泡腾口服阿片制剂剂型.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 1901891 B (45)授权公告日 2011.07.13 CN 1901891 B *CN1901891B* (21)申请号 200480039488.3 (22)申请日 2004.12.30 60/533,619 2003.12.31 US 60/615,665 2004.10.04 US 60/615,785 2004.10.04 US A61K 9/46(2006.01) A61K 9/20(2006.01) (73)专利权人 奇马实验室公司 地址 美国明尼苏达 (72)发明人 D莫 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 。

2、代理人 陈轶兰 US 6200604 B,2001.03.13, 摘要， 说明书 第 2 栏第 30-35 行， 第 3 栏第 50-52 行， 第 4 栏第 41-50 行， 第 5 栏第 25-33 行， 实施例 1. (54) 发明名称 泡腾口服阿片制剂剂型 (57) 摘要 本发明披露了含有阿片制剂的剂型和使用该 剂型的方法。 所述剂型与已知的口服制剂相比， 包 括重量明显更少的阿片制剂。所述剂型旨在通过 口腔粘膜经口施用。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2006.06.30 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2004/043702 2004.12.30 。

3、(87)PCT申请的公布数据 WO2005/065318 EN 2005.07.21 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张恺佳 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 29 页 CN 1901891 B1/1 页 2 1. 一种剂型， 包括 20-200,000g 的阿片制剂， 0.5-25 w/w 的适合所述阿片制剂的 pH 调节物质， 5-85 w/w 的泡腾材料， 25-80 w/w 的填料， 其中所述填料为甘露糖醇， 和 0.5-15 w/w 羟乙酸淀粉， 所述剂型被设计成经由含服， 齿龈施用或舌下施用途径通过口 腔粘膜施用所。

4、述阿片制剂。 2. 如权利要求 1 的剂型， 其中， 所述 pH 调节物质是碳酸盐或碳酸氢盐。 3. 如权利要求 1 的剂型， 还包括粘合剂， 增甜剂， 着色成分， 芳香剂， 助流剂， 润滑剂， 防 腐剂， 填料和崩解剂。 4. 如权利要求 1 的剂型， 包装在 F1 或 F2 泡罩包装中。 5. 如权利要求 1 的剂型， 其中所述剂型包含少于 20的乳糖一水合物。 6. 如权利要求 1 或 5 的剂型， 其中所述剂型包含少于 20的微晶纤维素和少于 5的 交联 PVP。 7. 包含在至少一个剂型中的一定剂量的阿片制剂用于制备治疗有此需要的患者的疼 痛的药物的用途， 所述剂型包括20-200,。

5、000g的阿片制剂， 0.5-25w/w的适合所述阿片 制剂的 pH 调节物质， 5-85 w/w 的泡腾材料， 25-80 w/w 的填料， 其中所述填料为甘露糖 醇， 和 0.5-15 w/w 羟乙酸淀粉， 所述剂型被设计成经由含服， 齿龈施用或舌下施用途径通 过口腔粘膜施用所述阿片制剂 ； 其中所述剂型与所述患者的口腔粘膜密切接触， 并且保持 所述剂型与所述口腔粘膜密切接触足够的时间， 足以使得至少治疗有效部分的所述剂量通 过所述口腔粘膜转运。 8. 如权利要求 7 的用途， 其中， 所述疼痛是由癌症引起的突破性疼痛。 9. 如权利要求 7 的用途， 其中， 所述疼痛是背痛。 10. 如。

6、权利要求 7 的用途， 其中， 所述疼痛是手术或手术后疼痛。 11. 如权利要求 7 的用途， 其中， 所述疼痛是神经性疼痛。 权 利 要 求 书 CN 1901891 B1/29 页 3 泡腾口服阿片制剂剂型 技术领域 0001 芬太尼 (CAS 注册号 437-38-7)N- 苯基 -N-1-(2- 苯基 - 乙基 )-4- 哌啶基 丙 酰胺及其盐， 特别是它的柠檬酸盐 (CAS 注册号 990-73-8) 是阿片制剂 (opiate)， 是管制 物质， 并且是极其有效的麻药镇痛剂。芬太尼和它的柠檬酸盐目前由多家公司以多种输送 方式上市。例如， 柠檬酸芬太尼能够以注射剂和位于棒上的口服锭剂。

7、形式获得， 后者的销 售商标为 ACTIQ。FDA 出版物 Approved Drug ProductsWith Therapeutic Equivalence Evaluations( 以下称之作黄皮书 ) 中有三项专利与 ACTIQ 相关 ： 美国专利号 4,671,953， 4,863,737 和 5,785,989。 0002 由 Cephalon， Inc.， 145 Brandy Wine Parkway West， Chester， PA19380 出售的 ACTIQ的包装说明书信息， 可以从Physicians DeskReference， 57th ed.2003中获得， 第。

