硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途.pdf

《硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途.pdf（55页完成版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010064241.8 (22)申请日 2020.01.20 (71)申请人 中国药科大学 地址 210009 江苏省南京市鼓楼区童家巷 24号 申请人 南京中澳转化医学研究院有限公司 (72)发明人 赖宜生欧阳宜强鲁俊峰赵磊 金双龙岳露徐强郭文洁 高健 (74)专利代理机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 代理人 郑立发 (51)Int.Cl. C07C 217/58(2006.01) C07C 213/02(2006.01) C07C 227/18(2。

2、006.01) C07C 229/10(2006.01) C07C 229/22(2006.01) C07C 231/12(2006.01) C07C 233/36(2006.01) C07C 253/30(2006.01) C07C 255/54(2006.01) C07C 323/58(2006.01) C07C 319/20(2006.01) C07D 207/16(2006.01) C07D 211/60(2006.01) C07D 213/30(2006.01) C07D 213/84(2006.01) C07D 307/52(2006.01) C07D 401/12(2006.01。

3、) C07K 5/078(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61K 38/05(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61K 31/4406(2006.01) A61K 31/445(2006.01) A61K 31/277(2006.01) A61K 31/401(2006.01) A61K 31/137(2006.01) A61K 31/198(2006.01) A61K 31/341(2006.01) A61K 31/197(2006.01) A61K 31。

4、/165(2006.01) (54)发明名称 硝基苯醚类化合物、 其制备方法和药物组合 物与用途 (57)摘要 硝基苯醚类化合物、 其制备方法和药物组合 物与用途。 本发明属于药物领域， 具体涉及一种 具有通式(I)结构特征的硝基苯醚类化合物、 其 立体异构体、 代谢产物、 代谢前体、 前药、 溶剂化 物、 结晶或其药学上可接受的盐、 其制备方法、 以 及它们作为PD-1/PD-L1抑制剂的用途。 药理实验 结果表明， 本发明的化合物对PD-1/PD-L1蛋白- 蛋白相互作用具有显著的抑制活性， 能够有效抑 制PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸， 因此可以用 于制备具有抑制PD-1/PD-。

5、L1活性的抑制剂， 并且 可以作为免疫检查点抑制剂用于肿瘤的免疫治 疗。 权利要求书10页 说明书42页 附图2页 CN 111187172 A 2020.05.22 CN 111187172 A 1.通式( )所示的硝基苯醚类化合物、 其立体异构体、 代谢产物、 代谢前体、 前药、 溶剂 化物、 结晶或其药学上可接受的盐： 其中： R1选自： 甲基或溴； R2选自： 氢、 C1-C4烷氧基或-O(CH2)nAr； 其中， n选自0-4的整数； Ar选自芳基或芳杂环； 所 述的芳杂环可任选地包含一个或多个选自O、 S或N杂原子； 所述的芳基或芳杂环可任选地被 一个或多个W基团取代； W选自： 。

6、氢、 卤素、 氰基、 羟基、 巯基、 羧基、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1- C6烷氨基或C1-C6卤代烷基； R3和R4各自独立地选自： 氢、 C1-C8烷基、 C1-C8烷氧基、 C3-C8环烷基或R3和R4跟它们连接的 氮原子一起形成5-7元杂环； 所述的烷基、 烷氧基或环烷基可任选地被一个或多个X基团取 代； X选自： 氢、 卤素、 羟基、 巯基、 甲巯基、 羧基、 氨基、 呋喃基、 二甲胺基、 羟基取代的异丙胺 基、 二乙胺基、 四氢吡咯基、 吗啉基、 N-甲基哌嗪基或-NHCOR5； 其中R5选自C1-C8烷基； 所述的 杂环可被羧基或-CONR6R7取代； R6和R。

7、7各自独立地选自： 氢、 C1-C8烷基、 C1-C8烷氧基、 C3-C8环烷基或R6和R7跟它们连接的 氮原子一起形成5-7元杂环； 所述的烷基、 烷氧基、 环烷基或杂环可任选地被一个或多个Y基 团取代； Y选自： 氢、 卤素、 羟基、 巯基、 羧基、 氨基或乙酰胺基。 2.根据权利要求1所述的化合物、 其立体异构体、 代谢产物、 代谢前体、 前药、 溶剂化物、 结晶或其药学上可接受的盐， 其特征在于： R1选自： 甲基或溴； R2选自： 氢或-OCH2Ar； 其中， Ar选自芳基或芳杂环； 所述的芳杂环可任选地包含一个或 多个选自O、 S或N杂原子； 所述的芳基或芳杂环可任选地被一个或多个。

