依鲁替尼的多晶型物.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201680025850.4 (22)申请日 2016.03.02 (30)优先权数据 1025/CHE/2015 2015.03.03 IN 3393/CHE/2015 2015.07.02 IN (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2017.10.30 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/IB2016/051164 2016.03.02 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2016/139588 EN 2016.09.09 (71)申请人 雷迪博士实验室有限公司 地。

2、址 印度海得拉巴 (72)发明人 V佩蒂 DJR韦拉加 SL坎尼亚 R谢努鲁 S罗摩克里希南 S朗吉奈尼 (74)专利代理机构 永新专利商标代理有限公司 72002 代理人 刘鸿林 张晓威 (51)Int.Cl. A61K 31/519(2006.01) A61K 31/4985(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C07D 487/04(2006.01) (54)发明名称 依鲁替尼的多晶型物 (57)摘要 本发明提供依鲁替尼的结晶形式及其制备 方法。 权利要求书1页 说明书16页 附图9页 CN 107530345 A 2018.01.02 CN 107530345 A。

3、 1.依鲁替尼的结晶形式D1， 其特征在于： 在约10.11、 11.45、 18.47和20.890.20度2 处具有峰的X射线粉末衍射图(PXRD)。 2.权利要求1的依鲁替尼的结晶形式D1， 其特征还在于： 在约5.04、 10.79、 23.10和 26.600.20度2 处具有额外的峰的PXRD图。 3.依鲁替尼的结晶形式D1， 其特征在于如图18所示的X射线粉末衍射图(PXRD)。 4.制备依鲁替尼的结晶形式D1的方法， 其包括步骤： a.获得依鲁替尼在醇中的溶液； b.将步骤a)的溶液与抗溶剂合并； 和 c.分离依鲁替尼的结晶形式D1。 5.权利要求4的方法， 其中所述醇选自甲醇。

4、、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 异丁醇和戊醇。 6.权利要求4的方法， 其中所述抗溶剂是水。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107530345 A 2 依鲁替尼的多晶型物 0001 引言 0002 本发明提供依鲁替尼(Ibrutinib)的多晶型物及其制备方法。 背景技术 0003 通用名为 “依鲁替尼” 的药物化合物的化学名为l-(R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基 苯基)-lH-吡唑并3,4-d嘧啶-l-基)哌啶-l-基)丙-2-烯-l-酮， 且结构上用以下表示。 0004 0005 依鲁替尼是Bruton s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂， 并在US批准用于治疗曾接受至。

5、少 一次既往治疗的患有套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的患者。 0006 US专利7,514,444公开依鲁替尼的制备方法。 US 444公开使用二氯甲烷和甲醇作 为洗脱液通过快速色谱法分离依鲁替尼。 0007 WO 2013/184572A1申请公开依鲁替尼的结晶形式、 溶剂合物形式和无定形形式。 具体地， 该申请公开PXRD、 IR、 DSC和TGA表征的多晶型形式A、 B、 C、 D、 E和F。 WO 572申请公开 通过在二氯甲烷中溶解形式A的依鲁替尼的无定形形式的制备方法。 在旋转蒸发下除去溶 剂二氯甲烷以提供无定形依鲁替尼。 0008 CN103694241A公开由PXRD表征的依。

6、鲁替尼的晶体形式A。 0009 CN103923084A公开由PXRD图表征的依鲁替尼的晶体形式II、 III、 IV、 V、 VI、 VII和 VIII。 0010 WO 2015/145415A2申请公开命名为形式III、 形式IV、 形式V、 形式VI、 形式VII、 形 式VIII和形式IX的依鲁替尼的多种固体形式。 0011 WO 2016/022942A1公开依鲁替尼的固体分散体。 0012 WO 2016/025720A1申请公开命名为形式G、 形式J和形式K的依鲁替尼的结晶形式。 0013 不能预测给定化合物的多晶型形式的存在和可能的数量， 且没有可用于制备物质 的多晶型形式的。

7、 “标准” 方法。 这是本领域公知的， 例如由A.Goho, Tricky Business, Science News,Vol.166(8),August 2004所公布的。 0014 仍然需要替代的依鲁替尼的多晶型形式及其制备方法。 0015 概述 0016 本发明提供命名为形式D1、 形式D1a、 形式D2、 形式D2a、 形式D3、 形式D4、 形式D5、 形 说 明 书 1/16 页 3 CN 107530345 A 3 式D6、 形式D7、 形式D8、 形式D9、 形式D10、 形式D11、 形式D12和形式D13的依鲁替尼的结晶形 式及其制备方法。 0017 附图简述 0018 。