8、 1184 页， 从中可以了解到服用它的患者的痛苦的严重程度。根据它的标签， ACTIQ的适应 症仅为用于控制业已接受并且耐受阿片制剂治疗其基础的持续性癌性疼痛的恶性肿瘤患 者的突破性癌性疼痛 (Id.， 在原文中强调 )。ACTIQ 标签的文字被收作本文参考。对这种 突破性疼痛的疼痛缓解无情地与患者的直接生活质量相关。 并且， 对这些患者来说， 提供突 破性疼痛缓解， 可能是医学科学能够提供的唯一的事情。 0003 芬太尼仅是被称作阿片制剂的药物家族中的一个。合法的阿片制剂都是处方药 物， 并且包括阿芬太尼， 安那度， 氨苄哌替啶， 苄吗啡， 苯腈米特， 丁丙诺啡， 布托啡诺， 氯尼 他秦，。

9、 可待因， 磷酸可待因， 二氢脱氧吗啡， 右旋吗酰胺， 地佐辛， 双胺丙酰胺， 二氢可待因， 二氢可待因酮烯醇乙酸酯， 双氢吗啡， 地美沙多， 美沙醇， 甲嗯西胺， 吗苯丁酯， 二苯哌己酮， 依他佐辛， 爱庚嗪， 乙甲噻丁， 乙基吗啡， 挨托尼太嗪， 芬太尼， 氢可酮， 二氢吗啡酮， 羟哌替 啶， 异美沙酮， 凯托米酮， 羟甲左吗南， 洛芬太尼， 度冷丁， 美普他酚， 美他佐辛， 美沙酮， 麦托 朋， 吗啡， 氢氯酸吗啡， 硫酸吗啡， 麦罗啡， 环丁甲羟吗啡， 罂粟碱， 尼可吗啡， 去甲左啡醇， 去 甲美沙酮， 降吗啡， 诺匹哌酮， 鸦片， 氧可酮， 氧吗啡酮， papveretum， 喷他佐。

10、辛， 苯吗庚酮， 非 那佐辛， 苯阿柏尼丁， 去痛定， 哌腈米特， 普罗庚嗪， 二甲度冷丁， propirm， 丙氧芬， 雷米芬太 尼， 舒芬太尼和痛立定。 一般被称作阿片制剂的这类化合物还包括违禁的药物， 如海洛因和 可卡因。本发明的阿片制剂包括上述那些， 以及依据 21C.F.R.1308.12 列为管制药的任 何物质。阿片制剂由于多种原因而给患者使用， 最常见的原因是用于缓解一种或另一种类 型的疼痛。 尽管副作用谱并非总是与芬太尼相同， 该类别的特征都是非常强的药物， 取决于 使用剂量， 不但是成瘾性的而且可能具有致命的副作用。 0004 到目前为止， 芬太尼在阿片制剂中是独一无二的， 。

11、在于业已将它配制成可在口中 崩解的剂型。于 2001 年 3 月 13 日授予 CIMA LABSINC.， 10000 Valley View Road， Eden Prairie， MN55344 的美国专利 6,200,604 例举了两种芬太尼制剂， 各自含有 36的泡腾剂 和 1.57 毫克的芬太尼柠檬酸盐。参见该专利的第 5 栏第 60 行至第 6 栏第 30 行的实施例 I， 604 号专利特别披露了泡腾剂作为穿透增强剂用于影响口服药物吸收的用途。还可 参见美国专利 6,759,059 和 6,680,071。还可参见 Brendenberg， S.， 2003 New Conce。

12、pts inAdministration of Drugs in Tablets Form ： Formulation andEvaluation of a 说 明 书 CN 1901891 B2/29 页 4 Sublingual Tablets for Rapid Absorption， andPresentation of an Individualized Dose Administration System， Acta Universitiatis Upsaliensis.Comprehensive Summaries ofUppsala Dissertations from the。

13、 Faculty of Pharmacy， 287， 83pp.Uppsala ISBN 91-554-5600-6。 0005 与医学领域的很多事情一样， 总是存在改进的余地。阿片制剂是昂贵的药物， 例 如， 芬太尼的生产成本高达 $100/ 克或以上。尽管成本不是高于一切的问题， 但是药物治疗 的成本是必须考虑的。能够减少阿片制剂用量的制剂可以降低患者治疗的总成本。 0006 更重要的是， 减少这种有效的阿片制剂的剂量， 同时仍然能实现对例如癌症患者 的突破性疼痛或慢性背痛患者的有效控制， 在患者的总体护理方面具有深远并且理想的后 果。阿片制剂 mu- 受体激动剂， 包括芬太尼， 会产生剂。