8、W基团取代； W选自： 氢、 卤素、 氰基、 羟基、 巯基、 羧基、 C1-C4烷基或C1-C4烷氧基； R3和R4各自独立地选自： 氢、 C1-C8烷基、 C1-C8烷氧基、 C3-C8环烷基或R3和R4跟它们连接的 氮原子一起形成5-7元杂环； 所述的烷基、 烷氧基或环烷基可任选地被一个或多个X基团取 代； X选自： 氢、 卤素、 羟基、 巯基、 甲巯基、 羧基、 氨基、 呋喃基、 二甲胺基、 羟基取代的异丙胺 基、 二乙胺基、 四氢吡咯基、 吗啉基、 N-甲基哌嗪基或-NHCOR5； 其中R5选自C1-C8烷基； 所述的 杂环可被羧基或-CONR6R7取代； 其中R6和R7各自独立地选自。

9、： 氢、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C3-C8环烷基或R6和R7跟它们连 接的氮原子一起形成5-7元杂环； 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基或杂环可任选地被一个 或多个Y基团取代； 其中的Y选自： 氢、 卤素、 羟基、 巯基、 羧基、 氨基或乙酰胺基。 3.根据权利要求1所述的化合物、 其立体异构体、 代谢产物、 代谢前体、 前药、 溶剂化物、 结晶或其药学上可接受的盐， 其特征在于： R1选自： 甲基或溴； 权利要求书 1/10 页 2 CN 111187172 A 2 R2选自： 氢或-OCH2Ar； 其中， Ar选自芳基或芳杂环； 所述的芳杂环可任选地包含一个或 多个N原子。

10、； 所述的芳基或芳杂环可任选地被一个或多个W基团取代； W选自： 氢或氰基； R3和R4各自独立地选自： 氢、 C1-C8烷基、 C1-C8烷氧基、 C3-C8环烷基或R3和R4跟它们连接的 氮原子一起形成5-6元杂环； 所述的烷基或烷氧基可任选地被一个或多个X基团取代； X选 自： 氢、 卤素、 羟基、 羧基、 甲巯基、 氨基、 呋喃基、 二甲胺基、 羟基取代的异丙胺基或-NHCOR5； 其中R5选自C1-C4烷基； 所述的杂环可被羧基或-CONR6R7取代； 其中R6和R7各自独立地选自： 氢、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或R6和R7跟它们连接的氮原子 一起形成5-6元杂环； 其中。

11、所述的烷基、 烷氧基或杂环可任选地被一个或多个Y基团取代； 其 中的Y选自： 氢、 卤素、 羟基、 羧基、 氨基或乙酰胺基。 4.根据权利要求1所述的化合物、 其立体异构体、 代谢产物、 代谢前体、 前药、 溶剂化物、 结晶或其药学上可接受的盐， 其特征在于： R1选自： 甲基或溴； R2选自： 氢或-OCH2Ar； 其中， Ar选自芳基或5-6元芳杂环； 所述的芳杂环可任选地包含一 个或多个N原子； 所述的芳基或芳杂环可任选地被一个或多个W基团取代； W选自： 氢或氰基； R3和R4各自独立地选自： 氢、 C1-C8烷基或R3和R4跟它们连接的氮原子一起形成5-6元杂 环； 所述的烷基可任选。

12、地被一个或多个X基团取代； X选自： 氢、 卤素、 羟基、 羧基、 甲基巯基、 氨基、 呋喃基、 二甲胺基、 羟基取代的二甲胺基或-NHCOR5； 其中R5选自C1-C4烷基； 所述的杂 环可被羧基或-CONR6R7取代； 其中R6和R7各自独立地选自： 氢、 C1-C6烷基或R6和R7跟它们连接的氮原子一起形成5-6 元杂环； 其中所述的烷基或杂环可任选地被一个或多个Y基团取代； 其中的Y选自： 氢、 卤素、 羟基、 羧基、 氨基或乙酰胺基。 5.根据权利要求1所述的化合物、 其立体异构体、 代谢产物、 代谢前体、 前药、 溶剂化物、 结晶或其药学上可接受的盐， 其特征在于所述化合物优选自：。

13、 权利要求书 2/10 页 3 CN 111187172 A 3 权利要求书 3/10 页 4 CN 111187172 A 4 权利要求书 4/10 页 5 CN 111187172 A 5 权利要求书 5/10 页 6 CN 111187172 A 6 权利要求书 6/10 页 7 CN 111187172 A 7 权利要求书 7/10 页 8 CN 111187172 A 8 权利要求书 8/10 页 9 CN 111187172 A 9 。 6.权利要求1所述的化合物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 1)以a为原料， 与取代苯甲醛b或c分别得到中间体i和ii； 2)i与胺类化。

