靶向PAK1抑制剂及其在抗肿瘤治疗药物中的应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010174638.2 (22)申请日 2020.03.13 (71)申请人 深圳大学 地址 518061 广东省深圳市南山区南海大 道3688号 (72)发明人 姚大红王金辉黄健贺震旦 张瑾 (74)专利代理机构 沈阳飞扬灵睿知识产权代理 事务所(普通合伙) 21255 代理人 靳玲 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/519(2006.01) (54)发明名称 靶向PAK1抑制剂及其在。

2、抗肿瘤治疗药物中 的应用 (57)摘要 本发明涉及靶向PAK1抑制剂及其在制备抗 肿瘤药物中的应用， 属于肿瘤治疗药物技术领 域。 本发明提供结构式如式 -IV所示的化合物或 其药学上可接受的盐， 其中R1和X如权利要求书 和说明书所述。 本发明还提供一种药物组合物， 包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接受 的盐。 本发明所述的化合物或其药学上可接受的 盐或其药物组合物可以作为PAK1抑制剂用于制 备抗肿瘤药物。 权利要求书5页 说明书20页 附图2页 CN 111303155 A 2020.06.19 CN 111303155 A 1.通式 -IV所示的化合物或其药学上可接受的盐： 其中，。

3、 R1为氢、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤素、 硝基、 氨基、 卤代C1-C6烷基、 6-10元芳基或杂芳 基， 所述的芳基或杂芳基可以被一个或多个R2取代， R2为氢、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤素、 卤代C1-C6烷基； R1、 R2为单取代或多取代。 2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于： R1为氢、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤素、 卤代C1-C6烷基、 苯基、 萘基， 所述的苯基或萘基 可以被一个或多个R2取代， R2为氢、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤素、 卤代C1-C6烷基； R1、 R2为 单取代或多。

4、取代； X为O或S。 3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于： 式(I)中： R1为氢、 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、 卤素、 卤代C1-C4烷基； X为O； 式(II)中： R1为苯基、 萘基； 所述的苯基或萘基可以被一个或多个R2取代， R2为氢、 C1-C4烷基、 C1- C4烷氧基、 卤素、 卤代C1-C4烷基； X为O或S； 式(III)中： R1为氢、 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、 卤素、 卤代C1-C4烷基； X为O； 式(IV)中： R1为苯基、 萘基； 所述的苯基或萘基可以被一个或多个R2取代， R2为氢、 C1-C4烷基、 C1。

5、- C4烷氧基、 卤素、 卤代C1-C4烷基； X为O。 4.如下的化合物或其药学上可接受的盐： 权利要求书 1/5 页 2 CN 111303155 A 2 权利要求书 2/5 页 3 CN 111303155 A 3 权利要求书 3/5 页 4 CN 111303155 A 4 5.权利要求1-4任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在 于， 权利要求书 4/5 页 5 CN 111303155 A 5 其中， R1如权利要求1所述。 6.药物组合物， 包含权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学 上可接受的载体。 7.权利要求1-4任何一项所述的化。

6、合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药 物组合物在制备PAK抑制剂中的应用。 8.权利要求1-4任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药 物组合物在制备PAK1抑制剂中的应用。 9.权利要求1-4任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药 物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.权利要求9所述的应用， 其特征在于， 所述的肿瘤为肺癌、 肝癌、 乳腺癌、 肾癌。 权利要求书 5/5 页 6 CN 111303155 A 6 靶向PAK1抑制剂及其在抗肿瘤治疗药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及靶向PAK1抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用， 。

7、属于肿瘤治疗药物 技术领域。 背景技术 0002 乳腺癌是临床上女性常见的高发恶性肿瘤之一， 据国际癌症研究中心最新统计表 明， 全球每年就有170万女性被确诊为乳腺癌， 占女性肿瘤发病率的25， 导致50万患者死 亡1。 临床上根据基因表达的差异， 将所有乳腺癌分为四大亚型： HER2过表达型， Luminal A型， Luminal B型以及三阴性乳腺癌(TNBC)。 TNBC是指雌激素受体(ER)， 孕激素受体(PR)和 人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性的乳腺癌， 占所有乳腺癌病理类型的15-20左右， 具有特殊的生物学行为和临床病理特征， 与其他亚型乳腺癌相比具有细胞分化差、。

