一种含17种氨基酸的药物组合物.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102552251 B (45)授权公告日 2013.03.13 CN 102552251 B *CN102552251B* (21)申请号 201210033704.X (22)申请日 2012.02.15 A61K 31/4172(2006.01) A61P 3/02(2006.01) A61K 31/198(2006.01) A61K 31/401(2006.01) A61K 31/405(2006.01) (73)专利权人 八峰药化宜昌有限责任公司 地址 443100 湖北省宜昌市夷陵区夷兴大道 180 号 (72)发明人 刘先言 阙宗彬 刘义 (74)专利代。

2、理机构 宜昌市三峡专利事务所 42103 代理人 成钢 (54) 发明名称 一种含 17 种氨基酸的药物组合物 (57) 摘要 一种含 17 种氨基酸的药物组合物， 包括以下 原辅料 ： 脯氨酸、 丝氨酸、 丙氨酸、 异亮氨酸、 亮氨 酸、 酪氨酸、 谷氨酸、 苯丙氨酸、 精氨酸、 醋酸赖氨 酸、 缬氨酸、 苏氨酸、 组氨酸、 色氨酸 、 甲硫氨酸、 乙酰半胱氨酸、 甘氨酸、 山梨醇、 亚硫酸氢钠。 本发 明产品中不含氯离子， 适用人群更广泛 ； 生产中 不需另外加入酸碱调节 PH 值， 按组分比例配制， PH 值在 5.5-7.0 之间， 符合药品注册要求物料用 量减少， 生产成本更低 ； 。

3、质量及稳定性跟市售品 相当或更优。 (51)Int.Cl. 审查员 吕霖 权利要求书 2 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 5 页 1/2 页 2 1. 一种含 17 种氨基酸的药物组合物， 其特征在于， 包括以下原辅料 ： 脯氨酸、 丝氨酸、 丙氨酸、 异亮氨酸、 亮氨酸、 酪氨酸、 谷氨酸、 苯丙氨酸、 精氨酸、 醋酸赖氨酸、 缬氨酸、 苏氨 酸、 组氨酸 、 色氨酸、 甲硫氨酸 、 乙酰半胱氨酸、 甘氨酸 、 山梨醇、 亚硫酸氢钠 ； 所述药物组合物的重量份数比例为 ： 脯氨酸 2.94.83， 丝氨酸 2.94.83。

4、， 丙氨酸 5.338.88， 异亮氨酸 0.871.45， 亮氨酸 1.181.97， 酪氨酸 0.1650.28， 谷氨酸 2.283.80， 苯丙氨酸 1.031.72， 精氨酸 2.894.82， 醋酸赖氨酸 1.963.27， 缬氨酸 0.951.58， 苏氨酸 1.121.87， 组氨酸 0.7251.21， 色氨酸 0.430.72， 甲硫氨酸 1.121.87， 乙酰半胱氨酸 0.220.37， 甘氨酸 3.235.38， 山梨醇 50， 亚硫酸氢钠 0.5。 2.一种制备如权利要求1所述含17种氨基酸的药物组合物的方法， 其特征在于包括以 下步骤 ： 步骤一 ： 在浓配缸中加。

5、入注射用水， 充入氮气并加热升温， 在充氮保护下， 加入酪氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 甲硫氨酸， 搅拌并煮沸至全部溶解 ； 步骤二 ： 在氮气保护下， 将步骤一的溶解液降温， 加入苯丙氨酸、 谷氨酸、 醋酸赖氨酸、 苏氨酸、 甘氨酸， 搅拌溶解后， 再加入山梨醇， 搅拌溶解 ； 步骤三 ： 在氮气保护下， 将步骤二的溶解液降温， 投入脯氨酸、 丝氨酸、 丙氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 色氨酸、 乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠， 搅拌溶解 ； 并在该溶解液中加入针用炭进行保温吸附， 循环脱炭 ； 步骤四 ： 在氮气保护下， 将步骤三的溶解液经钛棒过滤至稀配缸， 定容至全量， 在溶液 中加入。

