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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010126850.1 (22)申请日 2020.02.28 (71)申请人 山东省肿瘤防治研究院 （山东省肿 瘤医院） 地址 250117 山东省济南市槐荫区济兖路 440号 (72)发明人 刘治国袁双虎肖军程凯 周明王晓博贾永峰 (74)专利代理机构 济南信达专利事务所有限公 司 37100 代理人 罗文曌 (51)Int.Cl. B01J 19/24(2006.01) B01J 41/00(2006.01) B01J 47/02(2017.01) B01D 15/14。

2、(2006.01) B01D 15/22(2006.01) B01D 15/42(2006.01) B01J 4/00(2006.01) B01J 4/02(2006.01) B01J 19/00(2006.01) A61K 51/08(2006.01) A61K 51/00(2006.01) A61K 101/02(2006.01) (54)发明名称 一种用于18FAlF氟化铝标记的放射性药 物自动化合成装置 (57)摘要 本发明公开了一种用于18FAlF氟化铝标 记的放射性药物自动化合成装置， 属于核医学与 分子影像学领域， 其结构包括注射泵、 1通n分配 阀、 两位十通阀、 两位三通阀、。

3、 产品纯化固相萃取 柱、 18F浓缩用微型阴离子交换柱、 废液瓶、 产品 收集瓶及加热标记组件， 用于实现18F离子浓缩 淋洗、 加热标记及产品纯化等工序。 与现有技术 相比， 本发明的放射性药物自动化合成装置不仅 可以实现18FAlF类正电子显像剂的高效、 自动 化合成， 大大提高了放射性药物生产的重现性和 可靠性， 同时也大大减少了操作人员的辐射剂 量， 为该类正电子显像剂的研发和临床转化提供 了设备保障。 权利要求书2页 说明书8页 附图2页 CN 111215018 A 2020.06.02 CN 111215018 A 1.一种用于18FAlF氟化铝标记的放射性药物自动化合成装置， 。

4、其特征在于： 包括注射 泵(S1)、 1通n分配阀(F1)、 两位十通阀(SV1)、 两位三通阀(SV2)、 两位四通阀(SV3)、 产品纯 化固相萃取柱(21)、 18F浓缩用微型阴离子交换柱(22)、 废液瓶(31)、 产品收集瓶(32)及加热 标记组件， 用于实现18F离子浓缩淋洗、 加热标记及产品纯化， 其中， 1通n分配阀(F1)至少连接注射泵(S1)、 两位十通阀(SV1)、 两位三通阀(SV2)、 18F淋洗液 瓶(35)、 注射用水瓶(36)、 产品淋洗液瓶(37)、 废液瓶(31)及大气； 两位十通阀(SV1)与两位三通阀(SV2)、 产品纯化固相萃取柱(21)、 18F浓缩。

5、用微型阴离 子交换柱(22)、 废液瓶(31)、 产品收集瓶(32)、 加热标记组件连接； 两位三通阀(SV2)用于接医用回旋加速器(41)。 2.根据权利要求1所述的放射性药物自动化合成装置， 其特征在于： 产品收集瓶(32)瓶 口处设置有无菌滤膜(51)。 3.根据权利要求1或2所述的放射性药物自动化合成装置， 其特征在于： 两位三通阀(SV2)、 两位十通阀(SV1)、 18F浓缩用微型阴离子交换柱(22)连通， 用于使 18F-H218O靶水通过微型阴离子交换柱(22)对18F离子吸附； 注射泵(S1)、 1通n分配阀(F1)、 18F浓缩用微型阴离子交换柱(22)、 加热标记组件连通。

6、， 用于实现18F离子浓缩淋洗。 4.根据权利要求1或2所述的放射性药物自动化合成装置， 其特征在于： 所述加热标记 组件主要由两位四通阀(SV3)、 反应管(33)、 温控模块(34)构成， 反应管(33)置于温控模块 (34)中， 并通过两位四通阀(SV3)与两位十通阀(SV1)连接， 两位四通阀(SV3)用于实现液体 转移和反应管(33)的密封。 5.根据权利要求4所述的放射性药物自动化合成装置， 其特征在于： 所述温控模块(34) 包括发热材料、 导热材料， 发热材料包覆于导热材料外侧， 导热材料上加工有用于放置反应 管(33)的加热槽。 6.根据权利要求5所述的放射性药物自动化合成装。