8、 侵袭性 病程、 远端转移高等特点， 因此预后较差， 早期复发风险高、 五年生存率极低。 由于缺乏内分 泌治疗和靶向治疗的有效靶标， TNBC的治疗已经成为目前乳腺癌研究领域的难点之一。 0003 根据NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南， 目前临床上常用的 TNBC治疗手段仍然是手术和常规的全身细胞毒化疗， 含蒽环和紫杉烷类药物的方案在已广 泛应用于术后辅助治疗， 但是密集型， 高剂量的化疗会产生巨大的毒性， 且肿瘤复发或转移 后往往缺乏有效的药物， 治疗效果并不理想， 预后依然很差。 近年来随着医学生物技术的高 速发展， 通过对TNBC。

9、发生发展的信号通路网络的基础研究， 小分子靶向治疗成为TNBC治疗 研究的热点， 并取得了长足的进步。 目前针对TNBC处于热点研究领域的相关信号通路， 靶标 主要有EGFR， MAPK-ERK， PI3K-AKT-mTOR,PARP， 热休克蛋白(HSPs)及组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)等。 尤其是PARP抑制剂如Veliparib在体外实验、 动物实验以及一、 二期临床试验显 示出令人鼓舞的抗瘤效果， Veliparib联合化疗较单纯吉西他滨和卡铂化疗改善TNBC患者 OS和PFS的相关临床实验也正在开展。 因此， 在TNBC药物治疗领域， 如何发现新的治疗靶标， 有针对性的设计出新型靶。

10、向治疗小分子药物， 并深入探讨其作用机制是解决临床问题的关 键， 具有重要的研究意义和价值。 PAK1作为一个重要的癌基因， 在乳腺癌中异常高表达， 针 对其设计靶向性的小分子抑制剂， 是治疗乳腺癌， 也别是三阴性乳腺癌重要的策略。 发明内容 0004 本发明解决的技术问题是提供一种作为PAK1抑制剂的化合物。 0005 本发明提供结构式如式 -IV所示的化合物或其药学上可接受的盐： 说明书 1/20 页 7 CN 111303155 A 7 0006 0007 其中， R1为氢、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤素、 硝基、 氨基、 卤代C1-C6烷基、 6-10元 芳基或杂芳基， 。

11、所述的芳基或杂芳基可以被一个或多个R2取代， R2为氢、 C1-C6烷基、 C1-C6烷 氧基、 卤素、 卤代C1-C6烷基； R1、 R2为单取代或多取代； 0008 X为O或S。 0009 本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐： 0010 其中， R1为氢、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤素、 卤代C1-C6烷基、 苯基、 萘基， 所述的 苯基或萘基可以被一个或多个R2取代， R2为氢、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤素、 卤代C1-C6烷 基； R1、 R2为单取代或多取代； 0011 X为O或S。 0012 本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：。

12、 0013 其中， R1为氢、 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、 卤素、 卤代C1-C4烷基、 苯基、 萘基， 所述的 苯基或萘基可以被一个或多个R2取代， R2为氢、 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、 卤素、 卤代C1-C4烷 基； R1、 R2为单取代或多取代； 0014 X为O或S。 0015 本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐： 0016 其中， 0017 式(I)中： 0018 R1为氢、 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、 卤素、 卤代C1-C4烷基； X为O； 0019 式(II)中： 0020 R1为苯基、 萘基； 所述的苯基或萘基可以被一个或多个R2取代。

13、， R2为氢、 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、 卤素、 卤代C1-C4烷基； X为O或S； 0021 式(III)中： 0022 R1为氢、 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、 卤素、 卤代C1-C4烷基； X为O； 0023 式(IV)中： 0024 R1为苯基、 萘基； 所述的苯基或萘基可以被一个或多个R2取代， R2为氢、 C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、 卤素、 卤代C1-C4烷基； X为O； 0025 本发明优选如下结构的化合物或其药学上可接受的盐： 说明书 2/20 页 8 CN 111303155 A 8 0026 说明书 3/20 页 9 CN 111303155 。

