含有吡咯基二羟基庚酸衍生物混合物的组合物及其用途.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010054100.8 (22)申请日 2020.01.17 (71)申请人 黄泳华 地址 519000 广东省珠海市香洲区柠溪路 529号4栋3单元604房 (72)发明人 向飞周小刚 (51)Int.Cl. A61K 31/4025(2006.01) A61K 31/5365(2006.01) A61K 31/395(2006.01) A61K 31/403(2006.01) A61K 31/407(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61K 3。

2、6/63(2006.01) A61K 36/60(2006.01) A61K 36/185(2006.01) A61K 36/28(2006.01) A61K 36/36(2006.01) A61K 36/79(2006.01) (54)发明名称 含有吡咯基二羟基庚酸衍生物混合物的组 合物及其用途 (57)摘要 本发明提供了一种含有互不相同的第一吡 咯基二羟基庚酸衍生物与第二吡咯基二羟基庚 酸衍生物混合物的组合物， 所述吡咯基二羟基庚 酸衍生物的具体定义见说明书。 本发明所述的混 合物能协同地增追骨风等植物的提取物对头状 葡萄球菌等细菌的抑制作用。 权利要求书6页 说明书32页 CN 1111。

3、84717 A 2020.05.22 CN 111184717 A 1.含有互不相同且选自如下所示化合物186的第一吡咯基二羟基庚酸衍生物与第二 吡咯基二羟基庚酸衍生物的混合物的组合物： 2-(4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯- 1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(化合物1)， 叔丁基2-(4R,6S)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)- 1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物2)， 叔丁基2-(4R。

4、,6R)-6-(2-(5-(4-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-3-(苯基氨基甲 酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化 合物3)， 叔丁基(3R,5R)-7-(5-(4-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-3-(苯基氨基甲酰基)- 2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物4)， 甲基2-(4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H- 吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物5)， 叔丁基(3。

5、R)-4-(1bS,3S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基-1b-异丙基-7a-苯基-1a-(苯基氨基 甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸酯 (化合物6)， 叔丁基(3R)-4-(1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基 甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸酯 (化合物7)， (3R)-4-(1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰 基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2。

6、,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化合 物8)， 叔丁基2-(4R,6R)-6-(2-(2-(4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4- (苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酰氨 基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物9)， 叔丁基(S,Z)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-5-羟基庚-2-烯酸酯(化合物10)， 叔丁基(S,E)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基。

7、)-1H-吡咯-1- 基)-5-羟基庚-2-烯酸酯(化合物11)， 叔丁基2-(4R,6R)-6-(2-(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨 基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酰氨基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷- 4-基)乙酸酯(化合物12)， 叔丁基(3R,5R)-3,5-二氢xy-7-(2-异丙基-4,5-二苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡 咯-1-基)庚酸酯(化合物13)， 叔丁基(3S,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯- 1-基)-3,5-二羟基庚酸。

8、酯(化合物14)， 叔丁基2-(4R,6R)-6-(2-(2-(2-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)- 1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物15)， 叔丁基(3R,5R)-7-(2-(2-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯- 权利要求书 1/6 页 2 CN 111184717 A 2 1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物16)， 叔丁基(3S,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯- 1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物17)， 叔。

9、丁基(3R,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯- 1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物18)， (3R,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)- 3,5-二羟基庚酸(化合物19)， (3R,5R)-7-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3, 5-二羟基庚酸(化合物20)， 叔丁基(3R,5R)-7-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物21)， (。

10、3R,5R)-7-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3, 5-二羟基庚酸(化合物22)， (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲 酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物23)， (3R,5R)-7-(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H- 吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酰氨基)-3,5-二羟基庚酸(化合物24)， 叔丁基(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯- 1-基)。

11、-3,5-二羟基庚酸酯(化合物25)， (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)- 5-羟基-3-甲氧基庚酸(化合物26)， (3R,5R)-7-(5-(4-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二 氢-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物27)， (3S,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)- 3,5-二羟基庚酸(化合物28)， 乙基(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰。