7、置， 其特征在于： 所述发热材料为可塑性发热硅胶； 所述导热材料为铝制导热块， 铝制导热快上加工有温度传感器安装孔。 7.根据权利要求1或2所述的放射性药物自动化合成装置， 其特征在于： 通过控制两位十通阀(SV1)， 两位三通阀(SV2)， 1通n分配阀(F1)的状态和注射泵(S1) 的动作， 实现： 将反应液稀释后， 通过产品固相萃取纯化柱(21)完成对产品的吸附， 同时将废液排于 废液瓶(31)中； 用注射用水和空气冲洗产品固相萃取纯化柱(21)， 同时将废液排于废液瓶(31)且吹干 管路； 通过产品淋洗液将产品从产品固相萃取纯化柱(21)淋洗至产品收集瓶(32)； 用一定体积量的产品淋。

8、洗液对产品进行稀释， 送入产品收集瓶(32)， 最终制备出无菌 注射液。 8.根据权利要求7所述的放射性药物自动化合成装置， 其特征在于： 加热标记组件、 两位十通阀(SV1)、 1通n分配阀(F1)、 注射泵(S1)连通， 用于将反应液转 移至注射泵(S1)中， 并通过注射用水将反应液稀释备用； 权利要求书 1/2 页 2 CN 111215018 A 2 注射泵(S1)、 1通n分配阀(F1)、 两位三通阀(SV2)、 两位十通阀(SV1)、 产品纯化固相萃 取柱(21)连通， 用于将稀释后的反应液输送至产品纯化固相萃取柱(21)； 注射泵(S1)、 1通n分配阀(F1)、 两位十通阀(S。

9、V1)、 产品纯化固相萃取柱(21)、 产品收集 瓶(32)连通， 用于将吸附于产品纯化柱上(21)产品用产品淋洗液淋洗至产品收集瓶(32)， 得到产品； 注射泵(S1)、 1通n分配阀(F1)、 两位十通阀(SV1)、 产品收集瓶(32)连通， 用于对产品进 行稀释， 得到无菌注射液。 9.根据权利要求1或2所述的放射性药物自动化合成装置， 其特征在于： 注射泵(S1)出液口与1通n分配阀(F1)进液口固定连接， 所述注射泵(S1)活塞由带有位置信息反馈的步进电机滑台控制， 实现液体精准定量， 定向， 定速转移； 所述1通n分配阀(F1)由带有码盘定位的步进电机控制， 用于实现任意通道的切换。

10、。 权利要求书 2/2 页 3 CN 111215018 A 3 一种用于18FAlF氟化铝标记的放射性药物自动化合成装置 技术领域 0001 本发明涉及核医学与分子影像学领域， 具体提供一种用于18FAlF氟化铝标记的 放射性药物自动化合成装置， 能够实现含有多齿双功能螯合剂功能基团的前驱体分子的 18FAlF氟化铝标记自动化合成， 且该类分子为水溶性多肽或小分子。 背景技术 0002 基于18FAlF氟化铝放射标记策略已被发展成为一种新型的正电子核素标记技 术， 该技术具有诸多的优点， 如标记条件温和， 纯化流程简单， 可以实现多患者剂量的制备 和配送。 与临床常规使用的68Ga放射性标记。

11、药物相比， 18FAlF正电子药物更有临床优势， 18F具有更长半衰期， 相对于68Ge-Ga发生器而言，18F可以通过大型医用回旋加速器大量获 得。 同时， 基于18F核素衰变的核物理性质也决定了其较高的成像质量。 该方法基于18F AlF2+阳离子的形成， 并与多齿双功能螯合剂如NOTA、 NODA等类似物络合， 允许在含水介质 中进行 “一锅法” 标记， 使得生物活性分子如多肽， 蛋白类显像剂的水相环境下的18F核素标 记该成为可能。 因此， 18FAlF放射标记方法已被广泛应用于各种具有生物活性的肽、 蛋白 和小分子结构正电子显像剂的制备和PET成像。 这些显像剂大多显示出良好的临床前。