14、A 9 0027 说明书 4/20 页 10 CN 111303155 A 10 0028 0029 本发明还提供了所述的化合物的药学上可接受的盐。 药学上可接受的盐可以为所 述化合物的硝酸盐、 盐酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐或柠檬酸盐等。 0030 本发明还提供一种药物组合物， 它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接 受的盐的制剂。 可以通过本领域已知的方法可将本发明化合物制成以下形式： 片剂、 胶囊 剂、 水性或油性溶液剂、 混悬剂、 乳剂、 乳膏剂、 软膏剂、 凝胶剂、 喷鼻剂、 栓剂、 用于吸入的细 小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂、 用于胃肠道外(包括静脉内、 肌内或输注)的无菌水性或 。

15、油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。 可采用无菌水或水-丙二醇溶液作为溶剂来制备液体制剂， 还可将活性组分配制在聚乙二醇水溶液中。 用于口服给予的水性溶液可通过将活性组分溶 解在水中并按需要加入合适的着色剂、 矫味剂、 稳定剂和增稠剂来制备。 口服使用的水性混 悬剂可通过将细小分散的活性组分与粘性物质一道分散在水中， 所述粘性物质如为天然合 成胶、 树脂、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素和其他药剂领域已知的悬浮剂。 0031 药物组合物可为单位剂量形式。 在这些形式中， 将所述组合物分成含适量活性组 分的单位剂量。 该单位剂量形式可为包装制剂， 包装中包括分隔量的制剂， 例如盒装片剂、 胶囊剂和在管形瓶或。

16、安瓿中的粉剂。 单位剂量形式还可为胶囊剂、 扁囊剂或片剂或其可为 适当数量的任何这些包装形式。 说明书 5/20 页 11 CN 111303155 A 11 0032 本发明的药物组合物， 其活性成分可仅为本发明的化合物， 也可与其他抗肿瘤化 合物组合作为活性成分。 0033 本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备PAK抑制 剂中的应用。 0034 本发明进一步提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备 PAK1抑制剂中的应用。 0035 进一步地， 本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在 制备治疗抗肿瘤药物中的应用。 0036 所。

17、述的肿瘤为肝癌、 肺癌、 乳腺癌、 肾癌、 0037 以本发明的化合物治疗肿瘤过程中， 可采用本发明的药物组合物与其他抗肿瘤药 进行联合治疗。 0038 在治疗肿瘤时， 可通过同时、 顺序或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗。 此类组合产品应用有效剂量范围内的本发明化合物和准许剂量范围内的其他药学活性剂。 附图说明 0039 图1为MDA-MB-231细胞用化合物49处理24和48小时， MTT检测细胞存活率。 0040 图2为MDA-MB-231细胞用0， 10， 20， 40 M化合物49处理24小时， Hoechst33258荧光 染色图。 0041 图3为MDA-MB-231细胞用。

18、0， 10， 20， 40 M化合物49处理24小时， Annexin V-PI流式 检测细胞凋亡率。 0042 图4为MDA-MB-231细胞用0， 10， 20， 40 M化合物49处理24小时， Transwell检测细胞 的迁移。 具体实施方式 0043 下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述， 并不因此将本发明限 制在所述的实施例范围之中。 0044 实施例1化合物129的合成 0045 化合物129采用如下反应式合成： 说明书 6/20 页 12 CN 111303155 A 12 0046 0047 流程1合成路线和条件(i)N,N-二异丙基乙胺， 异丙醇， 回流， 。

19、4h； (ii)甲醇， HCl， 室 温， 3h； (iii)酰氯衍生物， 三乙胺， 二氯甲烷， 室温或者异氰酸酯衍生物(异硫氰酸酯衍生 物)， 三乙胺， 氯仿， 60。 0048 中间体3a制备 0049 将4-chloro-1H-pyrazolo3,4-dpyrimidine(30mmol)溶于异丙醇(60ml)中， 加 入DIEA(45mmol)和叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸盐(39mmol)， 使混合物连续升温回流4小时。 反应完成后， 将残渣蒸发并加入50ml水， 用三氯甲烷萃取。 有机层用饱和的碳酸氢钠和盐水 清洗， 然后在无水硫酸钠上干燥。 将溶剂在减压下除去后得粗品。 采用硅胶。

20、色谱(二氯甲烷/ 甲醇30:1)对进行纯化， 得到白色固体， 收率89。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.40 (1H,s),8.23(1H,s),8.19(1H,d,J7.7Hz),8.18(1H,s),4.40(2H,m),3.21(1H,m),3.03 (2H,m),1.98(2H,m),1.50(2H,m)； 1.48(9H,s)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6), (ppm):168.9, 156.0,154.8,137.1,132.8,100.3,84.1,45.4,45.4,31.8,31.8,33.3,33.3,33.3. 00。