14、合物HNR3R4经还原胺化制得通式(I)化合物， 或再进一步经缩合反应和水 解反应中的一种或几种组合的方法制得通式(I)化合物； ii与溴代物经醚化反应制得中间体iii， iii与胺类化合物HNR3R4经还原胺化制得通式 (I)化合物， 或再进一步经缩合反应和水解反应中的一种或几种组合的方法制得通式(I)化 权利要求书 9/10 页 10 CN 111187172 A 10 合物； 其合成路线如下： 其中， R1、 R2、 R3和R4的定义如权利要求1所述。 7.一种药物组合物， 其主要由在治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组 成； 所述的活性组分包括如权利要求1-5中任一项所述的化合。

15、物、 其立体异构体、 代谢产物、 代谢前体、 前药、 溶剂化物、 结晶或其药学上可接受的盐。 8.一种权利要求1-5任意一项所述的硝基苯醚类化合物、 其立体异构体、 代谢产物、 代 谢前体、 前药、 溶剂化物、 结晶或其药学上可接受的盐或权利要求7中所述的药物组合物在 制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。 9.权利要求1-5中任一项所述的硝基苯醚类化合物、 其立体异构体、 代谢产物、 代谢前 体、 前药、 溶剂化物、 结晶或其药学上可接受的盐或权利要求7中所述的药物组合物在制备 药物中的用途， 所述药物用于治疗PD-1/PD-L1介导的免疫抑制的相关疾病。 10.根据权利要求9所述的应用，。

16、 其特征在于， 其中所述PD-1/PD-L1介导的免疫抑制的 相关疾病包括癌症。 权利要求书 10/10 页 11 CN 111187172 A 11 硝基苯醚类化合物、 其制备方法和药物组合物与用途 技术领域 0001 本发明属于生物医药领域， 具体涉及一类作为PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用抑 制剂的硝基苯醚类化合物或其立体异构体、 药学上可以接受的盐、 结晶、 溶剂化物或前药、 它们的制备方法、 含有这些化合物的药物组合物、 以及这些化合物或组合物在治疗与PD-1/ PD-L1介导的免疫抑制有关的疾病如癌症的用途。 背景技术 0002 免疫逃逸是恶性肿瘤的一种基本特征。 在正常生理。

17、条件下， 人体的免疫系统能够 识别出异己分子并及时进行清除。 但对于肿瘤患者而言， 由于机体免疫能力低下和肿瘤细 胞特殊的生物学特征， 使得肿瘤细胞可以通过各种不同的机制逃避免疫系统的识别和杀 灭， 最终得以在体内生存与发展。 肿瘤免疫逃逸是一个复杂的病理过程， 其中由免疫检查点 介导的逃逸机制深受人们关注。 0003 免疫检查点是人体内免疫系统的调节器， 由一系列共刺激分子和共抑制分子组 成， 在机体免疫系统中起重要的调控作用。 免疫检查点的共刺激分子主要包括CD27、 CD40、 OX40、 GITR、 CD137、 OX40和ICOS等， 而共抑制分子则主要为CTLA-4、 PD-1、 。

18、PD-L1、 PD-L2、 TIM- 3、 VISTA和IDO等。 其中， 共刺激分子可以增强机体的免疫应答， 从而有利于免疫细胞清除异 己分子， 而共抑制分子则对免疫应答起着负性调节作用， 从而维护机体的免疫稳态， 避免过 度免疫而造成宿主正常组织的损伤(Nat Rev Immunol,2013,13(4):227-242)。 然而， 肿瘤 细胞却能够利用免疫检查点而实现免疫逃避。 其中， 常见的逃避机制便是肿瘤细胞通过诱 导自身、 抗原呈递细胞(APC)和T淋巴细胞等表面过度表达共抑制分子， 从而抑制T淋巴细胞 的激活。 其中， 程序性死亡受体1(PD-1)及其配体PD-L1/2作为免疫检。

19、查点中重要的共抑制 分子受到广泛关注， 目前PD-1/PD-L1作为肿瘤免疫治疗的靶点已得到充分的确证。 0004 PD-1除了表达在成熟的T细胞外， 还可以低水平表达在胸腺内的CD4-CD8-T细胞、 B 细胞、 树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞。 PD-1有两个配体， 其中PD-L1主要表达在成熟 的T细胞、 B细胞以及一些非造血类型细胞， 但PD-L1可以在炎症因子(如IFN-、 TNF- 和 VEGF)的诱导下于多种细胞上表达。 PD-L2表达范围相对较窄， 主要是在巨噬细胞和DC细胞 中表达。 当PD-1与其配体结合后会引起胞质区ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化， 从而通 。