6、针用炭， 搅拌均匀后经微孔滤器逐级过滤至溶解液澄清， 即得含 17 种氨基酸的药物 组合物， 该组合物为注射剂药液。 3. 根据权利要求 2 所述一种含 17 种氨基酸的药物组合物制备方法， 其特征在于， 所述 步骤四后的含 17 种氨基酸的药物组合物的药液， 分装于玻璃输液瓶中， 充氮保护下密封， 于 121灭菌 15 分钟或 117灭菌 30 分钟， 灯检、 包装后即得一种含 17 种氨基酸的药物组 合物注射剂产品。 权 利 要 求 书 CN 102552251 B 2 2/2 页 3 4. 根据权利要求 2 所述一种含 17 种氨基酸的药物组合物制备方法， 其特征在于， 所述 步骤四后的。

7、含 17 种氨基酸的药物组合物的药液， 氮气保护下， 封装于非 PVC 多层共挤膜输 液袋中， 于 121灭菌 15 分钟或 117灭菌 30 分钟， 灯检， 加阻氧剂及外袋， 即得一种含 17 种氨基酸的药物组合物注射剂产品。 5. 根据权利要求 2 所述一种含 17 种氨基酸的药物组合物制备方法， 其特征在于， 所述 步骤一中， 在浓配缸中加入 60% 的注射用水， 充入氮气 15 分钟以上， 边充氮边加热到 95， 在 90-95充氮保护下， 加入酪氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 甲硫氨酸， 搅拌并煮沸 30 分钟直至全部溶解。 6. 根据权利要求 2 所述一种含 17 种氨基酸。

8、的药物组合物制备方法， 其特征在于， 所述 步骤二中， 在氮气保护下， 将步骤一的溶解液降温至 65-70。 7. 根据权利要求 2 所述一种含 17 种氨基酸的药物组合物制备方法， 其特征在于， 所述 步骤三中， 在氮气护下， 将步骤二的溶解液降温至 55， 投入脯氨酸、 丝氨酸、 丙氨酸、 精氨 酸、 组氨酸、 色氨酸、 乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠， 按每 1000mL 溶液加入 0.2g 针用炭， 保 温吸附 10 分钟， 循环脱炭 15 分钟以上。 8. 根据权利要求 2 所述一种含 17 种氨基酸的药物组合物制备方法， 其特征在于， 所述 步骤四中， 在氮气保护下， 将步骤三的溶解液。

9、经钛棒过滤至稀配缸， 定容至全量， 按每 1000 mL溶液加入0.1g针用炭， 搅拌均匀后再经1.0m-0.45m -0.22m微孔滤器逐级过滤至 溶解液澄清。 权 利 要 求 书 CN 102552251 B 3 1/5 页 4 一种含 17 种氨基酸的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种含 17 种氨基酸的药物组合物。 背景技术 0002 现有的 17 种氨基酸组合物含有盐酸根， 配制时需加入大量的氢氧化钠或其它 PH 值调节剂， 这些辅料的加入同时也带来一些无机金属离子， 而无机金属离子对氨基酸的氧 化反应起崔化作用， 使药液在生产及贮存过程中的稳定性降低。同时氨基酸盐酸盐本。

10、身的 价格高以及 PH 值调节剂的加入等因素， 导致不必要的成本升高。 发明内容 0003 为解决上述技术问题， 本发明提供一种含 17 种氨基酸的药物组合物， 取消了组份 中的盐酸精氨酸和盐酸组氨酸， 改用不含氯离子的精氨酸和组氨酸 ； 同时将组份中的盐酸 赖氨酸改用刺激性较小的醋酸赖氨酸。 药液按方案所列比例配合后， 药液的疗效不变， PH值 在 5.5-7.0 之间， 不需要另外加入无机酸 / 碱作 PH 值调节剂， 生产成本更低， 稳定性好， 质 量更优。 0004 本发明的上述目的是通过这样的技术方案来实现的 ： 一种含 17 种氨基酸的药物 组合物， 包括以下原辅料 ： 脯氨酸、 。