21、50 中间体4a合成 0051 取250ml圆底烧瓶， 加入90ml HCl气饱和甲醇， 0， 充分搅拌4小时， 加入适量中间 3a(20mmol)。 实验完成后， 过滤出中间产物4a为白色固体， 直接用于下一步反应， 不进行纯 化， 收率为95。 0052 化合物1-29合成通法 0053 在二氯甲烷(10ml)中加入中间体4a(1mmol)和DIEA(1.1mmol)， 室温滴加二氯甲烷 (2ml)中酰氯衍生物或异氰酸酯衍生物(1.1eq)溶液3小时。 用水、 饱和的碳酸氢钠和盐水清 洗混合物， 然后在无水硫酸钠上干燥。 减压脱除溶剂后， 用硅胶闪蒸层析法纯化粗品， 用二 氯甲烷/甲醇(1。

22、0-20)洗脱， 得率70-90。 0054 以下为化合物1-29的核磁检测结果。 0055 化合物1, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.40(1H,s),8.23(1H,s),8.19(1H, 说明书 7/20 页 13 CN 111303155 A 13 d,J7.7Hz),8.18(1H,s),7.30(2H,d,J8.3Hz),7.26(2H,d,J8.3Hz),4.40(2H,m), 3.21(1H,m),3.03(2H,m),2.34(3H,s),1.98(2H,m),1.50(2H,m)； 13C-NMR(100MHz,DMSO- d6), (p。

23、pm):169.6,156.0,154.8,139.5,133.7,132.9,129.8,129.4,129.4,127.2,127.2, 100.3,47.4,46.5,46.5,32.2,32.2,21.4； HRMS(ESI)+calculated for C18H21N6O,M+H+: m/z 337.1771,found 337.1750； 0056 化合物2, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.40(1H,s),8.22(1H,s),8.12(1H, s),8.10(1H,d,J7.7Hz),7.34-7.25(3H,m),7.16(1H,m),4。

24、.56(1H,d,J12.8Hz),4.39 (1H,m),3.35(1H,d,J12.8Hz),3.16(1H,t,J12.4Hz),2.99(1H,t,J12.4Hz),2.25 (3H,s),2.07(1H,d,J10.9Hz),1.88(1H,d,J10.9Hz),1.53(1H,m),1.37(1H,m)； 13C-NMR (100MHz,DMSO-d6) , (ppm):168.9,156.0,154.8,137.1,134.0,132.8,130.6,129.0, 126.3,126.0,125.7,100.3,47.4,45.4,45.4,32.7,31.8,19.1； HRM。

25、S(ESI)+calculated for C20H25N6O,M+H+:m/z 337.1771,found 337.1750. 0057 化合物3, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.40(1H,s),8.22(1H,s),8.12(1H, s),8.10(1H,d,J7.7Hz),6.90(1H,s),6.88(1H,s),4.61(1H,d,J13.1Hz),4.38(1H,m), 3.28(1H,d,J13.1Hz),3.13(1H,t,J12.0Hz),2.97(1H,t,J12.0Hz),2.24(3H,s), 2.21(3H,s),2.10(3H。

26、,s),2.07(1H,d,J10.8Hz),1.89(1H,d,J10.8Hz),1.49(1H,m), 1.38(1H,m)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6), (ppm):168.4,156.0,154.8,137.5,134.2,133.4, 133.7,128.5,128.5,128.3,128.3,100.3,47.4,44.9,44.9,32.6,31.9,21.1,19.2,19.0； HRMS(ESI)+calculated for C20H25N6O,M+H+:m/z 365.2084,found 365.2144. 0058 化合物4, 1H-NMR(40。

27、0MHz,DMSO-d6), (ppm):13.41(1H,s),8.22(1H,s),8.20(1H, d,J7.6Hz),8.12(1H,s),7.48(2H,d,J7.8Hz),7.30(2H,d,J7.8Hz),4.41(2H,m), 3.22(1H,m),3.03(2H,m),1.97(2H,m),1.53(2H,m)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6), (ppm): 168.6,164.2,161.2,155.9,154.8,135.1,133.0,129.8,129.7,116.0,115.8,100.3,47.4, 46.5,46.5,31.7,31.7； HR。