20、过招募TCR附近的SHP-2磷酸酶， 抑制TCR近端激酶的活化， 导致TCR-CD3分子和Lck介导的 ZAP-70磷酸化水平减弱， 进而激活其下游信号通路(FEBS Lett,2004,574(1-3):37-41)。 PD-1/PD-L对免疫的负调控主要是通过抑制PI3K-AKT和RAS信号通路， 阻断对T细胞激活、 增 殖、 功能和生存等具有重要作用的转录因子的活化， 如激活蛋白-1(AP-1)、 活化T细胞的核 因子(NFAT)和NF- B(Nat Rev Immunol,2018,18(3):153-167)。 另外， 还可以通过上调转录 因子BATF的表达来抑制T细胞功能(Nat 。

21、Med,2010,16(10):1147-1151)。 0005 在正常生理条件下， PD-1/PD-L信号通路可以诱导并维持外周组织在免疫反应时 的耐受性， 以防止组织发生过度免疫应答。 当机体处于病理状态下， PD-1/PD-L信号通路过 度激活会抑制免疫刺激因子如IFN-、 TNF- 和IL-2的分泌与存活蛋白的表达。 大量研究表 说明书 1/42 页 12 CN 111187172 A 12 明， PD-1/PD-L信号通路的异常与病毒感染、 糖尿病、 神经变性疾病、 器官移植排斥和自身免 疫性疾病等密切相关(Cell Immunol,2014,290(1):169-177； J Ex。

22、p Med,2003,198(1):63- 69； J Viral Hepat,2010,17(7):453-458； Nature,2006,443(7109):350-354)。 0006 此外， 众多研究表明， PD-1/PD-L信号通路的异常与人类多种肿瘤的发生、 发展和 预后不良存在密切的关系(N Engl J Med,2016,375(18):1767-1778)。 在肿瘤微环境中， 当 PD-1/PD-L信号通路被过度激活后， 肿瘤细胞可以通过抗凋亡信号以及抑制抗原特异性T淋 巴细胞的活性而获得生存(Blood,2008,111(7):3635-3643)。 另外， 使用PD-1。

23、或PD-L1抗体 阻断PD-1/PD-L信号通路则能够抑制肿瘤细胞的生长。 其主要是通过逆转对T淋巴细胞信号 转导的影响， 重新激活T淋巴细胞， 同时促进效应T淋巴细胞和记忆T淋巴细胞的生成以及抑 制调节性T淋巴细胞的分化， 最终增强肿瘤微环境内T淋巴细胞的免疫杀伤能力， 从而达到 治疗肿瘤的目的(N Engl J Med,2015,372(4):320-330)。 目前全球已经有Keytruda、 Opdivo、 Imfinzi、 Tecentriq和Bavencio等多款PD-1/PD-L1单克隆抗体药物上市， 广泛应用 于临床治疗恶性黑色素瘤、 非小细胞肺癌、 胃癌、 肝癌、 肾癌、 膀。

24、胱癌等多种实体肿瘤和血液 癌症， 临床治疗效果显著， 并且目前适应症还在不断地增加。 与此同时， PD-1/PD-L1单抗药 物与其它药物联用治疗多种恶性肿瘤的临床试验也在积极的开展中。 0007 然而， PD-1/PD-L1单抗药物也存在明显的不足， 如易导致T细胞过度激活， 引发免 疫相关副作用， 加上不能口服给药， 依从性差， 且制备和纯化难度大， 造成价格昂贵等。 因此 研发PD-1/PD-L1小分子抑制剂具有重要应用价值。 发明内容 0008 发明目的： 针对现有技术存在的问题， 本发明提供一种新型的硝基苯醚类化合物。 本发明的硝基苯醚类化合物对PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用。

25、具有显著的抑制活性， 因此 可以应用在制备具有抑制PD-1/PD-L1活性的抑制剂， 并且可以作为免疫检查点抑制剂应用 于肿瘤的免疫治疗。 0009 本发明还提供所述硝基苯醚类化合物的制备方法、 药物组合物及其用途。 0010 技术方案： 为了实现上述目的， 本发明提供一种具有通式(I)结构特征的硝基苯醚 类化合物、 其立体异构体、 代谢产物、 代谢前体、 前药、 溶剂化物、 结晶或其药学上可接受的 盐： 0011 0012 其中： 0013 R1选自： 甲基或溴； 0014 R2选自： 氢、 C1-C4烷氧基或-O(CH2)nAr； 其中， n选自0-4的整数； Ar选自芳基或芳杂 环； 所。