11、丝氨酸、 丙氨酸、 异亮氨酸、 亮氨酸、 酪氨酸、 谷氨酸、 苯丙 氨酸、 精氨酸、 醋酸赖氨酸、 缬氨酸、 苏氨酸、 组氨酸 、 色氨酸、 甲硫氨酸 、 乙酰半胱氨酸、 甘 氨酸 、 山梨醇、 亚硫酸氢钠。 0005 所述药物组合物的重量份数比例为 ： 0006 脯氨酸 2.94.83， 0007 丝氨酸 2.94.83， 0008 丙氨酸 5.338.88， 0009 异亮氨酸 0.871.45， 0010 亮氨酸 1.181.97， 0011 酪氨酸 0.1650.28， 0012 谷氨酸 2.283.80， 0013 苯丙氨酸 1.031.72， 0014 精氨酸 2.894.82， 。

12、0015 醋酸赖氨酸 1.963.27， 0016 缬氨酸 0.951.58， 0017 苏氨酸 1.121.87， 0018 组氨酸 0.7251.21， 0019 色氨酸 0.430.72， 0020 甲硫氨酸 1.121.87， 0021 乙酰半胱氨酸 0.220.37， 说 明 书 CN 102552251 B 4 2/5 页 5 0022 甘氨酸 3.235.38， 0023 山梨醇 50， 0024 亚硫酸氢钠 0.5。 0025 一种含 17 种氨基酸的药物组合物制备方法， 包括以下步骤 ： 0026 步骤一 ： 在浓配缸中加入注射用水， 充入氮气并加热升温， 在充氮保护下， 加。

13、入酪 氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 甲硫氨酸， 搅拌并煮沸至全部溶解 ； 0027 步骤二 ： 在氮气保护下， 将步骤一的溶解液降温， 加入苯丙氨酸、 谷氨酸、 醋酸赖氨 酸、 苏氨酸、 甘氨酸， 搅拌溶解后， 再加入山梨醇， 搅拌溶解 ； 0028 步骤三 ： 在氮气保护下， 将步骤二的溶解液降温， 投入脯氨酸、 丝氨酸、 丙氨酸、 精 氨酸、 组氨酸、 色氨酸、 乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠， 搅拌溶解 ； 0029 并在该溶解液中加入针用炭进行保温吸附， 循环脱炭 ； 0030 步骤四 ： 在氮气保护下， 将步骤三的溶解液经钛棒过滤至稀配缸， 定容至全量， 在 溶液中加入针用炭，。

14、 搅拌均匀后经微孔滤器逐级过滤至溶解液澄清， 即得含 17 种氨基酸的 药物组合物， 该组合物为注射剂药液。 0031 所述步骤四后的含 17 种氨基酸的药物组合物的药液， 分装于玻璃输液瓶中， 充氮 保护下密封， 于121灭菌15分钟或117灭菌30分钟， 灯检、 包装后即得本发明一种含17 种氨基酸的药物组合物注射剂产品。 0032 所述步骤四后的含 17 种氨基酸的药物组合物的药液， 氮气保护下， 封装于非 PVC 多层共挤膜输液袋中， 于 121灭菌 15 分钟或 117灭菌 30 分钟， 灯检， 加阻氧剂及外袋， 即得本发明一种含 17 种氨基酸的药物组合物注射剂产品。 0033 所。

15、述步骤一中， 在浓配缸中加入60%的注射用水， 充入氮气15分钟以上， 边充氮边 加热到 95， 在 90-95充氮保护下， 加入酪氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 甲硫氨酸， 搅 拌并煮沸 30 分钟直至全部溶解。 0034 所述步骤二中， 在氮气保护下， 将步骤一的溶解液降温至 65-70。 0035 所述步骤三中， 在氮气保护下， 将步骤二的溶解液降温至 55左右， 投入脯氨酸、 丝氨酸、 丙氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 色氨酸、 乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠， 按每 1000mL 溶液 加入 0.2g 针用炭， 保温吸附 10 分钟左右， 循环脱炭 15 分钟以上。 0036 所述步。