14、量依赖性呼吸抑制。即使在推荐的剂 量下， 也可能在易受影响的个体中出现严重的或者致命的呼吸抑制。如同其它有效的阿片 制剂， 芬太尼已与阿片制剂不耐受个体中严重的和致命的呼吸抑制病例相关。同时， 副作 用， 即使是不会威胁生命的副作用， 也可能是重要的。 0007 另外， mu- 阿片制剂激动剂可能产生药物依赖性和耐受性。药物依赖性本身对于 某些类型的癌症患者来说并不一定成为问题。不过， 阿片制剂还可用于治疗其它类型的疼 痛。在这样的治疗方案中， 依赖性和耐受性可能是重要的问题。另外， 癌症患者通常接受繁 重的药物治疗。提供较低剂量的药物治疗的时间越长越好。 0008 如果较小剂量的阿片制剂能够。

15、提供类似的疼痛缓解作用， 患者通过较少的药物以 较低的成本可以获得相当的裨益， 并且具有降低的副作用风险。 因此， 仍然希望改进阿片制 剂的施用。 0009 发明概述 0010 本发明涉及可在口中崩解 / 溶解的含有阿片制剂的泡腾剂型， 利用所述剂型治疗 疼痛的方法， 以及其用于生产药品的用途。 在优选的实施方案中， 所述阿片制剂或它的一种 或多种可药用盐以含有比其它输送形式 ( 包括在美国专利号 6,200,604 中所披露的例子 ) 所需要少的阿片制剂的剂量经口施用， 以提供相当的 Cmax。 0011 本发明的口服剂型包括可在口中崩解和 / 或溶解的片剂， 胶囊， 囊片， 凝胶， 乳膏和。

16、薄膜等。一般， 将所述剂型应用或者放置在口腔的特定部位， 并且在它们崩解和 / 或 溶解期间保持不受干扰。本发明的剂型优选被设计成含服， 齿龈施用和 / 或舌下施用。溶 解 / 崩解， 在本文中又被称作停留时间， 平均为大约 5- 大约 30 分钟， 更优选 10-30 分钟， 更 优选 12-30 分钟。应当指出的是， 尽管崩解和溶解是不同的概念， 在本文中它们通常可交换 地用作片剂不再作为可识别的单位输送载体而存在的时间。 0012 在本发明的另一个优选方面， 提供了可在口中崩解 / 溶解的泡腾剂型， 它包括泡 腾剂对 (effervescent couple)， pH 调节物质和特殊的崩。

17、解剂， 所述剂型被设计成通过口 腔， 如通过含服， 齿龈施用或舌下施用途径施用阿片制剂和 / 或它的可以药用的盐。不希 望受任何特定作用理论的限制， 据信泡腾剂起着穿透增强剂的作用。pH 调节物质优选是 与用于产生泡腾的分子之一不同的物质， 并且优选在表面接触区域的微环境中提供 pH 差 异或改变 ( 如果所述口腔粘膜和剂型或它的任何部分与不含 pH 调节物质的相当的剂型相 比相差至少大约 0.5 个 pH 单位的话 )。本发明的一种这样的实施方案包括大约 20- 大约 200,000g 的阿片制剂， 适合所述阿片制剂的占剂型重量 ( w/w ) 大约 0.5- 大约 25 说 明 书 CN 。

18、1901891 B3/29 页 5 的 pH 调节物质， 大约 5- 大约 85 w/w 的泡腾剂对或材料， 羟乙酸淀粉， 和优选地填料如甘 露糖醇， 所述剂型被设计成通过含服， 齿龈施用或舌下施用途径， 通过口腔粘膜施用所述阿 片制剂。 0013 在本发明的另一个特别优选的实施方案中， 提供了基本上由以下物质组成的剂 型 ： 有效量的阿片制剂 ( 以阿片制剂游离碱的形式计算的 )， 或成比例量的它的盐， 羟乙酸 淀粉， 至少一种 pH 调节物质和至少一种泡腾剂对。它们都是以这样的用量提供的， 能有效 形成成型良好的， 可在口中崩解或溶解的剂型， 并且， 在更优选的实施方案中， 可以施用较 少。