26、述的芳杂环可任选地包含一个或多个选自O、 S或N杂原子； 所述的芳基或芳杂环可任 选地被一个或多个W基团取代； W选自： 氢、 卤素、 氰基、 羟基、 巯基、 羧基、 C1-C6烷基、 C1-C6烷 氧基、 C1-C6烷氨基或C1-C6卤代烷基； 说明书 2/42 页 13 CN 111187172 A 13 0015 R3和R4各自独立地选自： 氢、 C1-C8烷基、 C1-C8烷氧基、 C3-C8环烷基或R3和R4跟它们 连接的氮原子一起形成5-7元杂环； 所述的烷基、 烷氧基或环烷基可任选地被一个或多个X 基团取代； X选自： 氢、 卤素、 羟基、 巯基、 甲巯基、 羧基、 氨基、 呋喃。

27、基、 二甲胺基、 羟基取代的 异丙胺基、 二乙胺基、 四氢吡咯基、 吗啉基、 N-甲基哌嗪基或-NHCOR5； 其中R5选自C1-C8烷基； 所述的杂环可被羧基或-CONR6R7取代； 0016 R6和R7各自独立地选自： 氢、 C1-C8烷基、 C1-C8烷氧基、 C3-C8环烷基或R6和R7跟它们 连接的氮原子一起形成5-7元杂环； 所述的烷基、 烷氧基、 环烷基或杂环可任选地被一个或 多个Y基团取代； Y选自： 氢、 卤素、 羟基、 巯基、 羧基、 氨基或乙酰胺基； 0017 其中所述的烷基代表直链烷基、 支链烷基或环状烷基； 0018 其中所述的烷氧基代表直链烷氧基、 支链烷氧基或环状。

28、烷氧基； 0019 其中所述的烷氨基代表直链烷氨基、 支链烷氨基或环状烷氨基； 0020 其中所述的芳基代表苯基、 萘基、 苊基或四氢萘基； 0021 其中所述的芳杂环代表吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 呋喃基、 噻吩基、 噁唑基、 异噁唑 基、 噻唑基、 异噻唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基或哒嗪基的单环杂环； 或喹啉基、 喹喔啉基、 吲哚基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 2,3-二氢苯并1,4二氧杂环己烯基、 或苯并1,3二氧杂环戊烯基的双环杂 环； 0022 其中所述的卤代烷基为直链或支链饱和烃基， 或为环状饱和烃。

29、基， 或为连接直链 或支链饱和烃基的环状饱和烃基； 其中一个或多个氢原子被一个或多个卤原子取代。 0023 进一步地， 具有通式(I)所示的化合物、 其立体异构体、 代谢产物、 代谢前体、 前药、 溶剂化物、 结晶或其药学上可接受的盐， 其中： 0024 R1选自： 甲基或溴； 0025 R2选自： 氢或-OCH2Ar； 其中， Ar选自芳基或芳杂环； 所述的芳杂环可任选地包含一 个或多个选自O、 S或N杂原子； 所述的芳基或芳杂环可任选地被一个或多个W基团取代； W选 自： 氢、 卤素、 氰基、 羟基、 巯基、 羧基、 C1-C4烷基或C1-C4烷氧基； 0026 R3和R4各自独立地选自：。

30、 氢、 C1-C8烷基、 C1-C8烷氧基、 C3-C8环烷基或R3和R4跟它们 连接的氮原子一起形成5-7元杂环； 所述的烷基、 烷氧基或环烷基可任选地被一个或多个X 基团取代； X选自： 氢、 卤素、 羟基、 巯基、 甲巯基、 羧基、 氨基、 呋喃基、 二甲胺基、 羟基取代的 异丙胺基、 二乙胺基、 四氢吡咯基、 吗啉基、 N-甲基哌嗪基或-NHCOR5； 其中R5选自C1-C8烷基； 所述的杂环可被羧基或-CONR6R7取代； 0027 其中R6和R7各自独立地选自： 氢、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C3-C8环烷基或R6和R7跟 它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环； 其中。

31、所述的烷基、 烷氧基、 环烷基或杂环可任选地 被一个或多个Y基团取代； 其中的Y选自： 氢、 卤素、 羟基、 巯基、 羧基、 氨基或乙酰胺基； 0028 更进一步地， 具有通式(I)所示的化合物、 其立体异构体、 代谢产物、 代谢前体、 前 药、 溶剂化物、 结晶或其药学上可接受的盐， 其中： 0029 R1选自： 甲基或溴； 0030 R2选自： 氢或-OCH2Ar； 其中， Ar选自芳基或芳杂环； 所述的芳杂环可任选地包含一 个或多个N原子； 所述的芳基或芳杂环可任选地被一个或多个W基团取代； W选自： 氢或氰基； 0031 R3和R4各自独立地选自： 氢、 C1-C8烷基、 C1-C8烷。