8、图1说明如在实施例1中获得的结晶的依鲁替尼形式D1的特征PXRD图。 0019 图2说明如在实施例2中获得的结晶的依鲁替尼形式D1的特征PXRD图。 0020 图3说明如在实施例3中获得的结晶的依鲁替尼形式D2的特征PXRD图。 0021 图4说明如在实施例4中获得的结晶的依鲁替尼形式D2的特征PXRD图。 0022 图5说明结晶的依鲁替尼形式D2a的特征PXRD图。 0023 图6说明如在实施例8中获得的结晶的依鲁替尼形式D3的特征PXRD图。 0024 图7说明如在实施例9中获得的结晶的依鲁替尼形式D4的特征PXRD图。 0025 图8说明如在实施例10中获得的结晶的依鲁替尼形式D5的特征。

9、PXRD图。 0026 图9说明如在实施例11中获得的结晶的依鲁替尼形式D6的特征PXRD图。 0027 图10说明如在实施例12中获得的结晶的依鲁替尼形式D7的特征PXRD图。 0028 图11说明如在实施例13中获得的结晶的依鲁替尼形式D8的特征PXRD图。 0029 图12说明如在实施例16和17中获得的结晶的依鲁替尼形式D9的特征PXRD图。 0030 图13说明如在实施例18中获得的结晶的依鲁替尼形式D10的特征PXRD图。 0031 图14说明如在实施例19中获得的结晶的依鲁替尼形式D11的特征PXRD图。 0032 图15说明如在实施例20中获得的结晶的依鲁替尼形式D12的特征P。

10、XRD图。 0033 图16说明如在实施例21中获得的结晶的依鲁替尼形式D13的特征PXRD图。 0034 图17说明结晶的依鲁替尼形式D1a的特征PXRD图。 0035 图18说明如在实施例22中获得的结晶的依鲁替尼形式D1的特征PXRD图。 0036 发明详述 0037 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D1的结晶的依鲁替尼， 其特征在于： 在约 10.11、 11.45、 18.47和20.890.20度2 处具有峰， 且还在约5.04、 10.79、 23.10和26.60 0.20度2 处具有峰的X射线粉末衍射图。 0038 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D1的结晶的依鲁替尼。

11、， 其特征在于： 具有位 置基本上如图1、 图2或图18的图所示的峰的X射线粉末衍射图。 0039 在另一实施方案中， 本发明包括制备依鲁替尼的结晶形式D1的方法， 其包括步骤： 0040 a)在10至-40下将依鲁替尼悬浮在醇中； 0041 b)在10至-40下保持悬浮液； 和 0042 c)在-10至10下分离。 0043 在步骤a)中将依鲁替尼悬浮包括在10至-40下添加所述醇溶剂。 可通过本领 域已知的方法获得在步骤a)中使用的依鲁替尼。 在优选的实施方案中， 使用无定形依鲁替 尼。 0044 可在步骤a)中使用的醇选自C1-10醇； 优选C1-5醇， 诸如甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙。

12、醇、 丁 醇、 异丁醇、 戊醇等。 在优选的实施方案中， 所使用的醇是乙醇。 0045 步骤b)包括在10至-40下保持所述悬浮液。 保持所述悬浮液足够的时间以确 保结晶的依鲁替尼形式D1的形成。 0046 步骤c)包括分离所述结晶的依鲁替尼形式D1。 通过诸如过滤、 蒸馏、 离心或缓慢蒸 说 明 书 2/16 页 4 CN 107530345 A 4 发等的技术分离所述结晶的依鲁替尼形式D1。 在优选的实施方案中， 可通过在真空下且在 约-10至10的温度下蒸发来分离结晶的依鲁替尼形式D1。 在更优选的实施方案中， 在-2 至10下进行所述蒸发。 0047 在另一实施方案中， 本发明包括制备。

13、结晶的依鲁替尼形式D1的方法， 其包括步骤： 0048 a)在20至30下获得依鲁替尼在醇中的溶液； 0049 b)在2至10下添加抗溶剂(anti-solvent)至以上溶液； 0050 c)在2至10下保持； 和 0051 d)在2至30下分离。 0052 在步骤a)中获得依鲁替尼的溶液包括在20至30下添加醇至依鲁替尼。 可在步 骤a)中使用的醇选自C1-10醇； 优选C1-5醇， 诸如甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 异丁醇、 戊醇 等。 在优选的实施方案中， 所使用的醇是甲醇。 任选地， 将依鲁替尼的溶液加热至40至60 并过滤以制备无颗粒溶液。 可通过本领域已知的方法获得在。