28、MS(ESI)+calculated for C17H18FN6O,M+H+:m/z 341.1521, found 341.1535. 0059 化合物5, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.40(1H,s),8.23(1H,s),8.14(1H, s),8.08(1H,d,J7.4Hz),7.54(2H,d,J8.5Hz),7.44(2H,d,J8.5Hz),4.40(2H,m), 3.61(1H,m) ,3.24(1H,m) ,3.02(1H,m) ,2.06(1H,m) ,1.96(1H,m) ,1.50(2H,m)； 13C-NMR (100MHz,D。

29、MSO-d6) , (ppm):168.5,156.0,154.9,135.4,134.6,132.8,132.8,129.1, 129.1,129.0,129.0,100.3,47.4,46.5,41.1,32.4,31.6； HRMS(ESI)+calculated for C17H18ClN6O,M+H+:m/z 357.1225,found 357.1278. 0060 化合物6, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.40(1H,s),8.22(1H,s),8.19(1H, s),8.17(1H,d,J7.7Hz),7.57-7.50(1H,m),7.48。

30、-7.41(2H,m),7.407.34(1H,m),4.52 (1H,d,J13.8Hz),4.39(1H,m),3.32(1H,d,J13.8Hz),3.16(1H,t,J11.0Hz),2.99 (1H,t,J11.0Hz),2.07(1H,d,J12.8Hz),1.90(1H,d,J12.8Hz),1.56(2H,m)； 13C-NMR (100MHz,DMSO-d6) , (ppm):165.9,165.7,156.0,154.9,136.6,136.4,132.9,130.9, 130.8,129.9,129.5,100.3,47.3,46.0,45.4,32.3,31.6； HR。

31、MS(ESI)+calculated for C17H18ClN6O,M+H+:m/z 357.1225,found 357.1278. 0061 化合物7, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.40(1H,s),8.23(1H,s),8.20(1H, 说明书 8/20 页 14 CN 111303155 A 14 d,J7.9Hz),8.18(1H,s),7.67(2H,d,J8.4Hz),7.36(2H,d,J8.4Hz),4.40(2H,m), 3.23(1H,m),3.03(2H,m),2.00(2H,m),1.52(2H,m)； 13C-NMR(100M。

32、Hz,DMSO-d6), (ppm): 168.5,156.0,135.8,132.9,132.1,131.9,131.9,131.8,129.4,129.4,123.3,100.3,47.4, 46.5,46.5,32.1,32.1； HRMS(ESI)+calculated for C17H18BrN6O,M+H+:m/z 403.0720, found 403.0707. 0062 化合物8, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.40(1H,s),8.22(1H,s),8.20(1H, s),8.18(1H,d,J7.7Hz),7.85(2H,d,J8.1H。

33、z),7.63(2H,d,J8.1Hz),4.48(1H,d,J 11.8Hz),4.39(1H,m),3.55(1H,d,J11.8Hz),3.24(1H,t,J11.0Hz),2.99(1H,t,J 11.0Hz),2.08(1H,d,J12.8Hz),1.94(1H,d,J12.8Hz),1.58(1H,d,J10.0Hz),1.48 (1H,d,J10.0Hz)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6), (ppm):168.5,156.0,154.9,135.4,134.6, 132.9,132.8,127.9,127.9,126.4,126.0,126.0,100.3,47。

34、.4,46.5,41.1,32.4,31.6； HRMS (ESI)+calculated for C18H18F3N6O,M+H+:m/z 391.1489,found 391.1474. 0063 化合物9, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.41(1H,s),8.24(1H,s),8.22(1H, d,J7.7Hz),8.21(1H,s),7.85(1H,dd,J1.31,1.37Hz),7.72-77.74(3H,m),7.36(1H, dd,J7.7,1.4Hz),4.46(1H,m),4.40(1H,m),3.26(1H,m),3.03(2H,m),。

35、2.06(1H,m),1.95 (1H,m) ,1.52(2H,m)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6) , (ppm):167.9,156.0,154.8,137.7, 133.0,131.1,130.2,129.9,129.6,126.6,123.8,100.3,47.4,46.5,46.5,32.2,31.5； HRMS (ESI)+calculated for C18H18F3N6O,M+H+:m/z 391.1489,found 391.1474. 0064 化合物10, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.40(1H,s),8.21(1H。