12、/临床 研究结果， 其中一些已进入临床转化阶段。 0003 与18F亲核氟化策略相比， 18FAlF放射化学制备过程相对简单。 通常， 从18F离子捕 获于阴离子交换柱开始， 然后用醋酸钠缓冲液(pH 4.0)或生理盐水淋洗浓缩18F离子。 随后， 手动操作将部分18F浓缩液转移到反应器容器中(通常为小体积的离心管)， 离心管中预先已 加入前体、 缓冲液、 AlCl3溶液和有机溶剂。 接着反应管密封加热， 100-105反应10-15分 钟。 最后， 大多数情况下， 使用固相萃取柱对目标显像剂进行纯化。 一般来说， 较高的前体浓 度能够提高放射性标记的收率， 所以此类反应体积都比较小， 通常都。

13、在几百微升以内。 基于 操作工艺的限制， 目前该类显像剂大多都是手动操作合成， 考虑到操作人员手辐射剂量及 安全问题， 因此只能小剂量制备18FAlF显像剂， 既不能满足临床研究的需求， 也不利于操 作人员的辐射防护。 0004 为了实现18FAlF显像剂的大剂量、 标准化、 自动化合成， 促进该类显像剂的临床 转化研究。 有相关研究表明， 已有利用目前商用化模块自动化合成该类显像剂的报道， 但从 研究结果上看， 这些商品化的合成模块用于该类显像剂的合成普遍存在标记产率低的问 题。 显然， 商用模块更适合18F亲核氟化反应类型显像剂的制备， 如18F-FDG、 18F-FLT、18F- FMI。

14、SO等。 主要原因有以下几点： 1.商用合成器复杂的管道系统增加了溶剂在转移过程中的 液体残余； 2.试剂溶液的转移方式及控制精度不适合微升级别的标记反应体系； 3.通常商 品化合成器的反应容器体积较大的， 小体积反应液的加热反应可能会影响整个体系的成分 改变， 如pH值， 有机溶剂的比例等， 而这些因素都可能造成标记产量降低。 0005 公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解， 而不应 被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域普通技术人员所公知的现有技术。 说明书 1/8 页 4 CN 111215018 A 4 发明内容 0006 本发明是针对上述商用合成器在。

15、18FAlF氟化铝标记应用中的不足， 提供一种用 于18FAlF氟化铝标记的放射性药物自动化合成装置。 该装置可以实现基于水相环境下的， 小反应体积的18FAlF氟化铝标记反应， 具有流路简单， 控制精准， 体积小等特点。 0007 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 一种用于18FAlF氟化铝标记的放 射性药物自动化合成装置， 其特点是包括注射泵、 1通n分配阀、 两位十通阀、 两位三通阀、 产 品纯化固相萃取柱、 18F浓缩用微型阴离子交换柱、 废液瓶、 产品收集瓶及加热标记组件， 用 于实现18F离子浓缩淋洗、 加热标记及产品纯化， 其中， 1通n分配阀至少连接注射泵、 两位十 通。

16、阀、 两位三通阀、 18F淋洗液瓶、 注射用水瓶、 产品淋洗液瓶、 废液瓶及大气； 两位十通阀与 两位三通阀、 产品纯化固相萃取柱、 18F浓缩用微型阴离子交换柱、 废液瓶、 产品收集瓶及加 热标记组件连接； 两位三通阀用于接医用回旋加速器。 0008 1通n分配阀中， n表示出液通道个数， 为不小于8的自然数， 如n9， 10， 11等。 0009 合成过程中涉及的各类液体通过注射泵作为液路驱动装置， 借助各流路切换阀和 相应流路实现液体的转移， 最终实现18FAlF正电子药物的自动化制备。 0010 作为优选， 可以在产品收集瓶瓶口处设置无菌滤膜。 所述无菌滤膜优选为低蛋白 吸附的无菌滤膜。

17、。 0011 通常情况下， 18FAlF氟化铝标记的放射性药物的合成过程包括18F离子浓缩淋 洗、 加热标记、 产品纯化等工序， 本发明自动化合成装置既可以用于独立分步完成某工序， 也可以用于顺序执行完成整个自动化操作流程。 0012 对于18F离子浓缩淋洗工序， 通过控制两位十通阀、 两位三通阀的状态， 使得两位三 通阀、 两位十通阀、 18F浓缩用微型阴离子交换柱连通， 用于使18F-H218O靶水通过微型阴离子 交换柱以实现18F离子吸附； 通过控制两位十通阀、 两位三通阀、 1通n分配阀的状态和注射泵 的动作， 使注射泵、 1通n分配阀、 18F浓缩用微型阴离子交换柱、 加热标记组件连。

