 CN 111。

29、171085 A 9 降温至-78， 加入四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银(120.40 mol)， 保持温度至反应结 束， 三乙胺淬灭反应。 随后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙 酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙 酯 V石 油 醚1 10)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P1 (5.4mg， 13)和P1 (32.4mg， 80)。 0054 氩气保护下， 将糖基供体D1-1(20.2mg， 40.40 mol)、 异丙醇(2.8mg,48.49 mol)以 及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随。

30、后 降温至-78， 加入高氯酸银(60.40 mol)， 保持温度至反应结束， 三乙胺淬灭反应。 随后， 用 二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙酯 V石 油 醚 1 10)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P1 (2.4mg， 13)和P1 (16.4mg， 80)。 0055 氩气保护下， 将糖基供体D1-1(41.2mg， 80.40 mol)、 异丙醇(5.8mg,96.49 mol)以 及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后 降温至-78， 加入六氟化磷酸银(120.40 。

31、mol)， 保持温度至反应结束， 三乙胺淬灭反应。 随 后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙 酯 V石 油 醚1 10)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P1 (5.4mg， 13)和P1 (32.4mg， 80)。 0056 (2)化合物P2的制备 0057 0058 氩气保护下， 将糖基供体D1-1(40.1mg， 77.11 mol)、 3-溴丙醇(12.8mg， 92.53 mol)以及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分 钟， 随后降温至-78， 加入四氟化硼酸银(115.6。

32、7 mol)， 保持温度至反应结束， 三乙胺淬灭 反应。 随后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚 (V乙酸乙酯V石油 醚18)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P2(5.4mg， 12)和P2(36.4mg， 81)。 0059 氩气保护下， 将糖基供体D1-1(20.1mg， 38.11 mol)、 3-溴丙醇(6.4mg， 46.53 mol) 以及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随 后降温至-78， 加入四(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸银(58.67 mol)， 保持温度至反应。

33、结束， 三乙胺淬灭反应。 随后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸 乙酯-石油醚(V乙酸 乙酯 V石油 醚1 8)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P2 (2.4mg， 12)和P2 (19.4mg， 80)。 0060 (3)化合物P3的制备 说明书 7/14 页 10 CN 111171085 A 10 0061 0062 氩气保护下， 将糖基供体D1-1(55.5mg， 106.70 mol)、 S3(59.4mg， 128.04 mol)以 及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后 降温至-78，。

34、 加入六氟化锑酸银(160.05 mol)， 保持温度至反应结束， 三乙胺淬灭反应。 随 后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙 酯 V石 油 醚1 6)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P3 (9.2mg， 9)和P3 (83.1mg， 85)。 0063 氩气保护下， 将糖基供体D1-1(27.8mg， 53.50 mol)、 S3(30.4mg， 64.04 mol)以及 新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后降 温至-78， 加入四(全氟叔丁氧基)铝酸银(80.05 mo。

35、l)， 保持温度至反应结束， 三乙胺淬灭 反应。 随后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚 (V乙 酸 乙 酯 V石 油 醚1 6)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P3 (4.2mg， 8)和P3 (41.1mg， 85)。 0064 2、 LG离去基团为三氯乙酰亚胺酯的糖基供体D1-2分别与糖基配体S4-S6， 采用四 (3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银、 四氟化硼酸银、 六氟化锑酸银、 高氯酸银、 六氟化磷酸银、 四(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸银以及四(全氟叔丁氧基)铝酸银等弱相互作用的银盐活化， 制备化合物P4-P6。 0065。

36、 (4)化合物P4的制备 0066 0067 氩气保护下， 将糖基供体D1-2(55.8mg， 106.70 mol)、 S4(59.4mg， 128.04 mol)以 及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后 降温至-78， 加入四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银(160.05 mol)， 保持温度至反应结 束， 三乙胺淬灭反应。 随后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙 酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙酯 V石 油 醚1 6)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P4 (6.2mg， 6)和P4 (86.1。