16、骤四中， 在氮气保护下， 将步骤三的溶解液经钛棒过滤至稀配缸， 定容至全 量， 按每 1000 mL 溶液加入 0.1g 针用炭， 搅拌均匀后再经 1.0m-0.45m -0.22m 微孔 滤器逐级过滤至溶解液澄清。 0037 本发明一种含 17 种氨基酸的药物组合物有益效果如下 ： 0038 1） 、 产品中不含氯离子， 适用人群更广泛。氯离子是细胞外液的主要阴离子， 在维 持体内酸碱平衡、 渗透压及水电解质平衡方面起重要作用。 高氯血症， 代谢性酸中毒患者等 在病理状态下不宜再摄入氯离子， 而本发明不含氯离子， 不仅适用于普通人群， 同样也适用 于高氯血症， 代谢性酸中毒患者， 所以临床使。

17、用人群更广泛。 0039 2） 、 生产中不需另外加入酸碱调节PH值， 按组分比例配制， PH值在5.5-7.0之间， 符合药品注册要求。 0040 3） 、 在保证产品质量稳定的情况下， 尽可能少加入与治疗目的无关的药用辅料， 符 合药品注册研究相关指导原则。 说 明 书 CN 102552251 B 5 3/5 页 6 0041 4） 、 物料用量减少， 生产成本更低。市售的盐酸精氨酸和精氨酸的价格相同， 而改 进后精氨酸用量比盐酸精氨酸用量降低 17%， 这就意味着本发明单组分单位成本降低 17%， 另外本发明无需加入药用氢氧化钠， 成本相对降低。 0042 5） 、 经质量对比研究及稳。

18、定性考察， 本发明的质量及稳定性跟市售品相当或更优。 改进后的产品经质量全检和稳定性考察检验， 所有的质量指标均符合规定， 特别是药液透 光率均在 97% 以上， 远高于国家标准 95%。 0043 6） 、 本发明产品无菌保证水平保证水平高。因氨基酸易被氧化， 在高温下灭菌氧 化反应会加激， 从而导致溶液颜色变黄， 代表颜色控制水平的指标 “透光率” 降低， 本发明通 过提高生产全过程氮气保护水平降低产品中的残氧量， 提高产品的耐热性， 使产品可耐受 117甚至 121的高温灭菌， 药液透光率仍在合格标准范围内， 标准规定为 ： 不低于 95% ； 其它同类产品多采用 115甚至更低的灭菌工。

19、艺， 其产品无菌保证水平 F0 值最多只能达到 8， 本发明产品无菌保证水平 F0 值大于 12。 具体实施方式 0044 实施例 1 ： 0045 1） 、 称取组合物中的以下重量的原辅料 ： 0046 脯氨酸 2.9Kg， 丝氨酸 2.9 Kg， 0047 丙氨酸 5.33 Kg， 异亮氨酸 0.87 Kg， 0048 亮氨酸 1.18 Kg， 酪氨酸 0.165 Kg， 0049 谷氨酸 2.28 Kg， 苯丙氨酸 1.03 Kg， 0050 精氨酸 2.89 Kg， 醋酸赖氨酸 1.96 Kg， 0051 缬氨酸 0.95 Kg， 苏氨酸 1.12 Kg， 0052 组氨酸 0.725。

20、 Kg， 色氨酸 0.43 Kg， 0053 甲硫氨酸 1.12 Kg， 乙酰半胱氨酸 0.22 Kg， 0054 甘氨酸 3.23 Kg， 山梨醇 50 Kg， 0055 亚硫酸氢钠 0.5 Kg， 加注射用水至全量 ： 1000L。 0056 2） 、 在浓配缸中加入约 600L 注射用水， 充入氮气 15 分钟以上， 边充氮边加热到 95， 在 90-95充氮保护下， 加入酪氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 甲硫氨酸， 搅拌并煮 沸 30 分钟直至全部溶解， 得到溶解液， 整个过程氮气保护。 0057 3） 、 在氮气保护下， 将上述 2 中溶解液降温到 65-70， 加入称重量的。