18、通， 以18F淋 洗液对18F离子浓缩淋洗。 0013 作为优选， 所述微型阴离子交换柱柱体积小于70uL， 填充材质为强阴离子吸附树 脂。 微型阴离子交换柱活化方式为先用5mL生理盐水冲洗柱子， 再用10mL注射用水冲洗， 最 后吹干柱子备用。 活化过程可以提前手动操作完成， 也可以通过控制两位十通阀、 两位三通 阀、 1通n分配阀的状态和注射泵的动作自动化操作完成。 0014 所述18F淋洗液优选为0.9生理盐水， 18F浓缩液体积不大于150uL。 淋洗效率可达 到90以上。 0015 加热标记工序主要通过加热标记组件完成， 作为优选， 所述加热标记组件主要由 两位四通阀、 反应管、 温。

19、控模块构成， 反应管置于温控模块中， 并通过两位四通阀与两位十 通阀连接， 两位四通阀用于实现液体转移和反应管的密封。 0016 所述反应管优选由1.5mL离心管和相配套的密封部件(如密封适配器)组成， 离心 管最高可耐受150高温， 且底部优选为锥形。 0017 所述温控模块包括发热材料、 导热材料， 发热材料包覆于导热材料外侧， 导热材料 上加工有用于放置反应管的加热槽。 所述加热槽和反应管尺寸相适应。 0018 所述发热材料优选为可塑性发热硅胶， 其柔软材质使其可根据传热介质的形状塑 形。 发热材料可与加热控制器(如基于PID算法的温控系统)连接， 温度控制精度为小于等于 说明书 2/8。

20、 页 5 CN 111215018 A 5 1。 0019 所述导热材料优选为铝制导热块， 铝制导热块包覆于发热硅胶内部， 可以在铝制 导热快上加工温度传感器安装孔。 0020 对于产品纯化工序， 可以通过控制两位十通阀， 两位三通阀， 1通n分配阀的状态和 注射泵的动作， 实现： 0021 1、 将反应液稀释后， 通过产品固相萃取纯化柱完成对产品的吸附， 同时将废液排 于废液瓶中； 0022 2、 用注射用水和空气冲洗产品固相萃取纯化柱， 同时将废液排于废液瓶且吹干管 路； 0023 3、 通过产品淋洗液将产品从产品固相萃取纯化柱淋洗至产品收集瓶； 0024 4、 用一定体积量的生理盐水对产。

21、品进行稀释， 送入产品收集瓶， 最终制备出无菌 注射液。 0025 作为优选， 可以通过控制加热标记组件、 两位十通阀、 1通n分配阀的状态和注射泵 的动作， 使加热标记组件、 两位十通阀、 1通n分配阀、 注射泵连通， 用于将反应液转移至注射 泵中， 并通过注射用水将反应液稀释备用； 0026 通过控制注射泵的动作和1通n分配阀、 两位三通阀、 两位十通阀的状态， 使注射 泵、 1通n分配阀、 两位三通阀、 两位十通阀、 产品纯化固相萃取柱连通， 用于将稀释后的反应 液输送至产品纯化固相萃取柱； 0027 通过控制注射泵的动作和1通n分配阀、 两位十通阀的状态， 使注射泵、 1通n分配 阀、。

22、 两位十通阀、 产品纯化固相萃取柱、 产品收集瓶连通， 用于将吸附于产品纯化柱上产品 用产品淋洗液淋洗至产品收集瓶， 得到产品； 0028 通过控制注射泵的动作和1通n分配阀、 两位十通阀的状态， 使注射泵、 1通n分配 阀、 两位十通阀、 产品收集瓶连通， 用于对产品进行稀释， 得到无菌注射液。 0029 所述产品纯化固相萃取柱优选为C18柱或HLB柱， 其活化方式为先用5mL乙醇冲洗 柱子， 再用10mL注射用水冲洗， 最后吹干柱子备用。 活化过程可以提前手动操作完成， 也可 以通过控制两位十通阀、 两位三通阀、 1通n分配阀的状态和注射泵的动作自动化操作完成。 0030 所述产品淋洗液优。