37、mg， 84)。 0068 氩气保护下， 将糖基供体D1-2(27.8mg， 53.70 mol)、 S4(29.4mg， 64.04 mol)以及 新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后降 温至-78， 加入高氯酸银(80.05 mol)， 保持温度至反应结束， 三乙胺淬灭反应。 随后， 用二 氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙 酯 V石 油 醚1 6)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P4 (3.1mg， 6)和P4 (43.1mg， 84)。 说明书 8/14 页 11 CN 1。

38、11171085 A 11 0069 氩气保护下， 将糖基供体D1-2(55.8mg， 106.70 mol)、 S4(59.4mg， 128.04 mol)以 及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后 降温至-78， 加入六氟化磷酸银(160.05 mol)， 保持温度至反应结束， 三乙胺淬灭反应。 随 后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙 酯 V石 油 醚1 6)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P4 (6.2mg， 6)和P4 (86.1mg， 84)。 0070 (5)。

39、化合物P5的制备 0071 0072 氩气保护下， 将糖基供体D1-2(58.5mg， 112.50 mol)、 S5(66.4mg， 135.04 mol)以 及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后 降温至-78， 加入四氟硼酸银(168.75 mol)， 保持温度至反应结束， 三乙胺淬灭反应。 随 后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙 酯 V石 油 醚1 10)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P5 (6.2mg， 6)和P5 (86.1mg， 84)。 0073 氩气保。

40、护下， 将糖基供体D1-2(29.5mg， 56.50 mol)、 S5(33.4mg， 62.04 mol)以及 新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后降 温至-78， 加入四(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸银(42.75 mol)， 保持温度至反应结束， 三乙 胺淬灭反应。 随后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯- 石油醚(V乙酸乙酯V石油醚110)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P5(6.2mg， 6)和P5 (86.1mg， 84)。 0074 (6)化合物P6的制备 0075 007。

41、6 氩气保护下， 将糖基供体D1-2(60.5mg， 116.50 mol)、 S6(66.4mg， 135.04 mol)以 及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后 降温至-78， 加入六氟化锑酸银(174.75 mol)， 保持温度至反应结束， 三乙胺淬灭反应。 随 后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙 酯 V石 油 醚1 5)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P6 (10.6mg， 11)和P6 (74.1mg， 77)。 0077 氩气保护下， 将糖基供体D1-2(3。

42、0.5mg， 58.50 mol)、 S6(32.4mg， 67.04 mol)以及 新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后降 温至-78， 加入四(全氟叔丁氧基)铝酸银(87.75 mol)， 保持温度至反应结束， 三乙胺淬灭 反应。 随后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚 说明书 9/14 页 12 CN 111171085 A 12 (V乙酸 乙酯 V石油 醚1 5)作为洗脱剂， 得到白色固体产物P6(10.6mg， 11)和P6(74.1mg， 77)。 0078 3、 LG离去。

43、基团为乙硫苷的糖基供体D1分别与糖基配体S7-S9， 采用p-TolSCl-银盐 预混合法， 制备化合物P7-P9。 其中， 银盐选自四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银、 四氟化硼 酸银、 六氟化锑酸银、 高氯酸银、 六氟化磷酸银、 四(1,2,3,4,5-五氟苯基)硼酸银以及四(全 氟叔丁氧基)铝酸银等弱相互作用的银盐。 0079 (7)化合物P7的制备 0080 0081 氩气保护下， 将糖基供体D1(60.5mg， 116.50 mol)、 受体S7(50.2mg， 135.04 mol)、 四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银(168mg， 174.50 mol)以及新制的分子筛。

44、(100mg)溶 解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后降温至-78， 加入对甲苯硫氯 (24.3mg， 139.84 mol)， 缓慢升温直至反应结束。 随后， 用三乙胺淬灭反应。 随后， 用二氯甲 烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙酯 V石 油 醚1 5) 作为洗脱剂， 得到白色固体产物P7 (5.6mg， 8)和P7 (44.1mg， 64)。 0082 氩气保护下， 将糖基供体D1(30.5mg， 58.50 mol)、 受体S7(25.2mg， 67.04 mol)、 高 氯酸银(18.2mg， 87.。