19、的阿片制剂来达到相当的 Cmax。优选的是， 平均崩解时间或停留时间为 10-30 分钟。 所述平均停留时间是基于 10 或 10 名以上患者的多次用药。所述剂型的大小， 形状和设计 是用于含服， 舌下施用或齿龈施用。 0014 本发明的另一方面涉及给经历疼痛的患者施用阿片制剂的方法， 一般包括， 但不 局限于 ： 背痛， 下背部疼痛， 关节痛， 任何形式的关节炎疼痛， 由于创伤或事故造成的疼痛， 神经性疼痛， 手术或手术后疼痛， 由癌症以外的疾病或病症导致的疼痛， 癌性疼痛， 以及特 别是由于癌症造成的突破性疼痛。优选的方法包括以下步骤 ： 给有此需要的患者施用本文 所披露的用于含服， 齿龈。

20、施用或舌下施用的任何可在口中崩解的剂型， 它包括有效量的阿 片制剂， 并且将所述剂型保持在患者口中足够长的时间， 以使得所述剂量 ( 或它的治疗有 效部分， 例如， 足以减轻患者疼痛 ) 通过口腔粘膜从口腔转运进入血流。优选的是， 对所述 患者进行指导， 训练或观察， 以确保所述剂量不被吞下， 而是在可行的程度内， 阿片制剂通 过口和口腔内的一个或多个表面进入体内。该方法还优选包括将所述剂型保持在口中， 大 体上不在口腔内移动它的步骤。在另一个优选方面， 所述剂量平均在大约 30 分钟或更短时 间内溶解， 优选大约 20 分钟或以下， 并且通常为 10 分钟或更长时间。在另一种优选实施方 案中。

21、， 所施用的剂型含有比正常情况下提供的用于获得预期的治疗反应 ( 预期的疼痛缓解 水平 ) 更少的相同的阿片制剂， 后一种情况基于不包括本发明的泡腾剂对， pH 调节物质和 羟乙酸淀粉的剂型。在一种实施方案中， 与不含所述 pH 调节物质和泡腾剂对而其它相同的 制剂相比， 在少至少大约 20 w/w 的剂量下， 所述剂型能获得相当的 Cmax(80-120 )。 0015 实施本发明的最佳方式 0016 在包括权利要求书在内的整个说明书中， 单词包括 / 包含 (comprising) 以 及 该 单 词 的 变 形， 如 comprising 和 comprises ， 以 及 具 有 / 。

22、含 有 (have)， having，包括 (includes)， include和 including以及它 们的变化形式， 表示所提到的步骤， 元素或材料是必需的， 不过可以增加其它步骤， 元素或 材料， 并且仍然构成权利要求书或公开的范围内的方案。当在描述本发明和权利要求书中 引述时， 它表示本发明和权利要求要求保护的被认为是以下并且有可能包括更多。这些术 语， 特别是在用于权利要求书中时， 是包含性质的或开放式的， 并且不排除其它的未提到的 元素或方法步骤。之间 /-(Between)包括一个范围的端点， 除非另有说明。在本发明 中，相当的表示本发明剂型的 Cmax为不含泡腾剂对， p。

23、H 调节物质和羟乙酸淀粉的相同 的剂型的 80-120。 0017 对于本发明来说， 除非结合特定性质， 特征或变量另有限定， 术语大体上在用 于任何标准， 如特性， 特征或变量时， 表示满足这种衡量的所指出的标准， 这样， 本领域技术 人员可以理解的是， 满足了要获得的益处， 或需要的条件或特性值。 说 明 书 CN 1901891 B4/29 页 6 0018 本发明的一个方面是， 给经历疼痛的患者施用阿片制剂的方法。该方法可包括以 下步骤 ： 让有此需要的患者的口腔粘膜与可在口中崩解的剂型接触。所述剂型包括单一剂 量的有效量的阿片制剂， 通常为大约 20-200,000g( 以游离碱的形。

24、式测定 )， 而在另一种 实施方案中， 为大约 50- 大约 160,000g， 最优选为大约 50- 大约 100,000g， 或成比例量 的它的盐。 尽管优选的是， 所述剂量是以单一剂型的形式输送的， 它可以扩展或者分割成两 个或两个以上剂型， 在大致相同的时间施用 ( 例如， 在彼此施用 1 小时之内 )。可以在主治 医生的指导下重复剂量至每天若干次。 0019 在一种实施方案中， 所述剂型保持与患者口腔粘膜接触足够长的时间， 以便转运 治疗有效部分的阿片制剂， 优选超过所述剂型的 50， 更优选超过 60， 最优选 75或以 上， 使它通过口腔粘膜从口腔进入血流。 在另一种实施方案中，。