23、选为75乙醇溶液。 0031 作为优选， 所述注射泵的量程为5mL， 液体流速可调， 移取液体体积量精准可控， 例 如， 注射泵活塞由带有位置信息反馈的步进电机滑台控制， 实现液体精准定量， 定向， 定速 转移。 0032 作为优选， 所述1通n分配阀为1通9(n9)分配阀， 由带有码盘定位的步进电机控 制， 用于实现任意通道的切换。 1通n分配阀流路通道死体积小于20uL， 液体耐压范围为1.0- 1.2Mpa， 阀芯为生物兼容性强的PTFE材质。 0033 为了进一步提升控制精度， 注射泵出液口与1通n分配阀进液口可以固定连接， 使 得注射泵和1通n分配阀成为不可拆分的整体， 作为一独立的。

24、电气零部件用于本发明装置。 0034 本发明所述废液瓶、 18F淋洗液瓶、 注射用水瓶及产品淋洗液瓶可以可拆卸的预制 在合成装置中， 也可以仅在合成装置中预留相关接口， 以便于合成过程中与各试剂的容器 连接。 0035 和现有技术相比， 本发明的用于18FAlF氟化铝标记的放射性药物自动化合成装 说明书 3/8 页 6 CN 111215018 A 6 置具有以下突出的有益效果： 0036 (一)现有技术尚无专门用于18FAlF氟化铝标记的商品化合成装置， 本发明填补 了国内外技术空白； 0037 (二)液体在装置中的流动主要靠步进电机驱动的注射泵和流路切换阀， 较常规放 射性药物合成模块设计。

25、思路完全不同， 且由此产生的优势为： 1.简化了整个流路系统， 使得 液体在转移时管路残留减小； 2.较常规的压缩氮气为驱动力的液体转移方式， 注射泵的使 用大大提高了液体转移的精度和准确性； 3.设备整体结构紧凑， 更便于在放射性药物生产 时的辐射防护； 0038 (三)利用该装置可以实现18F离子的小体积浓缩(浓缩体积约为150uL， 淋洗效率大 于95)， 该操作为自动化18FAlF氟化铝标记的核心技术， 现有技术尚无法实现在200uL淋 洗液体积内， 以大于90的淋洗效率浓缩18F离子； 0039 (四)本发明加热标记组件， 特别适合小反应体积密封状态下的加热标记过程(反 应体积在10。

26、0-400uL， 加热温度在120以内)， 其标记产率可达到60-70， 较目前商品化模 块能实现18FAlF氟化铝标记20-30的产率有大幅度提升； 0040 (五)该装置不仅实现18FAlF类药物的自动化合成， 提高了生产流程的稳定性和 重现性， 而且能够最大程度减小手动操作的主观失误概率， 同时该自动化操作也减少工作 人员的辐射剂量， 便于实现18FAlF氟化铝标记的正电子药物标准化生产。 附图说明 0041 附图1是实施例用于18FAlF氟化铝标记的放射性药物自动化合成装置的结构示 意图； 0042 附图2是实施例制备的18FAlF-Alfatide反应体系的放射性HPLC图； 004。

27、3 附图3是实施例纯化后18FAlF-Alfatide产品注射液的放射性HPLC图。 0044 附图中的标记分别表示： 0045 S1、 注射泵， F1、 1通9分配阀， SV1、 两位十通阀， SV2、 两位三通阀， SV3、 两位四通阀， 21、 产品纯化固相萃取柱， 22、 18F浓缩用微型阴离子交换柱， 31、 废液瓶， 32、 产品收集瓶， 33、 反应管， 34、 温控模块， 35、 生理盐水瓶， 36、 注射用水瓶， 37、 乙醇瓶， 41、 医用回旋加速器， 51、 无菌滤膜。 具体实施方式 0046 下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明， 但不作为对本发明的限定。 0。

28、047 在本发明中， 在未作相反说明的情况下， 使用的方位词如 “上、 下、 左、 右” 通常是指 参考附图所示的上、 下、 左、 右；“内、 外” 是指相对于各部件本身的轮廓的内、 外。 0048 下面给出一个最佳实施例： 0049 如附图1所示， 本实施例的用于18FAlF氟化铝标记的放射性药物自动化合成装置 主要由注射泵S1、 1通9分配阀F1、 两位十通阀SV1、 两位三通阀SV2、 两位四通阀SV3、 产品纯 化固相萃取柱(C18柱)21、 18F浓缩用微型阴离子交换柱(填充强阴离子吸附树脂)22、 废液瓶 31、 产品收集瓶32、 反应管33、 温控模块34、 生理盐水瓶35、 注。