32、氧基、 C3-C8环烷基或R3和R4跟它们 说明书 3/42 页 14 CN 111187172 A 14 连接的氮原子一起形成5-6元杂环； 所述的烷基或烷氧基可任选地被一个或多个X基团取 代； X选自： 氢、 卤素、 羟基、 羧基、 甲巯基、 氨基、 呋喃基、 二甲胺基、 羟基取代的异丙胺基或- NHCOR5； 其中R5选自C1-C4烷基； 所述的杂环可被羧基或-CONR6R7取代； 0032 其中R6和R7各自独立地选自： 氢、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基或R6和R7跟它们连接的氮 原子一起形成5-6元杂环； 其中所述的烷基、 烷氧基或杂环可任选地被一个或多个Y基团取 代； 其中。

33、的Y选自： 氢、 卤素、 羟基、 羧基、 氨基或乙酰胺基； 0033 更优选地， 具有通式(I)所示的化合物、 其立体异构体、 代谢产物、 代谢前体、 前药、 溶剂化物、 结晶或其药学上可接受的盐， 其中： 0034 R1选自： 甲基或溴； 0035 R2选自： 氢或-OCH2Ar； 其中， Ar选自芳基或5-6元芳杂环； 所述的芳杂环可任选地包 含一个或多个N原子； 所述的芳基或芳杂环可任选地被一个或多个W基团取代； W选自： 氢或 氰基； 0036 R3和R4各自独立地选自： 氢、 C1-C8烷基或R3和R4跟它们连接的氮原子一起形成5-6 元杂环； 所述的烷基可任选地被一个或多个X基团取。

34、代； X选自： 氢、 卤素、 羟基、 羧基、 甲基巯 基、 氨基、 呋喃基、 二甲胺基、 羟基取代的二甲胺基或-NHCOR5； 其中R5选自C1-C4烷基； 所述的 杂环可被羧基或-CONR6R7取代； 0037 其中R6和R7各自独立地选自： 氢、 C1-C6烷基或R6和R7跟它们连接的氮原子一起形成 5-6元杂环； 其中所述的烷基或杂环可任选地被一个或多个Y基团取代； 其中的Y选自： 氢、 卤 素、 羟基、 羧基、 氨基或乙酰胺基； 0038 具体来说， 通式(I)所示的化合物、 其立体异构体、 代谢产物、 代谢前体、 前药、 溶剂 化物、 结晶或其药学上可接受的盐， 所述化合物优选自： 。

35、说明书 4/42 页 15 CN 111187172 A 15 0039 说明书 5/42 页 16 CN 111187172 A 16 0040 说明书 6/42 页 17 CN 111187172 A 17 0041 说明书 7/42 页 18 CN 111187172 A 18 0042 说明书 8/42 页 19 CN 111187172 A 19 0043 说明书 9/42 页 20 CN 111187172 A 20 0044 说明书 10/42 页 21 CN 111187172 A 21 0045 0046 本发明的另一目的在于提供通式(I)所示化合物的制备方法， 包括以下步骤。

36、： 0047 1)以a为原料， 与取代苯甲醛b或c分别得到中间体i和ii； 0048 2)i与胺类化合物HNR3R4经还原胺化制得通式(I)化合物， 或再进一步经缩合反应 和水解反应中的一种或几种组合的方法制得通式(I)化合物； 0049 ii与溴代物经醚化反应制得中间体iii， iii与胺类化合物HNR3R4经还原胺化制得 通式(I)化合物， 或再进一步经缩合反应和水解反应中的一种或几种组合的方法制得通式 (I)化合物； 0050 其合成路线如下： 说明书 11/42 页 22 CN 111187172 A 22 0051 0052 其中， R1、 R2、 R3和R4的定义如权利要求1所述。。

37、 0053 其中， 所述 “缩合反应和水解反应中的一种或几种组合的方法” ， 包括仅缩合反应 或水解反应； 或者先水解反应， 再缩合反应； 或者先水解反应， 再缩合反应， 再水解反应， 等 等。 0054 所述通式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。 0055 一般情况下， 盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或过量酸(无机酸或有 机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。 0056 本发明还提供了一种药物组合物， 其主要由在治疗上有效量的活性组分和药学上 可接受的辅料组成； 所述的活性组分包括通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一种或 多种。 所。

38、述药物组合物中， 所述的辅料包括药学上可接受的载体、 稀释剂和/或赋形剂。 0057 根据治疗目的可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型， 如片剂、 丸剂、 粉 剂、 液体、 悬浮液、 乳液、 颗粒剂、 胶囊、 栓剂和针剂(溶液和悬浮液)等， 优选片剂、 胶囊、 液 体、 悬浮液和针剂(溶液和悬浮液)。 0058 为了使片剂、 丸剂或栓剂形式的药物组合物成形， 可使用本领域任何已知并广泛 使用的赋形剂。 0059 为了制备针剂形式的药物组合物， 可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯 化钠， 葡萄糖或甘油)， 制成与血液等渗压的针剂。 在制备针剂时， 也可以使用本领域内任何 常用的载体。 。