21、苯丙氨酸、 谷 氨酸、 醋酸赖氨酸、 苏氨酸、 甘氨酸， 搅拌溶解后， 再加入称重量的山梨醇， 搅拌溶解。 0058 4） 、 在氮气保护下， 将上述 3 中溶解液降温到 55左右， 投入脯氨酸、 丝氨酸、 丙氨 酸、 精氨酸、 组氨酸、 色氨酸、 乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠， 搅拌溶解， 加入0.2 Kg针用炭， 保温吸附 10 分钟， 循环脱炭 15 分钟以上。 0059 5） 、 在氮气保护下， 将上述 4 中溶解液经钛棒过滤至稀配缸， 定容至全量 1000L， 加 入 0.1 Kg 针用炭， 拌均匀后再经 1.0m-0.45m -0.22m 微孔滤器逐级过滤至药液澄 清， 即得含 17。

22、 种氨基酸的药物组合物， 该组合物为注射剂药液。药液总浓度是 7.98%， 其中 总氨基酸浓度是 2.93%。 0060 分装于玻璃输液瓶中， 每瓶 250ml 或 500ml， 充氮保护下上丁基胶塞， 轧盖密封， 于 说 明 书 CN 102552251 B 6 4/5 页 7 121灭菌 15 分钟或 117灭菌 30 分钟， 灯检、 包装即得本发明的一种含 17 种氨基酸的药 物组合物注射剂产品。 0061 于氮气保护下， 将精滤后的药液封装于非 PVC 多层共挤膜输液袋中， 每袋装 250ml 或 500ml， 121灭菌 15 分钟或 117灭菌 30 分钟， 灯检， 加阻氧剂及外袋。

23、， 即得本发明的一 种含 17 种氨基酸的药物组合物注射剂产品。 0062 实施例 2 ： 0063 1） 、 称取组合物中的以下重量的原辅料 ： 0064 脯氨酸 4.83 Kg 丝氨酸 4.83 Kg 0065 丙氨酸 8.88 Kg 异亮氨酸 1.45 Kg 0066 亮氨酸 1.97 Kg 酪氨酸 0.28 Kg 0067 谷氨酸 3.80 Kg 苯丙氨酸 1.72 Kg 0068 精氨酸 4.82 Kg 醋酸赖氨酸 3.27 Kg 0069 缬氨酸 1.58 Kg 苏氨酸 1.87 Kg 0070 组氨酸 1.21 Kg 色氨酸 0.72 Kg 0071 甲硫氨酸 1.87 Kg 乙。

24、酰半胱氨酸 0.37 Kg 0072 甘氨酸 5.38 Kg 山梨醇 50 Kg 0073 亚硫酸氢钠 0.5 Kg 加注射用水至全量 ： 1000L。 0074 2） 、 在浓配缸中加入约 600L 注射用水， 充入氮气 15 分钟以上， 边充氮边加热到 95， 在 90-95充氮保护下， 加入酪氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 甲硫氨酸， 搅拌并煮 沸 30 分钟直至全部溶解， 得到溶解液， 整个过程氮气保护。 0075 3） 、 在氮气保护下， 将上述 2 中溶解液降温到 65-70， 加入称重量的苯丙氨酸、 谷 氨酸、 醋酸赖氨酸、 苏氨酸、 甘氨酸， 搅拌溶解后， 再加入称重量。