29、射用水瓶36、 乙醇瓶37、 无菌滤 膜51构成。 说明书 4/8 页 7 CN 111215018 A 7 0050 反应管33、 温控模块34与两位四通电动阀SV3组成加热标记组件。 反应管33为配备 有密封适配器的1.5mL锥形离心管， 放置于温控模块34中， 并通过两位四通阀SV3与两位十 通阀SV1的4通道连接。 所述温控模块34由可塑性发热硅胶(发热硅胶薄膜)、 铝制导热块构 成。 可塑性发热硅胶包覆于铝制导热块外侧。 铝制导热快上加工有与反应管33尺寸相适应 的加热槽和温度传感器安装孔。 0051 注射泵S1出液口与1通9分配阀F1进液口一体固定连接。 注射泵S1的量程为5mL，。

30、 其 活塞由带有位置信息反馈的步进电机滑台控制， 实现液体精准定量， 定向， 定速转移。 1通9 分配阀F1由带有码盘定位的步进电机控制， 用于实现任意通道的切换， 流路通道死体积小 于20uL， 液体耐压范围为1.0-1.2Mpa， 阀芯为生物兼容性强的PTFE材质。 0052 1通9分配阀F1的1通道接两位十通阀SV1的3通道； 2通道接两位十通阀SV1的9通 道； 3通道通过两位三通阀SV2接医用回旋加速器41及两位十通阀SV1的6通道； 4通道备用； 5 通道接生理盐水瓶35； 6通道接注射用水瓶36； 7通道接乙醇瓶37； 8通道接废液瓶31； 9通道 接大气。 0053 产品纯化固。

31、相萃取柱21的顶端和底端分别接两位十通阀SV1的10通道和7通道。 18F 浓缩用微型阴离子交换柱22的顶端和底端分别接两位十通阀SV1的2通道和5通道。 两位十 通阀SV1的1通道接废水瓶31； 4通道通过两位四通阀SV3接反应管33； 8通道通过无菌滤膜51 接产品收集瓶32。 0054 以上述合成装置进行18FAlF氟化铝标记的放射性药物自动化合成的主要工序包 括： 0055 (一)18F浓缩淋洗 0056 使两位十通阀SV1置位于2位， 两位三通阀SV2置位于1位， 建立18F离子吸附流路通 道， 医用回旋加速器41生产的18F-H218O靶水通过微型阴离子交换柱22对18F离子吸附；。

32、 使两 位十通阀SV1置位于1位， 两位四通阀SV3置位于1位， 1通9分配阀F1置位于1通道， 建立18F浓 缩淋洗流路通道， 通过控制注射泵S1中预先吸取的18F淋洗液， 可将18F浓缩后的淋洗液转移 至反应管33中。 0057 所述18F淋洗液为0.9生理盐水。 0058 (二)加热标记 0059 通过两位四通电动阀SV3阀位切换实现液体转移和封管密封反应两个过程。 0060 (三)合成纯化 0061 包括： 1.反应体系稀释后将产物吸附在产品纯化固相萃取柱21上， 同时将废液排 于废液瓶31中； 2.分别用注射用水和空气冲洗产品纯化固相萃取柱21， 同时将废液排于废 液瓶31且吹干管路。

33、中； 3.通过产品淋洗液将产品从产品纯化固相萃取柱21淋洗下来， 且通 过无菌滤膜51至产品收集瓶32； 4.用一定体积量的生理盐水将产品进行稀释。 0062 当两位十通阀SV1置位于2位， 两位四通阀SV3置位于1位， 1通9分配阀F1置位于1通 道， 建立反应液转移流路通道， 可将反应体系转移至注射泵S1中， 并通过注射用水将反应液 稀释以备后续纯化； 当两位十通阀SV1置位于1位， 两位三通阀SV2置位于2位， 1通9分配阀F1 置位于3通道， 建立产品纯化流路通道可将上述稀释后的反应液通过产品纯化固相萃取柱 21； 重复以上两个过程可将反应管33清洗转移干净， 同时将游离的18F清洗干。