14、步骤a)中使用的依鲁替尼。 步 骤b)包括在2至10下添加抗溶剂至所述依鲁替尼溶液。 任选地， 在添加至所述依鲁替尼 溶液前将所述抗溶剂预冷至2至10。 在优选的实施方案中， 所使用的抗溶剂是水。 0053 步骤d)包括分离依鲁替尼的结晶形式D1a。 可通过诸如过滤、 蒸馏、 离心或缓慢蒸 发等的技术分离所述结晶形式D1a。 在优选的实施方案中， 通过在真空下且在约0至30 的温度下过滤分离结晶形式D1a。 0054 在特定实施方案中， 将所述结晶形式D1a干燥以获得结晶形式D1。 可使用诸如重力 烘箱、 盘式干燥器、 真空烘箱、空气盘式干燥器、 流化床干燥器、 旋转闪蒸干燥 器、 闪蒸干燥器。

15、等的任何设备进行干燥。 在实施方案中， 可在大气压下或在减压下进行所述 干燥。 在实施方案中， 可在约60的温度下、 在约50的温度下、 在约40的温度下或在约 30的温度下进行所述干燥。 可持续为了获得期望的质量而需要的任何时间段进行所述干 燥， 诸如约15分钟至几小时， 或更长。 0055 在另一实施方案中， 本发明包括制备结晶的依鲁替尼形式D1的方法， 其包括步骤： 0056 a)获得依鲁替尼在醇中的溶液； 0057 b)将步骤a)的溶液与抗溶剂合并； 和 0058 c)分离依鲁替尼的结晶形式D1。 0059 在步骤a)中可使用依鲁替尼的任何物理形式， 其可以是结晶的或无定形的， 以提 。

16、供依鲁替尼在醇中的溶液。 在步骤a)中获得依鲁替尼的溶液包括在约0至约50下、 更特 别地在约25至约35下添加醇至依鲁替尼。 可在步骤a)中使用的醇选自C1-10醇； 优选C1-5 醇， 诸如甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 异丁醇、 戊醇等。 在优选的实施方案中， 所使用的醇 是甲醇。 任选地， 将依鲁替尼在醇中的溶液加热至40至60并过滤以制备无颗粒溶液。 步骤 b)包括将步骤a)的溶液与抗溶剂合并。 在实施方案中， 步骤b)可包括在约0至15的温度 下、 更特别地在约2至10下添加抗溶剂至所述依鲁替尼溶液， 或相反地， 添加依鲁替尼 溶液至所述抗溶剂。 任选地， 在与所述依鲁替。

17、尼溶液混合前将所述抗溶剂预冷至2至10 。 在优选的实施方案中， 所使用的抗溶剂是水。 在步骤B)的实施方案中， 任选地将依鲁替 尼形式D1的晶种添加至抗溶剂和依鲁替尼溶液的混合物。 还可将所述晶种添加至抗溶剂溶 液或依鲁替尼溶液。 当添加晶种时， 以依鲁替尼的重量的约0.5w/w至约15w/w的量添加 它们。 特别地， 以约1至约12w/w的量添加所述晶种， 更特别地， 以约2至约10w/w的 说 明 书 3/16 页 5 CN 107530345 A 5 量添加所述晶种。 0060 在将所述依鲁替尼溶液和所述抗溶剂合并后， 将混合物在相同温度下或在约-5 至约10的温度下混合约30分钟至约。

18、24小时或更长。 0061 在步骤c)中依鲁替尼结晶形式D1的分离可任选地通过依鲁替尼的结晶形式D1a的 中间状态(intermediacy)进行。 分离依鲁替尼的结晶形式D1a可任选地包括本领域已知的 一种或多种方法， 其包括通过本领域已知的技术(例如蒸发、 蒸馏、 过滤分离的固体等)除去 溶剂。 用于分离的合适的温度可以是低于约25、 低于约10、 低于约0或任何其它合适 的温度。 可通过本领域已知的任何方法实现过滤。 特别地， 可通过使用布氏漏斗、 压力吸滤 器(PNF)或夹套式搅拌吸滤干燥器(ANFD)实现过滤。 当使用夹套式ANFD设备时， 可通过循环 盐水溶液将夹套的温度保持在约-。