39、例如： 水、 乙醇、 丙二醇、 乙氧基化的异硬脂醇、 聚乙氧基化的异硬脂醇和聚乙 烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。 此外， 还可以加入通常溶解剂和缓冲剂等。 0060 本发明所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制， 可在很宽的范围内进行 选择， 通常可为质量百分比的595， 优先为质量百分比的3085。 0061 本发明所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。 可根据患者年龄、 性别和其 它条件及症状， 选择各种剂型的制剂给药。 0062 本发明还提供了所述通式(I)化合物、 其药学上可接受的盐或所述的药物组合物 在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。 所述的PD-1/PD-L1抑制剂用于治。

40、疗PD-1/PD-L1介导的 免疫抑制的相关疾病患者， 所述的相关疾病包括癌症。 0063 本发明还提供了所述通式(I)化合物、 其药学上可接受的盐或所述药物组合物在 制备药物中的用途， 所述药物用于治疗患者的癌症。 说明书 12/42 页 23 CN 111187172 A 23 0064 所述的癌症包括但不限于： 恶性黑色瘤、 肺癌、 乳腺癌、 胃癌、 结肠癌、 膀胱癌、 胰腺 癌、 淋巴癌、 白血病、 前列腺癌、 睾丸癌、 肾癌、 脑癌、 头颈癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 子宫内膜癌、 间 皮癌、 甲状腺瘤、 肝癌和食管癌中的一种或多种。 0065 本发明还提供了所述通式(I)化合物、 其药。

41、学上可接受的盐或所述药物组合物可 以与一种或多种其他种类的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗由PD-L/PD-L1介导的相关 疾病。 0066 所述其他种类的治疗剂和/或治疗方法包括但不限于： 化疗剂、 靶向抗肿瘤药物、 免疫检查点抑制剂、 免疫检查点激动剂、 抗肿瘤疫苗、 抗病毒剂、 抗病毒疫苗、 细胞因子疗 法、 过继性细胞免疫治疗或放射治疗。 0067 所述的化疗剂包括但不限于： 烷化剂、 微管蛋白抑制剂、 拓扑酶抑制剂、 铂类药物、 抗代谢类药物或激素类抗肿瘤药物。 0068 所述的靶向抗肿瘤药物包括但不限于： 蛋白激酶抑制剂、 蛋白酶体抑制剂、 异柠檬 酸脱氢酶抑制剂、 基于表观遗传学。

42、的抗肿瘤药物或细胞周期信号通路抑制剂。 0069 所述的免疫检查点抑制剂包括但不限于： CTLA-4抑制剂、 TIM-3抑制剂、 VISTA抑制 剂、 LAG3抑制剂、 TIGIT抑制剂、 A2AR抑制剂或VTCN1抑制剂。 0070 所述的免疫检查点激动剂包括但不限于： STING激动剂、 4-1BB激动剂、 OX40激动 剂、 ROR激动剂或ICOS激动剂。 0071 有益效果： 本发明的硝基苯醚类化合物对PD-1/PD-L1相互作用具有显著的抑制活 性， 能够有效阻断PD-1/PD-L1介导的免疫抑制作用。 体内药效学评价结果表明， 本发明的化 合物能够显著抑制小鼠移植瘤的生长， 并且显。

43、著促进肿瘤组织中淋巴细胞的浸润， 提高 INF-的水平， 降低PCNA蛋白的表达， 而对免疫系统缺陷的小鼠移植瘤的则无影响， 说明本 发明的化合物能够通过激活宿主免疫应答而起抗肿瘤作用。 附图说明 0072 图1为本发明化合物呈剂量依赖性逆转PD-1/PD-L1抑制PBMC分泌INF-的作用。 0073 图2为本发明化合物在不同浓度下对Lewis肺癌细胞活力的影响。 0074 图3为本发明化合物呈剂量依赖性抑制Lewis肺癌小鼠移植瘤的生长。 0075 图4为本发明化合物对小鼠移植瘤T淋巴细胞浸润的影响， 其中： ： A)CD45+细胞； B) CD45+CD3+细胞； C)CD4+CD45+。