34、净， 最后吹干产 品纯化固相萃取柱21以备产品淋洗； 当两位十通阀SV1置位于2位， 1通9分配阀F1置位于2通 说明书 5/8 页 8 CN 111215018 A 8 道， 建立产品淋洗流路通道， 可将吸附于产品纯化固相萃取柱21的产品用产品淋洗液(75 乙醇溶液)淋洗至产品收集瓶32中， 且经过无菌滤膜51过滤； 当两位十通阀SV1置位于1位， 1 通9分配阀F1置位于2通道， 建立产品稀释流路通道， 以生理盐水将上述产品根据需要进行 稀释， 且经过无菌滤膜51过滤。 0063 具体的自动化合成步骤如下： 0064 1.合成前准备 0065 在合成前需要将1通9分配阀F1的5通道连接于5。

35、0mL生理盐水瓶35， 1通9分配阀F1 的6通道连接于100mL的无菌注射用水瓶36， 1通9分配阀F1的7通道连接于50mL 75乙醇瓶 37， 1通9分配阀F1的8通道连接于废液瓶31， 1通9分配阀F1的9通道连接于大气。 0066 在该实施例中标记前体为NOTA-Alfatide， 且事先置于1.5mL一次性无菌离心管 中， 该离心管作为标记反应的反应管33。 0067 产品纯化固相萃取柱21柱型号： Sep-pak C18 Light， Waters。 使用前需要对其活 化处理， 其方法： 先用5mL乙醇冲洗柱子， 再用10mL超纯水冲洗， 最后吹干柱子备用。 0068 18F浓缩。

36、用微型阴离子交换柱22型号： KT-101， Huayi。 使用前需要对其活化处理， 其 方法： 先用5mL乙生理盐水冲洗柱子， 再用10mL超纯水冲洗， 最后吹干柱子备用。 0069无菌滤膜51型号： SRP25 17575-ACK，使用前需要对其活化处理， 其方 法： 先用5mL乙醇冲洗滤膜， 后吹干备用。 0070 2. 18F离子浓缩淋洗操作 0071 首先， 将用于调节反应体系的缓冲盐溶液、 AlCl3溶液和一定量的乙醇溶液加入到 1.5mL离心管中， 连接好密封塞， 放置于加热模块34中。 接着将医用回旋加速器41中生产的 18F-H218O靶水传输到该装置中， 将18F离子吸附于。

37、微型阴离子交换柱22， 随后启动18F浓缩淋 洗程序， 将150uL的生理盐水通过微型阴离子交换柱22， 最终将18F浓缩淋洗液转移至反应管 33中， 具体流程如下： 0072 2.1加入物料 0073 在事先放有NOTA-Alfatide(100nmol)冻干粉的1.5mL离心管中， 依次加入醋酸-醋 酸钠缓冲盐溶液(0.2M， pH4.0， 100uL)， AlCl3溶液(5mM， pH4.0， 10uL)， 乙醇(200uL)混合均 匀后将相配套的密封组件安装好， 准备接受18F浓缩淋洗液。 0074 2.2 18F捕获于微型阴离子交换柱22上 0075 首先， 将两位三通阀SV2置位于。

38、1位， 两位十通阀SV1置位于2位， 接着将回旋加速器 (GE MINItrace)41中生产的18F-H218O靶水(100-200mCi， 2.5mL)通过氦气吹送到微型阴离子 交换柱22上， 整个过程持续5min， 确保18F完全吸附于微型阴离子交换柱22上， 且被吹干。 0076 2.3浓缩淋洗18F并传输到反应管33 0077 将1通9分配阀F1置位于5通道， 连接生理盐水瓶35， 注射泵S1抽取170uL生理盐水 作为18F淋洗液， 随后将两位十通阀SV1置位于1位， 两位四通阀SV3置位于1位， 1通9分配阀F1 置位于1通道， 注射泵S1以5uL/s的速度将生理盐水通过微型阴离。

39、子交换柱22， 最后， 将1通9 分配阀F1置位于9通道连通大气， 注射泵S1吸取5mL空气， 随后将1通9分配阀F1置位于1通 道， 保持两位十通阀SV1和两位四通阀SV3状态不变， 将管路中的液体吹送到反应管33中， 实 现18F离子的淋洗和浓缩。 0078 3.18FAlF与标记前体偶连 说明书 6/8 页 9 CN 111215018 A 9 0079 将温控模块34设定为105， 同时将两位四通阀SV3置位于2位， 密封整个反应管 33， 加热反应15min， 标记反应结束后， 反应管33冷却3min， 最后将两位四通阀SV3置位于1 位。 0080 4.产品通过固相萃取纯化 008。