36、,s),8.19(1H, d,J7.7Hz),8.18(1H,s),7.72(1H,dd,J8.1,1.42Hz),7.47(1H,dd,J7.8,7.9Hz), 7.36(1H,dd,J7.7,1.4Hz),4.51(1H,t,J14.3Hz),4.39(1H,m),3.20(1H,m),3.03(2H, m),2.10(1H,m),1.91(1H,m),1.98(2H,m),1.55(2H,m)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6), (ppm): 165.1,164.9,156.0,154.9,138.8,132.6,131.3,129.6,127.8,126.8,126.6。

37、,100.3,47.2, 46.0,46.0,32.4,32.2； HRMS(ESI)+calculated for C17H17Cl2N6O,M+H+:m/z 391.0835, found 391.0870. 0065 化合物11, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.38(1H,s),8.46(1H,s),8.23(1H, s),8.12(1H,s),8.04(1H,d,J7.5Hz),7.34(2H,d,J8.4Hz),7.02(2H,d,J8.4Hz), 4.33(1H,m),4.14(1H,d,J13.3Hz),2.95(2H,t,J12.3Hz),2。

38、.22(3H,s),1.97(2H,d,J 11.7Hz),1.50(1H,d,J11.3Hz),1.47(1H,d,J11.3Hz)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6), (ppm):156.1,156.0,155.6,155.0,138.5,132.8,130.9,129.2,129.2,120.3,120.3, 100.3,47.6,43.6,43.6,32.0,32.0,20.8； HRMS(ESI)+calculated for C18H22N7O,M+H+: m/z 352.1880,found 352.1882. 0066 化合物12, 1H-NMR(400MHz,。

39、DMSO-d6), (ppm):13.39(1H,s),8.66(1H,s),8.23(1H, s),8.18(1H,s),8.15(1H,d,J7.3Hz),7.92(1H,s),7.04(2H,m),4.36(1H,m),4.16(1H,d, J13.3Hz),2.98(2H,t,J12.3Hz),2.17(6H,s),1.97(2H,d,J11.7Hz),1.52(1H,d,J 11.3Hz),1.49(1H,d,J11.3Hz)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6), (ppm):156.1,156.0,155.8, 155.0,137.2,136.4,136.4,132.。

40、9,127.9,127.9,126.2,100.3,47.9,43.7,43.7,32.1, 32.1,19.1,18.6； HRMS(ESI)+calculated for C18H22N7O,M+H+:m/z 366.2037,found 366.2076. 说明书 9/20 页 15 CN 111303155 A 15 0067 化合物13, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.38(1H,s),8.41(1H,s),8.22(1H, s),8.14(1H,s),8.06(1H,d,J7.3Hz),7.35(2H,d,J8.9Hz),6.82(2H,d,J8。

41、.9Hz), 4.33(1H,m),4.14(2H,d,J13.3Hz),3.69(3H,s),2.95(2H,t,J12.3Hz),1.97(2H,d,J 11.7Hz),1.50(1H,d,J11.3Hz),1.47(1H,d,J11.3Hz)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6), (ppm):156.1,156.0,155.7,155.0,154.9,134.1,132.7,122.0,122.0,113.9,113.9, 100.3,55.6,47.6,43.5,43.5,32.0,32.0； HRMS(ESI)+calculated for C18H22N7O2,M+H。

42、+: m/z 368.1829,found 368.1813. 0068 化合物14, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.37(1H,s),8.76(1H,s),8.23(1H, s) ,8.12(1H,s) ,8.04(1H,d,J7.4Hz) ,7.67(1H,d,J1.8Hz) ,7.41(1H,dd,J8.4, 1.4Hz),7.25(1H,dd,J8.4,7.4Hz),6.97(1H,dd,J8.0,1.4Hz),4.35(1H,m),4.13(2H, d,J13.3Hz),2.99(2H,t,J12.3Hz),1.98(2H,d,J11.7Hz),1。