12、基)-1H-吡咯-1- 基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物29)， (S)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(2-(6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-N,4-二 苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物30)， (S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟 基庚-2-烯酸(化合物31)， 7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基- 3-氧代庚酸(化合物32)， (3R,5R)-7-(9-氟-3-异丙基-2-氧代-3-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1。

13、H-二苯并e, g吲哚-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物33)， (R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3-羟 基-5-氧代庚酸(化合物34)， 叔丁基(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-5-羟基-3-氧代庚酸酯(化合物35)， (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡 权利要求书 2/6 页 3 CN 111184717 A 3 咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物36)， (3R,5R。

14、)-7-(2-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡 咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物37)， (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡 咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物38)， (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡 咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸半钙(化合物39)， 叔丁基(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-3-羟基-5-氧代庚酸酯。

15、(化合物40)， (3R,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)- 3,5-二羟基庚酸(化合物41)， 甲基(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)- 5-羟基-3-氧代庚酸酯(化合物42)， (3R)-4-(1bS,3S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基-1b-异丙基-7a-苯基-1a-(苯基氨基甲酰 基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化合 物43)， (3R)-4-(1bS,3S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基-1。

16、b-异丙基-7a-苯基-1a-(苯基氨基甲酰 基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸钠(化 合物44)， (3R)-4-(1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰 基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化合 物45)， (3R)-4-(1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰 基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸钠(化 合物46)， 。

17、叔丁基2-(4S,6S)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)- 1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物47)， 乙基2-(4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H- 吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物48)， (3R,5R)-3-乙氧基-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡 咯-1-基)-5-羟基庚酸(化合物49)， 异丙基(3R,5R)-7-(2-(4-氟。

18、苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯- 1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物50)， (S,Z)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5- 羟基庚-2-烯酸(化合物51)， (S,Z)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5- 羟基庚-2-烯酸钠(化合物52)， 2-(3R,5R)-9-(4-氟苯基)-1b-异丙基-9a-苯基-1a-(苯基氨基甲酰基)八氢-3H-5,9- 环氧环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3氧氮辛因-3-基)乙酸(化合。

19、物53)， 权利要求书 3/6 页 4 CN 111184717 A 4 (3R,5R)-7-(2-(2-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)- 3,5-二羟基庚酸(化合物54)， (3R,5R)-7-(2-(3-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)- 3,5-二羟基庚酸(化合物55)， (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯- 1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物56)， (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)。

20、-5-异丙基-3-苯基-1H-吡 咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物57)， (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡 咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸半钙盐(化合物58)， (3R,5R,10R,12R)-14-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡 咯-1-基)-3,5,10,12-四羟基-8-氧代十四碳酸(化合物59)， 叔丁基2-(4S,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)- 1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二。

21、氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物60)， 1-(3R,5R)-6-羧基-3,5-二羟基己基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3- 羧酸(化合物61)， 5-(4-氟苯基)-1-(2-(2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-3-异丙基- 2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯-3-羧酸(化合物62)， (3S,5R)-2-(叔丁基)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)吡咯 烷-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物63)， (3R,5R)-2-(叔丁基)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-。

22、4-(苯基氨基甲酰基)吡咯 烷-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物64)， 5-(4-氟苯基)-1-(2-(2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-N,4-二苯 基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物65)， 5-(4-氟苯基)-1-(2-(2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-2-异丙基- N,4-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物66)， (3R,5R)-7-(9-氟-2-异丙基-3-(苯基氨基甲酰基)-1H-二苯并e,g吲哚-1-基)-3,5- 二羟基庚酸(化合物67)， 叔丁基2-(4R,6R)-6-(2-(2-异丙基-4,5-二。

23、苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物68)， (R)-4-(R)-7-(4-氟苯基)-1,1-二甲基-8-苯基-9-(苯基氨基甲酰基)-4,5-二氢-1H, 3H-吡咯并2,1-c1,4氧氮杂环庚烷-3-基)-3-羟基丁酸(化合物69)， 叔丁基2-(4R,6R)-6-(2-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡 咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物70)， (3R)-4-(1bS,3S)-1b-(4-氯苯基)-7-羟基-7-异丙基-。