19、20至约5。 在过滤后， 任选地将湿固体用冷水洗涤， 并 吸干约30分钟至约24小时或更长。 在通过PNF过滤的情况下， 通过施加正压的干燥空气或氮 气实现吸干。 在通过夹套式ANFD过滤的情况下， 通过施加真空同时通过提供干燥空气或氮 气保持大气压实现吸干。 在通过布氏漏斗过滤的情况下， 通过施加真空实现吸干。 0062 可使用诸如刮擦或摇动容器的技术， 或者使用所用设备特有的其它技术收集获得 的固体。 将收集的材料干燥， 可使用空气盘式干燥器、 真空盘式干燥器、 流化床干燥器、 旋转 闪蒸干燥器、 闪蒸干燥器等中的任一种合适地进行干燥。 可在大气压或高于大气压或者在 减压下， 特别地在低于。

20、约80、 更特别地低于约60、 最特别地低于约40的温度下进行所 述干燥。 可持续为了获得期望的产品质量而需要的任何时间段进行所述干燥， 诸如约15分 钟至约24小时， 或更长。 0063 任选地， 通过使用本领域已知的技术可将获得的依鲁替尼结晶形式D1进行粒度减 小操作以制备期望的粒度和分布。 0064 可通过本领域已知的任何合适的仪器或技术进行粒度分析。 0065 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D2的结晶的依鲁替尼， 其特征在于： 在约 11.44、 12.51和26.640.20度2 处具有峰， 且还在约5.00、 10.20、 20.87和23.150.20度2 处具有峰的X射线。

21、粉末衍射图。 0066 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D2的结晶的依鲁替尼， 其特征在于： 具有位 置基本上如图3或图4的图所示的峰的X射线粉末衍射图。 0067 在另一实施方案中， 本发明包括制备结晶的依鲁替尼形式D2的方法， 其包括步骤： 0068 a)在10至-40下将依鲁替尼悬浮在醇和水的混合物中； 0069 b)在10至-40下保持悬浮液； 0070 c)在-15至-5下分离， 和 0071 d)在-5至5下干燥。 0072 在步骤a)中悬浮依鲁替尼包括在20至-40下添加醇和水至依鲁替尼。 醇和水 的体积比可从约60:40至95:5变化。 在优选的实施方案中， 所述体积比是8。

22、0:20。 可通过本领 域已知的方法获得在步骤a)中使用的依鲁替尼。 在优选的实施方案中， 使用无定形依鲁替 尼。 0073 可在步骤a)中使用的醇选自C1-10醇； 优选C1-5醇， 诸如甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁 醇、 异丁醇、 戊醇等。 在优选的实施方案中， 所使用的醇是乙醇。 0074 在步骤a)中悬浮依鲁替尼包括在10至-40的温度下将依鲁替尼与醇和水合 说 明 书 4/16 页 6 CN 107530345 A 6 并。 0075 步骤b)包括在10至-40下保持所述悬浮液。 0076 步骤c)包括分离所述结晶的依鲁替尼形式D2a。 通过诸如过滤、 蒸馏、 离心或缓慢 蒸。

23、发等的技术分离所述结晶的依鲁替尼形式D2a。 0077 步骤d)包括在约-5至5的温度下干燥所述结晶的依鲁替尼形式D2a以获得形 式D2。 0078 所述结晶的依鲁替尼形式D2a， 其特征在于基本上如图5中所示的PXRD图。 0079 在另一实施方案中， 本发明包括制备结晶的依鲁替尼形式D1的方法， 其包括步骤： 0080 a)在10至-40下将依鲁替尼悬浮在醇和水的混合物中； 0081 b)在10至-40下保持悬浮液； 0082 c)在-10至10下分离； 和 0083 d)在25至60下干燥。 0084 在步骤a)中悬浮依鲁替尼包括在10至-40下添加醇和水至依鲁替尼。 醇和水 的体积比可。

24、从约60:40至95:5变化。 在优选的实施方案中， 所述体积比是80:20。 可通过本领 域已知的方法获得在步骤a)中使用的依鲁替尼。 在优选的实施方案中， 使用无定形依鲁替 尼。 0085 可在步骤a)中使用的醇选自C1-10醇； 优选C1-5醇， 诸如甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁 醇、 异丁醇、 戊醇等。 在优选的实施方案中， 所使用的醇是乙醇。 0086 在步骤a)中悬浮依鲁替尼包括在10至-40的温度下将依鲁替尼与乙醇和水合 并。 0087 步骤b)包括在10至-40下保持所述悬浮液。 0088 步骤c)包括分离依鲁替尼的结晶形式D2。 可通过诸如过滤、 蒸馏、 离心或缓慢蒸。