40、1 首先将冷却后的反应进行稀释， 随后将稀释液通过产品纯化固相萃取柱21， 接着 清洗反应管33、 冲洗产品纯化固相萃取柱21， 确保将未反应的18F清洗干净， 最后吹干产品纯 化固相萃取柱21， 具体流程如下： 0082 4.1产品挂柱 0083 将1通9分配阀F1切换至6通道连接至注射用水瓶36， 注射泵S1吸取3mL注射用水， 随后将两位十通阀SV1置位于2位， 将两位四通阀SV3置位于1位， 1通9分配阀F1切换至1号通 道， 将冷却的反应体系以100uL/s的速度全部转移到注射泵S1内进行稀释， 接着将两位三通 阀SV2置位于2位， 将两位十通阀SV1置位于1位， 1通9分配阀F1切。

41、换至3通道， 注射泵S1以 50uL/s速度将反应体系稀释液经产品纯化固相萃取柱21。 0084 4.2冲洗及吹干产品纯化固相萃取柱21 0085 将1通9分配阀F1切换至6通道连接至注射用水瓶36， 注射泵S1吸取2mL注射用水， 接着将两位三通阀SV2置位于2位， 将两位十通阀SV1置位于2位， 1通9分配阀F1切换至1通 道， 将注射用水全部转移到反应管33中进行清洗， 随后将清洗液以100uL/s的速度转移至注 射泵S1中， 接着以4.1的操作方式通过产品纯化固相萃取柱21， 重复以上操作2次， 确保反应 管33中的反应液完全转移， 同时将产品纯化固相萃取柱21上的游离18F离子冲洗干。

42、净。 最后 需吹干产品纯化固相萃取柱21， 将1通9分配阀F1切换至9通道连接至大气， 注射泵S1吸取 5mL空气， 随后以4.1的操作方式通过产品纯化固相萃取柱21， 重复以上操作2次， 确保将产 品纯化固相萃取柱21吹干。 0086 4.3淋洗产品至产品收集瓶32 0087 将1通9分配阀F1切换至7通道连接75乙醇瓶， 注射泵S1吸取400uL 75乙醇， 随 后将1通9分配阀F1切换至2通道， 同时将两位十通阀SV1置于2位状态， 然后注射泵S1以 50uL/s速度将产品从产品纯化固相萃取柱21上淋洗下来， 且经无菌滤膜51无菌处理， 最终 将产品转移到产品收集瓶32中； 最后将1通9。

43、分配阀F1切换至9号通道， 注射泵S1抽取5mL空 气， 重复以上操作2次， 最终将产品完全转移至产品收集瓶中(32)。 0088 5.制备浓度合适的注射液 0089 根据制备出放射性正电子显像剂的活度计量， 需要往产品收集瓶32中加入适当的 生理盐水进行稀释， 以制备出放射性浓度合适的注射液， 具体流程如下： 0090 将1通9分配阀F1切换至5通道连接至生理盐水瓶35， 注射泵S1吸取适量的生理盐 水(根据放射性药物浓度的需求)， 随后将1通9分配阀F1切换至2号通道， 同时将两位十通阀 SV1置于1位状态， 然后注射泵S1以200uL/s速度将生理盐水经无菌滤膜51， 转移到产品收集 瓶。

44、32中， 最后将1通9分配阀F1切换至9号通道， 注射泵S1抽取5mL空气， 重复以上操作2次， 最 终将管路吹干最终制备出符合放射性浓度要求的无菌注射液。 0091 由图2所示18FAlF-Alfatide反应体系的放射性HPLC图可以得出， 在实施例的标 记工艺下， 通过本装置进行的标记反应， 其标记率约为65。 0092 由图3所示纯化后18FAlF-Alfatide产品注射液的放射性HPLC图可以得出， 在本 说明书 7/8 页 10 CN 111215018 A 10 实施例的纯化流程下， 最终产品放射化学纯度大于95。 说明书 8/8 页 11 CN 111215018 A 11 图1 图2 说明书附图 1/2 页 12 CN 111215018 A 12 图3 说明书附图 2/2 页 13 CN 111215018 A 13 。