44、CD3+细胞； D)CD8+CD45+CD3+细胞。 具体实施方式 0076 为了进一步阐明本发明， 下面给出一系列实施例， 这些实施例完全是例证性的， 它 们仅用来对本发明具体描述， 不应当理解为对本发明的限制。 0077 实施例1 0078 (3-硝基-4-(2-甲基-1,1-联苯-3-基)甲氧基)苄基)-L-丝氨酸(1)的合成 说明书 13/42 页 24 CN 111187172 A 24 0079 0080 2-甲基-3-溴苯甲酸乙酯(1A)的合成 0081 将2-甲基-3-溴苯甲酸(10.0g,46.5mmol)溶于乙醇(50mL)中， 冰浴下缓慢滴入 20mL SOCl2， 滴毕。

45、后放置油浴中加热70下搅拌2小时。 冷却， 加入200mL水， 用乙酸乙酯萃 取， 合并有机层， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩， 得1A， 直接投入下一步 反应。 0082 1,1-联苯-2-甲基-3-羧酸乙酯(1B)的合成 0083 将1A(4.0g,16.5mmol)、 苯硼酸(3.0g,24.7mmol)和醋酸钾(4.8g,49.4mmol)加入 30mL DMF和8mL水中， 加入Pd(dppf)Cl2(1.2g,1.7mmol)， 氮气保护下于90反应12h， 抽滤， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥， 柱层析纯化石油醚:乙酸乙酯20:1(V:V)， 得白色固体。

46、 3.5g， 收率88。 MS(EI)m/z 239.1M-H-； H NMR(300MHz,DMSO-d6): (ppm)7.74-7.67(m, 1H),7.50-7.38(m,3H),7.38-7.34(m,2H),7.33-7.28(m,2H),4.33-4.26(m,2H),2.29(s, 3H),1.31(t,J7.5Hz,3H). 0084 (1,1-联苯-2-甲基-3-基)甲醇(1C)的合成 0085 将1B(5.0g,20.8mmol)加入50mL无水THF中， 冰浴冷却， 缓慢加入氢化铝锂(1.6g, 41.6mmol)， 反应1h， 撤去冰浴， 室温反应4h， 冰浴下缓慢。

47、滴加10mL水， 析出大量固体， 抽滤， 浓缩滤液， 得白色固体3.9g， 收率94。 MS(EI)m/z 197.1M-H-； 1H NMR(300MHz,DMSO-d6): (ppm)7.45-7.32(m,4H),7.3-7.15(m,3H),7.07(d,J7.5Hz,1H),5.14(q,J4.8,4.1Hz, 1H),4.54(d,J5.3Hz,2H),2.10(s,3H). 0086 3-(溴甲基)-2-甲基-1,1-联苯(1D)的合成 0087 将1C(2.0g,10.1mmol)溶于30mL无水DCM中， 冰浴冷却， 缓慢滴入1mL三溴化磷 (2.7g,10.1mmol)， 。

48、反应1h， 撤去冰浴， 室温反应8h， 旋除溶剂， 冰浴冷却， 缓慢滴入10mL水， 乙酸乙酯萃取， 依次使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 浓缩， 得白色固体2.3g， 收率87。 MS(EI)m/z 259.0M-H-； 1H NMR(300MHz,DMSO-d6): (ppm)7.45-7.39(m,3H) ,7.39-7.33(m,1H) ,7.29-7.25(m,2H) ,7.21(d,J7.6Hz,1H) , 7.18-7.09(m,1H),4.77(s,2H),2.21(s,3H). 0088 3-硝基-4-(2-甲基-1,1-联苯-3-基)甲。

49、氧基)苯甲醛(1E)的合成 说明书 14/42 页 25 CN 111187172 A 25 0089 将3-硝基-4-羟基苯甲醛(1.2g,7.2mmol)和NaHCO3(1.5g,18.1mmol)加入20mL乙 腈中， 搅拌30min， 加入1D(2.1g,7.9mmol)， 回流反应12h， 旋除溶剂， 加15mL水， 乙酸乙酯萃 取， 无水硫酸镁干燥， 柱层析纯化石油醚:乙酸乙酯4:1(V:V)， 得白色固体1.06g， 收率 65。 MS(EI)m/z 346.1M-H-； 1H NMR(300MHz,DMSO) 10.15(d,J12.9Hz,1H),8.34(s, 1H),7.。

50、55(d,J7.1Hz,1H),7.45(d,J6.9Hz,2H),7.40(d,J6.6Hz,1H),7.32(t,J 7.0Hz,3H),7.24(d,J7.5Hz,1H),6.95(d,J7.8Hz,1H),5.40(s,2H),2.21(s,3H). 0090 (3-硝基-4-(2-甲基-1,1-联苯-3-基)甲氧基)苄基)-L-丝氨酸甲酯(1F)的合 成 0091 将1E(0.16g,0.46mmol)加入5mL DMF中， 依次加入L-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.14g, 0.92mmol)、 TEA(0.12g,1.38mmol)、 冰醋酸(0.14g,2.3mmol)和氰基硼氢化钠(。