25、发 等的技术分离所述结晶形式D2。 在优选的实施方案中， 通过在真空下且在约-10至10的 温度下蒸发分离化合物。 0089 步骤d)包括在25至60下干燥所述结晶的依鲁替尼形式D2以获得结晶的依鲁 替尼形式D1。 0090可使用诸如重力烘箱、 盘式干燥器、 真空烘箱、空气盘式干燥器、 流 化床干燥器、 旋转闪蒸干燥器、 闪蒸干燥器等的任何设备合适地进行步骤d)中的干燥。 在实 施方案中， 可在大气压下或在减压下进行所述干燥。 在实施方案中， 可在约60的温度下、 在约50的温度下、 在约40的温度下或在约30的温度下进行所述干燥。 可持续为了获 得期望的质量而需要的任何时间段进行所述干燥， 。

26、诸如约15分钟至几小时， 或更长。 0091 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D3的结晶的依鲁替尼， 其特征在于： 在约 8.05、 8.77、 15.44、 21.80、 24.84、 27.65和29.100.20度2 处具有峰， 且还在约7.56、 13.07、 15.15、 16.59、 18.89和21.270.20度2 处具有峰的X射线粉末衍射图。 依鲁替尼形 式D3的特征可进一步在于： 在约10.17、 17.58、 18.36、 19.53、 20.42、 21.00、 22.54和24.31 0.20度2 处具有额外的峰的X射线粉末衍射图。 0092 依鲁替尼形式D3， 。

27、其特征在于基本上如图6中所示的X射线粉末衍射图。 0093 在实施方案中， 依鲁替尼形式D3是苯乙酮溶剂合物。 0094 在另一实施方案中， 本发明包括制备结晶的依鲁替尼形式D3的方法， 其包括步骤： 说 明 书 5/16 页 7 CN 107530345 A 7 0095 a)在约0至-25下将依鲁替尼悬浮在苯乙酮中； 0096 b)在约0至-25下保持悬浮液； 和 0097 c)在25至30下分离。 0098 在步骤a)中悬浮依鲁替尼包括在约0至-25的温度下将依鲁替尼与苯乙酮合 并。 在优选的实施方案中， 所述温度是约-10。 可通过本领域已知的方法获得在步骤a)中 使用的依鲁替尼。 在。

28、优选的实施方案中， 使用无定形依鲁替尼。 0099 步骤b)包括在约0至-25下保持所述悬浮液。 保持所述悬浮液足够的时间以确 保结晶的依鲁替尼形式D3的形成。 0100 步骤c)包括分离结晶的依鲁替尼形式D3。 通过诸如过滤、 蒸馏、 离心或缓慢蒸发等 的技术分离所述结晶的依鲁替尼形式D3。 在优选的实施方案中， 可通过在真空下在约20 至30的温度下过滤分离结晶的依鲁替尼形式D3。 在更优选的实施方案中， 所述过滤是在 25下。 0101 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D4的结晶的依鲁替尼， 其特征在于： 在约 5.55、 10.87、 11.44、 13.31、 14.14和19.。

29、740.20度2 处具有峰， 且还在约16.04、 18.36、 18.91、 20.35、 20.95和21.620.20度2 处具有峰的X射线粉末衍射图。 依鲁替尼形式D4， 其 特征在于基本上如图7中所示的X射线粉末衍射图。 0102 在实施方案中， 依鲁替尼形式D4是甲酰胺溶剂合物。 0103 在另一实施方案中， 本发明包括制备结晶的依鲁替尼形式D4的方法， 其包括步骤： 0104 a)在约10至约-10下将依鲁替尼悬浮在甲酰胺中； 0105 b)在约10至约-10下保持悬浮液； 和 0106 c)在0至-5下分离。 0107 在步骤a)中悬浮依鲁替尼包括在约10至约-10的温度下将依。

30、鲁替尼与甲酰胺 合并。 在更优选的实施方案中， 所述温度是约0至-10。 可通过本领域已知的方法获得在 步骤a)中使用的依鲁替尼。 在优选的实施方案中， 使用无定形依鲁替尼。 0108 步骤b)包括在约0至约-10下保持所述悬浮液。 保持所述悬浮液足够的时间以 确保结晶的依鲁替尼形式D4的形成。 0109 步骤c)包括分离所述结晶的依鲁替尼形式D4。 通过诸如过滤、 蒸馏、 离心或缓慢蒸 发等的技术分离所述结晶的依鲁替尼形式D4。 在优选的实施方案中， 可在约0至-5的温 度下， 通过蒸发溶剂然后通过氮气吹扫分离结晶的依鲁替尼形式D4。 在更优选的实施方案 中， 所述蒸发是在-5下。 0110。