43、.50(1H,d,J11.3Hz), 1.48(1H,d,J11.3Hz)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6), (ppm):156.1,156.0,155.4,154.9, 137.3,132.8,129.7,128.9,127.7,127.6,126.0,100.3,47.7,43.7,43.7,32.1,32.1； HRMS (ESI)+calculated for C17H19ClN7O,M+H+:m/z 372.1334,found 3372.1361. 0069 化合物15, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.39(1H,s),8.28。

44、(1H,s),8.23(1H, s),8.17(1H,s),8.13(1H,d,J7.2Hz),7.48(1H,dd,J8.1,1.4Hz),7.45(1H,dd,J8.1, 1.4Hz),7.29(1H,td,J7.7,1.3Hz),7.14(1H,td,J7.7,1.3Hz),4.36(1H,m),4.14(2H, d,J13.3Hz),3.01(2H,t,J12.3Hz),1.98(2H,d,J11.7Hz),1.55(1H,d,J11.3Hz), 1.52(1H,d,J11.3Hz)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6), (ppm):156.1,156.0,155.4,1。

45、54.9, 137.3,132.8,128.2,128.2,128.1,126.3,124.8,100.3,47.7,43.7,43.7,32.1,32.1； HRMS (ESI)+calculated for C21H22N7O,M+H+:m/z 372.1334,found 372.1361. 0070 化合物16, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.38(1H,s),8.74(1H,s),8.22(1H, s),8.14(1H,s),8.08(1H,d,J7.3Hz),7.47(2H,d,J8.9Hz),7.39(2H,d,J8.9Hz), 4.34(1H。

46、,m),4.15(2H,d,J13.3Hz),2.98(2H,t,J12.3Hz),1.97(2H,d,J11.7Hz), 1.50(1H,d,J11.3Hz) ,1.45(1H,d,J11.3Hz)； 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6) , (ppm): 156.1,156.0,155.9,155.2,140.6,132.7,131.5,131.5,121.9,121.9,113.5,100.3,53.8, 47.5,43.4,43.4,32.0,32.0； HRMS(ESI)+calculated for C17H19BrN7O,M+H+:m/z 416.0829,found 。

47、416.0804. 0071 化合物17, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.39(1H,s),8.99(1H,s),8.24(1H, s),8.14(1H,s),8.08(1H,d,J6.8Hz),7.71(2H,d,J8.5Hz),7.59(2H,d,J8.5Hz), 4.36(1H,m) ,4.18(1H,d,J13.3Hz) ,3.02(2H,t,J12.3Hz) ,2.00(2H,dd,J2.9, 12.3Hz),1.52(1H,td,J12.4,4.0Hz),1.47(1H,td,J12.4,4.0Hz)； 13C-NMR(100MHz, DMSO-。

48、d6), (ppm):156.1,156.0,155.9,155.0,145.0,132.7,126.0,126.0,123.4,121.8, 119.3 ,119.3 ,100 .3 ,47 .5 ,43 .6 ,43 .6 ,32.0 ,32.0； HRMS(ESI)+calculated for C18H19F3N7O,M+H+:m/z 406.1598,found 406.1608. 0072 化合物18, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.39(1H,s),8.40(1H,s),8.23(1H, s) ,8.17(1H,s) ,8.14(1H,d,J7。

49、.2Hz) ,7.39(1H,dd,J8.1,1.4Hz) ,7.22(1H,d,J 1.4Hz) ,7.01(1H,d,J8.1Hz) ,4.34(1H,m) ,4.12(2H,d,J13.3Hz) ,2.99(2H,t,J 12.3Hz),1.98(2H,d,J11.7Hz),1.52(1H,d,J11.3Hz),1.49(1H,d,J11.3Hz)； 13C-NMR 说明书 10/20 页 16 CN 111303155 A 16 (100MHz,DMSO-d6) , (ppm):156.6,156.1,155.8,155.2,154.8,154.7,143.4,132.9, 130.9。

50、,130.6,119.2,100.3,46.6,43.5,43.5,31.9,31.9； HRMS(ESI)+calculated for C17H18F2N7O,M+H+:m/z 374.1535,found 374.1510. 0073 化合物19, 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6), (ppm):13.38(1H,s),8.87(1H,s),8.24(1H, s),8.13(1H,s),8.05(1H,d,J7.4Hz),7.47(2H,s),4.36(1H,m),4.14(2H,d,J13.3Hz), 3.00(2H,t,J12.3Hz),1.99(2H,d,J11.7Hz。