25、 本发明的剂型在口腔中的平 均停留时间为 5-30， 优选 10-30， 更优选 12-30 分钟。这是基于对至少 10 名患者的重复试 验得出的。 0020 现在业已发现， 在某些实施方案中， 泡腾剂和 pH 调节物质连同特殊崩解剂的使 用， 在某些实施方案中能够提供显著优点， 特别是在与使用不同替代品的类似制剂相比， 在 所需要的阿片制剂用量方面具有优点。还已发现， 某些赋形剂与泡腾剂对和 pH 调节物质组 合可以提供非常意外的效果。特别优选的是包括 pH 调节物质， 以及羟乙酸淀粉的泡腾制 剂， 更优选的是包括甘露糖醇作为填料的制剂。 0021 确定特定的制剂是否能够获得本文所披露的结果。

26、， 人们只需要对所述制剂进行常 规的人类临床研究。合适的临床研究可以使用任何传统模型。合适研究的例子如下 ： 0022 临床研究设计和执行 0023 本研究和知情同意书 (ICF) 得到了 Institutional Review Board(IRB) 的认可。 在研究开始之前， 所有对象都阅读并且在 IRB- 认可的 ICF 上签字。对签字的和公正过的 ICF 进行存档。 0024 对前两个阶段来说， 所述研究采用指定试验和参考产品的单一剂量， 随机化， 开放 标记， 双向交叉设计， 并且对象在第 3 阶段期间随机接受三种额外测试制剂之一。对所有对 象进行随机化， 并且在禁食 10 小时过夜。

27、之后处在禁食状态。在三次施用剂量之间有 7 天的 洗出间隔时间。将所述对象限制在诊所直至施用芬太尼之后 36 小时。 0025 在加入研究之前的 21 天之内对所述对象进行筛选。筛选方法包括病史， 身体检查 ( 身高， 体重， 体形， 生命体征， 和 ECG)， 和临床实验室检测 ( 血液学， 血清化学， 尿分析， HIV 抗体筛选， 乙型肝炎表面抗原筛选， 丙型肝炎抗体筛选， 血清妊娠试验 仅适用于女性 )， 和对大麻素和鸦片样物质的筛选。 0026 所有加入本研究的对象都满足在方案中所列举的入选 / 排除标准。本研究涉及总 共 42 名对象， 17 名男性和 25 名女性， 有 39 名对。

28、象， 17 名男性和 22 名女性， 完成了本研究。 0027 对象在每次用药之前的清晨向诊所报道， 并且在用药之前 19 小时用午餐， 在用药 之前 14 小时用晚餐， 并且在用药之前 11 个小时吃零食。然后所述对象遵循 10 小时过夜禁 食。在第 1 天， 开始标准化用餐方案， 在用药之后 4.5 小时用午餐， 在用药后 9.5 小时用晚 餐， 并且在用药后 13 小时吃零食。在第 2 天， 在用药之后 24.5 小时用早餐， 用药后 28.5 小 时用午餐， 并且在用药后 33 小时用晚餐。 0028 在每次封闭之前 48 小时和期间所述对象不能消费任何含有酒精， 花茎甘蓝， 柑橘 说。

29、 明 书 CN 1901891 B5/29 页 7 类， 咖啡因， 或黄嘌呤的食物或饮料。在参加研究之前， 对象不接触尼古丁和烟草至少 6 个 月时间。另外， 在用药之前 7 天和本研究期间， 禁止非处方药药物治疗。在用药之前 14 天 和本研究期间， 不允许处方药物治疗 ( 除外女性激素避孕药 )。 0029 在本研究期间， 所述对象在服用柠檬酸芬太尼之后保持就座4小时。 在用药之后0 小时到 4 小时限制饮水。在用药之前 10 小时到用药之后 4 小时限制进食。在本研究期间， 所述对象不允许从事任何剧烈运动。 0030 对象在每一阶段接受的纳曲酮详述如下 ： 0031 Adm 1 ： Re。

30、Via50mg( 盐酸纳曲酮片剂 ) 0032 由 Bristol-Myers Squibb 公司生产 0033 批号 ： 5C269A 0034 产品有效期 ： 2004 年 4 月 0035 批号 ： TB1798 0036 产品有效期 ： 2005 年 3 月 0037 分配至处理 A， B， C， 和 D 的对象接受口服剂量的一个 50mg 纳曲酮片剂， 是在服用 芬太尼剂量之前 15 小时和 3 小时以及在施用之后 12 小时与 240mL 的水一起服用的。 0038 分配至处理E的对象接受口服剂量的一个50mg纳曲酮片剂， 是在服用芬太尼剂量 之前 15 小时和 3 小时与 240。