31、 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D5的结晶的依鲁替尼， 其特征在于： 在约 6.50、 9.63、 10.45、 12.41、 13.02、 14.28、 19.94、 23.88、 25.93、 27.44和28.850.20度2 处 具有峰， 且还在约17.64、 18.37、 21.00、 23.31和25.230.20度2 处具有峰的X射线粉末衍 射图。 依鲁替尼形式D5的特征可进一步在于： 在约10.01和19.330.20度2 处具有额外的 峰的X射线粉末衍射图。 依鲁替尼形式D5， 其特征在于基本上如图8中所示的X射线粉末衍射 图。 0111 在实施方案中， 依鲁替尼形式D。

32、5是丙酮溶剂合物。 0112 在另一实施方案中， 本发明包括制备结晶的依鲁替尼形式D5的方法， 其包括步骤： 0113 a)在约20至30下将依鲁替尼悬浮在丙酮中； 说 明 书 6/16 页 8 CN 107530345 A 8 0114 b)在约20至30下保持悬浮液； 和 0115 c)在20至30下分离。 0116 在步骤a)中悬浮依鲁替尼包括在20至30的温度下将依鲁替尼与丙酮合并。 在 优选的实施方案中， 所述温度是25。 可通过本领域已知的方法获得在步骤a)中使用的依 鲁替尼。 在优选的实施方案中， 使用依鲁替尼的形式D3。 0117 步骤b)包括在约20至30下保持所述悬浮液。 。

33、保持所述悬浮液足够的时间以确 保结晶的依鲁替尼形式D5的形成。 0118 步骤c)包括分离所述结晶的依鲁替尼形式D5。 通过诸如过滤、 蒸馏、 离心或缓慢蒸 发等的技术分离所述结晶的依鲁替尼形式D5。 在优选的实施方案中， 可在约20-25的温度 下， 通过蒸发然后通过氮气吹扫分离结晶的依鲁替尼形式D5。 在更优选的实施方案中， 所述 蒸发是在25下。 0119 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D6的结晶的依鲁替尼， 其特征在于： 在约 7.97、 9.16、 10.88、 16.06、 18.76、 19.72、 22.17、 22.77、 26.96和28.080.20度2 处具有峰，。

34、 且还在约13.31、 14.08、 15.61、 17.90、 21.27和25.380.20度2 处具有峰的X射线粉末衍射 图。 依鲁替尼形式D6的特征可进一步在于： 在约20.55、 24.32和25.870.20度2 处具有额 外的峰的X射线粉末衍射图。 依鲁替尼形式D6， 其特征在于基本上如图9中所示的X射线粉末 衍射图。 0120 在实施方案中， 依鲁替尼形式D6是氯苯溶剂合物。 0121 在另一实施方案中， 本发明包括制备结晶的依鲁替尼形式D6的方法， 其包括步骤： 0122 a)在约20至约-40下将依鲁替尼悬浮在氯苯中； 0123 b)在约20至约-40下保持悬浮液； 和 0。

35、124 c)在约-10至约20下分离。 0125 在步骤a)中悬浮依鲁替尼包括在约20至约-25的温度下将依鲁替尼与氯苯合 并。 可通过本领域已知的方法获得在步骤a)中使用的依鲁替尼。 在优选的实施方案中， 使用 WO2013184572中公开的依鲁替尼的形式C。 0126 步骤b)包括在20至-25下保持所述悬浮液。 保持所述悬浮液足够的时间以确 保结晶的依鲁替尼形式D6的形成。 0127 步骤c)包括分离所述结晶的依鲁替尼形式D6。 通过诸如过滤、 蒸馏、 离心或缓慢蒸 发等的技术分离所述结晶的依鲁替尼形式D6。 在优选的实施方案中， 可在约-10至20的 温度下， 通过蒸发然后通过氮气吹。

36、扫分离结晶的依鲁替尼形式D6。 在更优选的实施方案中， 所述蒸发是在0下。 0128 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D7的结晶的依鲁替尼， 其特征在于： 在约 8.83、 9.37、 9.92、 10.87、 11.40、 18.48、 19.92、 21.83、 23.71和25.290.20度2 处具有峰， 且还在约6.40、 16.60、 17.43、 17.67、 19.17和24.260.20度2 处具有峰的X射线粉末衍射 图。 依鲁替尼形式D7的特征可进一步在于： 在约13.37、 13.73、 15.93、 22.51和22.990.20 度2 处具有额外的峰的X射线粉末衍。