24、1a-苯基-7a-(苯基氨基甲酰 基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化合 物71)， 5-(4-氟苯基)-1-(2-(2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-N-(4-羟基 苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物72)， 权利要求书 4/6 页 5 CN 111184717 A 5 (R,E)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5- 羟基庚-3-烯酸(化合物73)， (3S,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-。

25、4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)- 3,5-二羟基庚酸(化合物74)， (3R,5R)-7-(2-(3-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合 物75)， (3R,5R)-7-(2-(3-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸半钙 盐(化合物76)， (2E,4E)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基) 庚-2,4-二烯酸(化合物77)， (2E,4E)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基) 庚-2。

26、,4-二烯酸半钙盐(化合物78)， 5-(4-氟苯基)-1-(2-(2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-N-(2-羟基 苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物79)， 叔丁基2-(4R,6R)-6-(2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-1-(苯基氨基甲酰基)-3, 7-氧杂-5-氮杂三环并4.1.0.02,4庚烷-5-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4- 基)乙酸酯(化合物80)， (R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟 基-3-氧代庚酸(化合。

27、物81)， 4-(4-氟苯基)-5-(2-(2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-6-异丙基- N,2-二苯基-3,7-氧杂-5-氮杂三环并4.1.0.02,4庚烷e-1-羧酰胺(化合物82)， (3R,5R)-3,5-二氢xy-7-(2-异丙基-4,5-二苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)庚酸(化合物83)， 叔丁基2-(4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)- 1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物84)， 甲基(3R,5R)-7-(2-(4-。

28、氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物85)， (3R,5R)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-1-(苯基氨基甲酰基)-3,7-氧杂-5-氮 杂三环并4.1.0.02,4庚烷-5-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物86)。 2.根据权利要求1的组合物， 其特征在于， 所述的第一吡咯基二羟基庚酸衍生物与第二 吡咯基二羟基庚酸衍生物的质量比在0.01:1100:1之间。 3.根据权利要求1或2的组合物， 其特征在于， 所述的组合物中进一步含有植物提取物。 4.根据权利要求3的组合物， 其特征在于， 所述的植物提取物。

29、是选自破骨风、 穿破石、 白 钻、 六耳铃、 天星草、 藤三七中的一种植物的提取物。 5.根据权利要求1或2的组合物， 其特征在于， 所述的组合物可制成口服固体制剂。 6.根据权利要求5的组合物， 其特征在于， 所述的口服固体制剂是选自片剂、 胶囊剂与 胶囊剂中的一种。 7.根据权利要求1或2的组合物在制备用于治疗细菌感染性疾病中的用途。 8.根据权利要求7的用途， 其特征在于， 所述细菌感染性疾病是由选自头状葡萄球菌、 权利要求书 5/6 页 6 CN 111184717 A 6 黏质沙雷氏菌、 摩氏摩根菌、 琢鼠气单胞菌、 嗜根考克氏菌、 草绿色气球菌、 无乳链球菌、 成 团泛菌、 沃氏葡。

30、萄球菌、 产碱性纤维素酶浅黄金色单胞菌、 产气荚膜梭菌、 麦氏棒状杆菌、 卡 他莫拉菌、 洛非不动杆菌、 草绿色链球菌、 山羊葡萄球菌、 副血链球菌、 克氏库克菌中的一种 细菌感染所致的疾病。 权利要求书 6/6 页 7 CN 111184717 A 7 含有吡咯基二羟基庚酸衍生物混合物的组合物及其用途 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种含有吡咯基二羟基庚酸衍生物的混合物 的组合物及其用途。 背景技术 0002 医院感染是影响医院医疗质量的重要问题。 随着现代医学技术的不断发展进步， 抗菌药物大量使用， 临床病原菌的耐药菌株不断增加。 因此， 提高已有药物的抗菌活性， 。