31、mL 的水一起服用的。 0039 对象在三个阶段的每一个阶段接受下列芬太尼治疗之一 ： 0040 A ： OraVescent柠檬酸芬太尼片剂 1080g( 作为芬太尼碱 ) 0041 由 CIMA LABS 公司生产 0042 批号 ： 930502 0043 随机化到处理 A 的对象接受单一口服剂量的一个 1080g 芬太尼片剂， 放置在上 齿龈和面颊之间， 位于臼齿上方， 并且让它崩解 10 分钟。注意， OraVescent表示本发 明的制剂和剂型。 0044 B ： Actiq( 口服经粘膜柠檬酸芬太尼 ) 相当于 1600g 0045 由 Cephalon 公司或 Anesta 生。

32、产 0046 批号 ： 02689W3 0047 随机化到处理 B 的对象接受单一口服剂量的一个 1600g Actiq单位， 放置在 面颊和下齿龈之间。通过手柄使所述单位从一边移动到另一边， 并且让它溶解 15 分钟。 0048 C ： OraVescent柠檬酸芬太尼片剂 1300g( 作为芬太尼碱 ) 0049 由 CIMA LABS 公司生产 0050 批号 ： 930503 0051 随机化到处理 C 的对象接受单一口服剂量的一个 1300g 芬太尼片剂， 放置在上 齿龈和面颊之间， 位于臼齿上方， 并且让它崩解 10 分钟。 0052 D ： OraVescent柠檬酸芬太尼片剂 。

33、810g( 作为芬太尼碱 ) 0053 由 CIMA LABS 公司生产 0054 批号 ： 930501 0055 随机化到处理D的对象接受单一口服剂量的一个810g芬太尼片剂， 放置在上齿 龈和面颊之间， 位于臼齿上方， 并且让它崩解 10 分钟。 说 明 书 CN 1901891 B6/29 页 8 0056 E ： OraVescent柠檬酸芬太尼片剂 270g( 作为芬太尼碱 ) 0057 由 CIMA LABS 公司生产 0058 批号 ： 930500 0059 随机化到处理E的对象接受单一口服剂量的一个270g芬太尼片剂， 放置在上齿 龈和面颊之间， 位于臼齿上方， 并且让它崩。

34、解 10 分钟。 0060 在实施例 1-4 中披露了上述每一种柠檬酸芬太尼片剂的组成。 0061 每天清晨在用药之前 (0 小时 ) 和用药之后 0.25， 0.5， 0.75， 1， 1.25， 1.5， 1.75， 2， 2.25， 2.5， 2.75， 3， 3.25， 3.5， 3.75， 4， 5， 6， 8， 10， 24， 和 36 小时评估静坐时的生命体征 ( 血 压， 脉搏， 和呼吸 )。在用药之后前 8 个小时连续进行脉搏血氧定量。在本研究结束时进行 12- 导联心电图， 临床实验室评估 ( 血液学， 血清化学， 和尿分析 )， 和全面生命体征的身体 检查。在用药之后 4。

35、 小时进行口腔刺激评估。告诉对象将在本研究期间出现的任何不良事 件通知本研究的医生和 / 或护士。 0062 在以下时间采集分配至处理A-D的对象的血样(7mL) ： 用药前(0小时)， 和用药后 10， 20， 30， 和 45 分钟 ； 和用药后 1， 2， 4， 6， 8， 10， 12， 16， 20， 24， 28， 32， 和 36 小时。在以下时 间采集分配至处理 E 的对象的血样 (7mL) ： 用药前 (0 小时 )， 和用药后 10， 20， 30， 和 45 分 钟 ； 以及用药后 1， 2， 4， 6， 8， 9， 10， 11， 12， 14， 16， 20， 和 2。

36、4 小时。在本研究期间一共抽取了 54 个血样 (378mL) 用于药物分析。在室温下在荧光照射下采集样品并且进行加工。让血清 样品凝固， 通过离心分离， 在 -20下冷冻， 并且保存冷冻状态直到分析。 0063 分析方法 0064 人体血清中的芬太尼的 LC-MS/MS( 液相层析 - 质谱分析 / 质谱分析 )。 0065 药物动力学和统计学方法 0066 药物动力学和统计学分析是基于食品和药物管理署， 药物评估和研究中心 (CDER)， 2001年1月颁布的行业指南， 标题为StatisticalApproaches to Establishing Bioequivalence， 和 2。