37、射图。 依鲁替尼形式D7， 其特征在于基本上如图10中所 示的X射线粉末衍射图。 0129 在实施方案中， 依鲁替尼形式D7是二甲基乙酰胺溶剂合物。 0130 在另一实施方案中， 本发明包括制备结晶的依鲁替尼形式D7的方法， 其包括步骤： 说 明 书 7/16 页 9 CN 107530345 A 9 0131 a)在约20至约-40下将依鲁替尼悬浮在二甲基乙酰胺中； 0132 b)在约20至约-40下保持悬浮液； 和 0133 c)在约-10至20下分离。 0134 在步骤a)中悬浮依鲁替尼包括在约20至约-40的温度下将依鲁替尼与二甲基 乙酰胺合并。 可通过本领域已知的方法获得在步骤a)中。

38、使用的依鲁替尼。 在优选的实施方 案中， 使用WO2013184572中公开的依鲁替尼的形式C。 0135 步骤b)包括在约20至约-40下保持所述悬浮液。 保持所述悬浮液足够的时间 以确保结晶的依鲁替尼形式D7的形成。 0136 步骤c)包括分离所述结晶的依鲁替尼形式D7。 通过诸如过滤、 蒸馏、 离心或缓慢蒸 发等的技术分离所述结晶的依鲁替尼形式D7。 在优选的实施方案中， 可在约-10至20的 温度下， 通过蒸发然后通过氮气吹扫分离结晶的依鲁替尼形式D7。 在更优选的实施方案中， 所述蒸发是在0至5下。 0137 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D8的结晶的依鲁替尼， 其特征在于： 。

39、在约 9.27、 9.69、 10.97、 14.24、 24.83、 25.83、 28.21和28.790.20度2 处具有峰， 且还在约 5.03、 7.13、 13.23、 16.00、 17.26、 17.59、 21.60和22.750.20度2 处具有峰的X射线粉末衍 射图。 依鲁替尼形式D8的特征可进一步在于： 在约10.17、 18.51、 19.56、 20.47和22.07 0.20度2 处具有额外的峰的X射线粉末衍射图。 依鲁替尼形式D8， 其特征在于基本上如图11 中所示的X射线粉末衍射图。 0138 在实施方案中， 依鲁替尼形式D8是丙酮溶剂合物。 0139 在另一。

40、实施方案中， 本发明包括制备结晶的依鲁替尼形式D8的方法， 其包括步骤： 0140 a)在约20至约-40下将依鲁替尼悬浮在丙酮中； 0141 b)在约20至约-40下保持； 和 0142 c)在-10至10下分离。 0143 在步骤a)中悬浮依鲁替尼包括在约20至约-40的温度下将依鲁替尼与丙酮合 并。 可通过本领域已知的方法获得在步骤a)中使用的依鲁替尼。 在优选的实施方案中， 使用 WO2013184572中公开的依鲁替尼的形式C。 0144 步骤b)包括在约20至约-40下保持所述悬浮液。 保持所述悬浮液足够的时间 以确保结晶的依鲁替尼形式D8的形成。 0145 步骤c)包括分离所述结。

41、晶的依鲁替尼形式D8。 通过诸如过滤、 蒸馏、 离心或缓慢蒸 发等的技术分离所述结晶的依鲁替尼形式D8。 在优选的实施方案中， 可在约-10至10的 温度下， 通过蒸发然后通过氮气吹扫分离结晶的依鲁替尼形式D8。 在更优选的实施方案中， 所述蒸发是在约0至5下。 0146 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D9的结晶的依鲁替尼， 其特征在于： 在约 7.71、 12.61、 13.14、 22.69和23.650.20度2 处具有峰； 以及在约8.04、 19.07、 20.20和 31.790.20度2 处具有峰的X射线粉末衍射图。 结晶的依鲁替尼形式D9的特征进一步在于 在约18.63、。

42、 20.81和21.510.20度2 处的峰。 0147 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D9的结晶的依鲁替尼， 其特征在于： 具有位 置基本上如图12的图所示的峰的X射线粉末衍射图。 0148 在另一实施方案中， 本发明包括制备依鲁替尼的结晶形式D9的方法， 其包括步骤： 说 明 书 8/16 页 10 CN 107530345 A 10 0149 a)在20至70下将依鲁替尼悬浮在溶剂或溶剂的混合物中； 0150 b)在20至70下保持悬浮液； 和 0151 c)在20至70下分离。 0152 在步骤a)中获得依鲁替尼的悬浮液包括在20至70下添加溶剂或溶剂的混合 物。 可通过本领域已。