31、将 会有助于改善细菌性感染患者的治疗效果。 0003 Masadeh M等人的研究报道称(Ann Clin Microbiol Antimicrob.2012May 7； 11: 13.)， 结构如式 所示的吡咯基二羟基庚酸衍生物具有一定的抗菌作用。 0004 0005 植物提取物中富含有多种具有抗菌活性的成分， 比如杨若颖等人报道称(热带生 物学报,2019,10(03):226-230.)， 破骨风、 白钻、 山八角、 来角风、 六耳铃、 藤三七、 贯众、 金 线草、 独脚风、 八百厘、 穿破石等植物的提取物在100mg/L与/或500mg/L对烟草青枯菌具有 一定的抗菌活性， 但本发明人。

32、发现上述植物提取物对其他常见病原菌的抗菌活性有待进一 步提高。 0006 众所周知的是， 中药的疗效是通过一系列相似结构的化合物群(有效成分)的协同 作用而体现的。 因此， 寻找能与植物提取物发生协同作用的化合物群， 为中西医结合治疗疑 难病症提供了新的途径。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种含有互不相同的第一吡咯基二羟基庚酸衍生物与第 二吡咯基二羟基庚酸衍生物的混合物的组合物， 所述的混合物能与破骨风、 穿破石、 白钻、 六耳铃、 天星草、 藤三七等植物的提取物产生协同的抗菌作用。 0008 为了实现上述目的， 本发明一方面提供了含有互不相同且选自如下所示化合物1 86的第一吡咯。

33、基二羟基庚酸衍生物与第二吡咯基二羟基庚酸衍生物的混合物的组合物： 0009 2-(4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H- 吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸(化合物1)， 0010 叔丁基2-(4R,6S)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰 基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物2)， 0011 叔丁基2-(4R,6R)-6-(2-(5-(4-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-3-(苯基氨 说明。

34、书 1/32 页 8 CN 111184717 A 8 基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯 (化合物3)， 0012 叔丁基(3R,5R)-7-(5-(4-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-3-(苯基氨基甲酰 基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物4)， 0013 甲基2-(4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)- 1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物5)， 0014 叔丁基(3R。

35、)-4-(1bS,3S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基-1b-异丙基-7a-苯基-1a-(苯基 氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁 酸酯(化合物6)， 0015 叔丁基(3R)-4-(1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基 氨基甲酰基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁 酸酯(化合物7)， 0016 (3R)-4-(1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲 酰基)六氢-3H-环氧乙烷并2,。

36、3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化 合物8)， 0017 叔丁基2-(4R,6R)-6-(2-(2-(4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基- 4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酰氨 基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物9)， 0018 叔丁基(S,Z)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡 咯-1-基)-5-羟基庚-2-烯酸酯(化合物10)， 0019 叔丁基(S,E)-7-(2-(4-氟苯。

37、基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡 咯-1-基)-5-羟基庚-2-烯酸酯(化合物11)， 0020 叔丁基2-(4R,6R)-6-(2-(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯 基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酰氨基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环 己烷-4-基)乙酸酯(化合物12)， 0021 叔丁基(3R,5R)-3,5-二氢xy-7-(2-异丙基-4,5-二苯基-3-(苯基氨基甲酰基)- 1H-吡咯-1-基)庚酸酯(化合物13)， 0022 叔丁基(3S,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基。

38、-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H- 吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物14)， 0023 叔丁基2-(4R,6R)-6-(2-(2-(2-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰 基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物15)， 0024 叔丁基(3R,5R)-7-(2-(2-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H- 吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物16)， 0025 叔丁基(3S,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H- 吡咯-1-。

39、基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物17)， 0026 叔丁基(3R,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H- 吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物18)， 0027 (3R,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-3,5-二羟基庚酸(化合物19)， 说明书 2/32 页 9 CN 111184717 A 9 0028 (3R,5R)-7-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-3,5-二羟基庚酸(化合物20)， 0029 叔丁基(。