37、003 年 3 月颁布的行业指南， 标题为 Bioavailability and BioequivalenceStudies for Orally Administered Drug Products-GeneralConsiderati ons。 0067 根据每一种处理的芬太尼浓度 - 时间数据， 利用 WinNonlinStandard Edition version 2.1 计算以下非房室药物动力学参数。实际 ( 而不是标称的 ) 取样时间用于所述 分析。 0068 AUC(0-t) 利用线性梯形求和计算从零时间到 t 时间位于芬太 0069 尼浓度 - 时间曲线下面的面积， 其中，。

38、 t 是最后可测 0070 定浓度 (Ct) 的时间。 0071 AUC(0-inf) 从零时间到无限位于芬太尼浓度 - 时间曲线下面的 0072 面积， AUC(0-inf) AUC(0-t)+Ct/Kel， 其中 0073 Kel 是终末消除速度常数。 0074 AUC(0-t)/AUC AUC(0-t) 与 AUC(0-inf) 之比。又被称作 AUCR。(0-inf) 0075 AUC(0-tmax) 从零时间到参考制剂的中值 Tmax的部分面积， 是利 0076 用线性梯形求和计算的。 0077 Kel 通过对数浓度的末端线性部分 vs. 时间曲线的线性 说 明 书 CN 19018。

39、91 B7/29 页 9 0078 回归计算的终末消除速度常数， 其中 Kel - 斜率。 0079 末端线性部分是通过肉眼检查确定的。 0080 T1/2 以 ln(2)/Kel 计算的消除半衰期。 0081 Cmax 观察到的最大芬太尼浓度。 0082 Tmax 最大芬太尼浓度的时间 ( 在没有插值的条件下获 0083 得 )。 0084 本研究是指定试验和参考产品的单一剂量， 随机化， 开放标记的双向交叉 ( 处理 A 和处理 B， 第 1 和 2 阶段 )。对象在第三阶段随机化接受三种其它试验制剂之一 ( 处理 C， 处理 D， 或处理 E)。由于具有较大数目的对象， 本研究分两组进行。

40、。本研究的首要比较是处 理 A 相对处理 B。为了比较以上两种处理的方差分析， 仅考虑两种顺序 (AB， BA)， 两个阶段 (1， 2)， 和两种处理 (A， B)。 0085 将参数 ( 正常 - 理论 ) 一般线性模型用于来自处理 A 和 B 的对数转换的 AUC(0-inf)， AUC(0-t)， 和 Cmax值 5-7。完整方差分析 (ANOVA) 模型考虑所述模型中的组， 并 且包括以下因素 ： 组， 组内的阶段， 处理， 顺序， 顺序 / 组， 顺序中的对象 / 组， 和处理 / 组。 由于处理阶段组相互作用不明显， 将所述模型减为顺序， 顺序内的对象， 阶段， 和处理。 利用 。

41、顺序内的对象均方检验顺序效应， 利用残差 ( 误差均方 ) 检验所有其它的主要效应。以上 两种单向假设在 5的水平上对 AUC(0-t)， AUC(0-inf)， 和 Cmax进行检验， 对试验和参考平 均值之比构建 90置信区间 ( 处理 A vs. 处理 B)。 0086 通过 Wilcoxon Signed Ranks Test 评估处理 A 和处理 B 的 Tmax的差异 ( 0.05)。 0087 在处理 C， 处理 D， 和处理 E( 分别为 1300g， 810g， 和 270g OraVescent 柠檬酸芬太尼片剂 ) 之后， 还测定了血清芬太尼浓度和药物动力学参数。为了评估。

42、 OraVescent柠檬酸芬太尼制剂的剂量比例性 (proportionality)， 将混合的线性模型用 于来自处理 A， C， D， 和 E 的剂量标准化 Cmax和 AUC 参数 5-7。完整的模型考虑分组并且包括 以下事项 ： 组， 组内阶段， 处理， 顺序， 顺序 / 分组， 顺序内的对象 / 分组， 和处理 / 分组。对 于三种参数中的两种 Cmax和 AUC(0-t) 来说， 处理 / 分组相互作用不显著， 并且将模型减 为具有处理因素的单向 ANOVA。如果发现了总的处理效果， 用处理 A 作对照进行成对比较。 0088 通过从感觉到和证实的制剂消失的时间中扣除处理施用时间计。