43、知的方法获得在步骤a)中使用的依鲁替尼。 在优选的实施方案中， 使用 无定形依鲁替尼。 0153 可在步骤a)中使用的溶剂或溶剂的混合物选自C1-10醇； 优选C1-5醇， 诸如甲醇、 乙 醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 异丁醇、 戊醇等； 醚， 诸如乙醚、 二异丙基醚、 叔丁基甲基醚、 二丁基 醚、 四氢呋喃、 1,2-二甲氧基乙烷、 2-甲氧基乙醇、 2-乙氧基乙醇、 苯甲醚、 1,4-二氧杂环己 烷等； 酯， 诸如甲酸乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸丁酯、 丙酸甲酯、 丙酸乙酯、 丁 酸甲酯、 丁酸乙酯、 碳酸二甲酯等； 脂族烃或脂环族烃， 诸如己烷、 庚烷、 戊烷、 环。

44、己烷、 甲基 环己烷等； 芳烃， 诸如甲苯、 二甲苯等； 或其任何混合物。 在优选的实施方案中， 所述溶剂是 甲醇。 在另一优选的实施方案中， 所述溶剂的混合物是丁醇和庚烷。 0154 步骤b)包括在20至70下保持所述悬浮液。 保持所述悬浮液足够的时间以确保 结晶的依鲁替尼形式D9的形成。 0155 步骤c)包括分离所述结晶的依鲁替尼形式D9。 通过诸如过滤、 蒸馏、 离心或缓慢蒸 发等的技术分离所述结晶的依鲁替尼形式D9。 在优选的实施方案中， 可通过在真空下且在 约20至70的温度下过滤分离结晶的依鲁替尼形式D9。 0156可使用诸如重力烘箱、 盘式干燥器、 真空烘箱、空气盘式干燥器、 。

45、流 化床干燥器、 旋转闪蒸干燥器、 闪蒸干燥器等的任何设备任选地干燥在步骤c)中获得的结 晶形式9。 在实施方案中， 可在大气压下或在减压下进行所述干燥。 在实施方案中， 可在约60 的温度下、 在约50的温度下、 在约40的温度下或在约30的温度下进行所述干燥。 可 持续为了获得期望的质量而需要的任何时间段进行所述干燥， 诸如约15分钟至几小时， 或 更长。 0157 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D10的结晶的依鲁替尼， 其特征在于： 在约 6.62、 10.57、 13.30、 17.17、 19.97、 21.27、 25.07和29.590.20度2 处具有峰； 以及在约 10。

46、.19、 15.32、 18.09、 18.80、 21.95、 26.35和26.850.20度2 处具有峰的X射线粉末衍射 图。 结晶的依鲁替尼形式D10的特征进一步在于在约9.68、 19.28和28.080.20度2 处的 峰。 0158 在实施方案中， 本发明提供命名为形式D10的结晶的依鲁替尼， 其特征在于： 具有 位置基本上如图13的图所示的峰的X射线粉末衍射图。 0159 在实施方案中， 依鲁替尼形式D10是1,2-二甲氧基乙烷溶剂合物。 0160 在另一实施方案中， 本发明包括制备结晶的依鲁替尼形式D10的方法， 其包括步 骤： 0161 a)在2至25下将依鲁替尼悬浮在溶剂。

47、或溶剂的混合物中； 0162 b)在2至25下保持悬浮液； 0163 c)在2至25下分离。 0164 在步骤a)中获得依鲁替尼的悬浮液包括在2至25下添加溶剂或溶剂的混合 物。 可通过本领域已知的方法获得在步骤a)中使用的依鲁替尼。 说 明 书 9/16 页 11 CN 107530345 A 11 0165 可在步骤a)中使用的溶剂或溶剂的混合物选自C1-10醇； 优选C1-5醇， 诸如甲醇、 乙 醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 异丁醇、 戊醇等； 醚， 诸如乙醚、 二异丙基醚、 叔丁基甲基醚、 二丁基 醚、 四氢呋喃、 1,2-二甲氧基乙烷、 2-甲氧基乙醇、 2-乙氧基乙醇、 苯甲醚、 1,4-二氧杂环己 烷等； 酯， 诸如甲酸乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸丁酯、 丙酸甲酯、 丙酸乙酯、 丁 酸甲酯、 丁酸乙酯、 碳酸二甲酯等； 脂族烃或脂环族烃， 诸如己烷、 庚烷、 戊烷、 环己烷、 甲基 环己烷等； 芳烃， 诸如甲苯、 二甲苯等； 或其任何混合物。 在优选的实施方案中， 所述溶剂是 1,2-二甲氧基乙烷。 0166 步骤b)包括在2至25下保持所述悬浮液。 保持所述悬浮液足够的时间以确保 结晶的依鲁替尼形式D10的形成。 0167 步骤c)包括分离所述结。