45、50 mol)以及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/3)的 混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后降温至-78， 加入对甲苯硫氯(12.3mg， 69.84 mol)， 缓慢升 温直至反应结束。 随后， 用三乙胺淬灭反应。 随后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200 300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙 酯 V石 油 醚1 5)作为洗脱剂， 得到白色固体产物 P7 (2.6mg， 8)和P7 (22.1mg， 64)。 0083 氩气保护下， 将糖基供体D1(60.5mg， 116.50 mol)、 受体S7(50.2mg， 135.04 mol)、 。

46、六氟化磷酸银(44.5mg， 174.50 mol)以及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚 (1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后降温至-78， 加入对甲苯硫氯(24.3mg， 139.84 mol)， 缓慢升温直至反应结束。 随后， 用三乙胺淬灭反应。 随后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过 滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙酯 V石 油 醚1 5)作为洗脱剂， 得到 白色固体产物P7 (5.6mg， 8)和P7 (44.1mg， 64)。 0084 (8)化合物P8的制备 0085 0086 氩气保护下， 将糖基供体D1(60.5mg，。

47、 116.50 mol)、 受体S8(50.2mg， 135.04 mol)、 四氟化硼酸银(33.9mg， 174.50 mol)以及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚 说明书 10/14 页 13 CN 111171085 A 13 (1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后降温至-78， 加入对甲苯硫氯(24.3mg， 139.84 mol)， 缓慢升温直至反应结束。 随后， 用三乙胺淬灭反应。 随后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土过 滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙酯 V石 油 醚1 5)作为洗脱剂， 得到 白色固体产物P8 (4.5。

48、mg， 7)和P8 (37.1mg， 58)。 0087 氩气保护下， 将糖基供体D1(60.5mg， 116.50 mol)、 受体S8(50.2mg， 135.04 mol)、 四(2,3,4,5,6-五氟苯基)硼酸银(102.9mg， 174.50 mol)以及新制的分子筛(100mg)溶解 于二氯甲烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后降温至-78， 加入对甲苯硫氯 (24.3mg， 139.84 mol)， 缓慢升温直至反应结束。 随后， 用三乙胺淬灭反应。 随后， 用二氯甲 烷稀释， 硅藻土过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙酯。

49、 V石 油 醚1 5) 作为洗脱剂， 得到白色固体产物P8 (4.5mg， 7)和P8 (37.1mg， 58)。 0088 (9)化合物P9的制备 0089 0090 氩气保护下， 将糖基供体D1(40.2mg， 77.50 mol)、 受体S9(39.4mg， 85.04 mol)、 六 氟化锑酸银(40.0mg， 116.30 mol)以及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲烷和乙醚(1/ 3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后降温至-78， 加入对甲苯硫氯(15.3mg， 92.84 mol)， 缓 慢升温直至反应结束。 随后， 用三乙胺淬灭反应。 随后， 用二氯甲烷稀释， 硅藻土。

50、过滤， 旋干， 200300目硅胶柱过柱。 乙酸乙酯-石油醚(V乙 酸 乙酯 V石 油 醚1 5)作为洗脱剂， 得到白色固体 产物P9 (2.1mg， 3)和P9 (40.1mg， 56)。 0091 氩气保护下， 将糖基供体D1(40.2mg， 77.50 mol)、 受体S9(39.4mg， 85.04 mol)、 四 (全氟叔丁氧基)铝酸银(112.0mg， 116.30 mol)以及新制的分子筛(100mg)溶解于二氯甲 烷和乙醚(1/3)的混合溶剂中， 搅拌15分钟， 随后降温至-78， 加入对甲苯硫氯(15.3mg， 92.84 mol)， 缓慢升温直至反应结束。 随后， 用三乙胺。