40、3R,5R)-7-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡 咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物21)， 0030 (3R,5R)-7-(2,3-双(4-氟苯基)-5-异丙基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-3,5-二羟基庚酸(化合物22)， 0031 (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-3,5-二羟基庚酸(化合物23)， 0032 (3R,5R)-7-(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰 基)-1H-吡咯-1-基)-3。

41、,5-二羟基庚酰氨基)-3,5-二羟基庚酸(化合物24)， 0033 叔丁基(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H- 吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物25)， 0034 (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-5-羟基-3-甲氧基庚酸(化合物26)， 0035 (3R,5R)-7-(5-(4-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-4-苯基-3-(苯基氨基甲酰基)-2, 3-二氢-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物27)， 0036 (3S,5S)-7。

42、-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-3,5-二羟基庚酸(化合物28)， 0037 乙基(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡 咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物29)， 0038 (S)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(2-(6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)乙基)-N, 4-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物30)， 0039 (S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)- 5-羟基庚-2-烯酸。

43、(化合物31)， 0040 7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟 基-3-氧代庚酸(化合物32)， 0041 (3R,5R)-7-(9-氟-3-异丙基-2-氧代-3-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-二苯并 e,g吲哚-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物33)， 0042 (R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)- 3-羟基-5-氧代庚酸(化合物34)， 0043 叔丁基(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-。

44、 1-基)-5-羟基-3-氧代庚酸酯(化合物35)， 0044 (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基- 1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物36)， 0045 (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基- 1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物37)， 0046 (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基- 1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物38)， 0047 (3R,5R)-7-(2-(4-。

45、氟苯基)-4-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基- 说明书 3/32 页 10 CN 111184717 A 10 1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸半钙(化合物39)， 0048 叔丁基(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯- 1-基)-3-羟基-5-氧代庚酸酯(化合物40)， 0049 (3R,5S)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-3,5-二羟基庚酸(化合物41)， 0050 甲基(R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲。

46、酰基)-1H-吡咯-1- 基)-5-羟基-3-氧代庚酸酯(化合物42)， 0051 (3R)-4-(1bS,3S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基-1b-异丙基-7a-苯基-1a-(苯基氨基甲 酰基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化 合物43)， 0052 (3R)-4-(1bS,3S)-7-(4-氟苯基)-7-羟基-1b-异丙基-7a-苯基-1a-(苯基氨基甲 酰基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸钠 (化合物44)， 0053 (3R)-4-(1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-。

47、7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲 酰基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸(化 合物45)， 0054 (3R)-4-(1bS,3S)-1b-(4-氟苯基)-7-羟基-7-异丙基-1a-苯基-7a-(苯基氨基甲 酰基)六氢-3H-环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3噁嗪-3-基)-3-羟基丁酸钠 (化合物46)， 0055 叔丁基2-(4S,6S)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰 基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合。

48、物47)， 0056 乙基2-(4R,6R)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)- 1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸酯(化合物48)， 0057 (3R,5R)-3-乙氧基-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)- 1H-吡咯-1-基)-5-羟基庚酸(化合物49)， 0058 异丙基(3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H- 吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物50)， 0059 (S,Z)-7-(2-(4-氟苯基)。

49、-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-5-羟基庚-2-烯酸(化合物51)， 0060 (S,Z)-7-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-5-羟基庚-2-烯酸钠(化合物52)， 0061 2-(3R,5R)-9-(4-氟苯基)-1b-异丙基-9a-苯基-1a-(苯基氨基甲酰基)八氢-3H- 5,9-环氧环氧乙烷并2,3:3,4吡咯并2,1-b1,3氧氮辛因-3-基)乙酸(化合物53)， 0062 (3R,5R)-7-(2-(2-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)。

50、-3,5-二羟基庚酸(化合物54)， 0063 (3R,5R)-7-(2-(3-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1- 基)-3,5-二羟基庚酸(化合物55)， 0064 (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H- 吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物56)， 说明书 4/32 页 11 CN 111184717 A 11 0065 (3R,5R)-7-(2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基- 1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物57)， 006。