43、算停留时间值 ( 所述制剂在口腔中存在的时间长度 )。对以上值进行作表， 并且呈现归纳的统计数字。 0089 结果 0090 对象的人口统计学和配置 0091 一个有 42 名对象 (17 名男性和 25 名女性 ) 参与了本研究， 并且有 39 名对象 (17 名男性和 22 名女性 ) 完成了本研究。 0092 有三名对象从本研究中终止 / 退出。一名对象在第二阶段之前退出， 因为该对象 不希望继续本研究。第二名对象在第三阶段之前退出， 因为该对象不希望继续本研究。第 三名对象在第二阶段之前退出， 因为该对象服用了抗生素。 0093 所述对象的平均年龄为 27 岁 ( 年龄范围为 19-5。

44、5 岁 )， 所述对象的平均身高为 68 英寸 ( 在 62-74 英寸范围内 )， 所述对象的平均体重为 152.1 磅 ( 在 109.0-197.0 磅范围 内 )。 说 明 书 CN 1901891 B8/29 页 10 0094 方案偏差和不良事件 0095 在进行本研究期间出现了以下方案偏差。 0096 根据所述方案， 对象在 3.5- 小时的生命体征时间点测定呼吸。一名对象在第二阶 段未在 3.5- 小时时间点测定呼吸。有两名对象在第二阶段的 3- 小时时间点未进行生命体 征的再检查。一名对象在第三阶段的 2.25- 小时时间点未进行生命体征再检查。这两名对 象的血样在第一阶段(。

45、处理A)的.33-小时时间点没有进行正确的标记。 未分析上述样品。 根据该方案， 对象在3.5-小时生命体征时间点测定脉搏。 一名对象在第一阶段未在3.5-小 时时间点测定脉搏。没有一名对象暴露于超过一种以上的上述偏差。没有报道严重的不良 事件。 0097 来自本研究有总共15批需要处理临床样品。 在这15批中， 有14批是可接受的。 用 于本研究的 14 批可接受的人类血清的 Back 计算的标准浓度覆盖了 50.0-5000.0pg/mL( 皮 克 /mL) 的范围， 定量限为 50.0pg/mL。随每一批可接受的样品分析的质控样品的变异系数 小于或等于 7.89。 0098 停留时间 0。

46、099 停留时间数据归纳在下面的表中。 0100 片剂 / 锭剂停留时间的概述 0101 处理 A 处理 B 处理 C 处理 D 处理 E 对象数目 时间 ( 分钟 ) 时间 ( 分钟 ) 时间 ( 分钟 ) 时间 ( 分钟 ) 时间 ( 分钟 ) 平均值 21 34 19 25 22 SD 12 15 11 14 17 CV 58 44 56 57 75 SEM 2 2 3 4 4 N 40 42 12 13 14 最小值 3 9 4 4 4 最大值 48 77 33 50 62 0102 处理 A 11080mcg OraVescent 柠檬酸芬太尼片剂 ： 试验 0103 处理 B 11。

47、600mcg 口服经粘膜柠檬酸芬太尼 (Actiq) ： 对照 0104 处理 C 11300mcg OraVescent 柠檬酸芬太尼片剂 ： 试验 0105 处理 D 1810mcg OraVescent 柠檬酸芬太尼片剂 ： 试验 0106 处理 E 1270mcg OraVescent 柠檬酸芬太尼片剂 ： 试验 0107 SD 标准偏差 ； CV 变异系数 ； SEM 平均值的标准误差 ； N ( 观察的 ) 数目 0108 一名对象报导在处理C之后出现了轻微的口腔刺激(在1-10的等级中属于2级)。 说 明 书 CN 1901891 B9/29 页 11 所述刺激位于口腔右侧， 是。

48、在第三阶段施用试验产品之后出现的。研究人员肉眼检查该区 域报道一例发红， 这是在处理 E 之后发生的。所述发红是在第三阶段施用试验产品之后在 右上颊出现的。 0109 在 42 名加入对象中， 有 40 名对象完成了第 1 和 2 阶段， 并且包括在归纳的统计数 字， ANOVA 分析， 以及处理 A 和 B 的平均数字中。有 39 名对象完成了第 1， 2 和 3 阶段， 并且 包括在剂量比例性的统计学分析中。 0110 在处理A和处理B之后的血清芬太尼药物动力学参数的算术平均值和标准偏差以 及统计学比较归纳在以下表格中。 0111 处理 A 和 B 的血清芬太尼的药物动力学参数概述 0112 - 血清芬太尼 - 0113 0114 处理 A 11080mcg OraVescent 柠檬酸芬太尼片剂 ： 试验 0115 处理 B 11600mcg 口服经粘膜柠檬酸芬太尼 (Actiq) ： 对照 0116 Wilcoxon Signed Rank Test的结果显示， 处理A的中值Tmax(0.998小时)与处理 B(1.999 小时 ) 相比明显更早 (p 。