25、的山梨醇， 搅拌溶解。 0076 4） 、 在氮气保护下， 将上述 3 中溶解液降温到 55左右， 投入脯氨酸、 丝氨酸、 丙氨 酸、 精氨酸、 组氨酸、 色氨酸、 乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠， 搅拌溶解， 加入0.2 Kg针用炭， 温吸附 10 分钟， 循环脱炭 15 分钟以上。 0077 5） 、 在氮气保护下， 将上述 4 中溶解液经钛棒过滤至稀配缸， 定容至全量 1000L， 加 入0.1 Kg针用炭， 搅拌均匀后再经1.0m-0.45m -0.22m微孔滤器逐级过滤至药液澄 清， 即得含17种氨基酸的药物组合物， 该组合物为注射剂药液。 药液总浓度是9.935%， 其中 总氨基酸浓度。

26、是 4.885%。 0078 分装于玻璃输液瓶中， 每瓶 250ml 或 500ml， 充氮保护下上丁基胶塞， 轧盖密封， 于 121灭菌 15 分钟或 117灭菌 30 分钟， 灯检、 包装即得本发明的一种含 17 种氨基酸的药 物组合物注射剂产品。 0079 于氮气保护下， 将精滤后的药液封装于非 PVC 多层共挤膜输液袋中， 每袋装 250ml 或 500ml， 121灭菌 15 分钟或 117灭菌 30 分钟， 灯检， 加阻氧剂及外袋， 即得本发明的一 种含 17 种氨基酸的药物组合物注射剂产品。 0080 实施例 3 ： 0081 1） 、 称取组合物中的以下重量的原辅料 ： 008。

27、2 脯氨酸 4.5 Kg 丝氨酸 4.5 Kg 0083 丙氨酸 7 Kg 异亮氨酸 1.1 Kg 说 明 书 CN 102552251 B 7 5/5 页 8 0084 亮氨酸 1.5 Kg 酪氨酸 0.2 Kg 0085 谷氨酸 3.2 Kg 苯丙氨酸 1.3 Kg 0086 精氨酸 3.2 Kg 醋酸赖氨酸 3.0 Kg 0087 缬氨酸 1.0 Kg 苏氨酸 1.65Kg 0088 组氨酸 1.0 Kg 色氨酸 0.5 Kg 0089 甲硫氨酸 1.5 Kg 乙酰半胱氨酸 0.3 Kg 0090 甘氨酸 4.0 Kg 山梨醇 50 Kg 0091 亚硫酸氢钠 0.5 Kg 加注射用水至。

28、全量 ： 1000L。 0092 2） 、 在浓配缸中加入约 600L 注射用水， 充入氮气 15 分钟以上， 边充氮边加热到 95， 在 90-95充氮保护下， 加入酪氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 甲硫氨酸， 搅拌并煮 沸 30 分钟直至全部溶解， 得到溶解液， 整个过程氮气保护。 0093 3） 、 在氮气保护下， 将上述 2 中溶解液降温到 65-70， 加入称重量的苯丙氨酸、 谷 氨酸、 醋酸赖氨酸、 苏氨酸、 甘氨酸， 搅拌溶解后， 再加入称重量的山梨醇， 搅拌溶解。 0094 4） 、 在氮气保护下， 将上述 3 中溶解液降温到 55左右， 投入脯氨酸、 丝氨酸、 丙氨 。

29、酸、 精氨酸、 组氨酸、 色氨酸、 乙酰半胱氨酸以及亚硫酸氢钠， 搅拌溶解， 加入0.2 Kg针用炭， 温吸附 10 分钟， 循环脱炭 15 分钟以上。 0095 5） 、 在氮气保护下， 将上述 4 中溶解液经钛棒过滤至稀配缸， 定容至全量 1000L， 加 入 0.1Kg 针用炭， 搅拌均匀后再经 1.0m-0.45m -0.22m 微孔滤器逐级过滤至药液澄 清， 即得含17种氨基酸的药物组合物， 该组合物为注射剂药液。 药液总浓度是8.995%， 其中 总氨基酸浓度是 3.945%。 0096 分装于玻璃输液瓶中， 每瓶 250ml 或 500ml， 充氮保护下上丁基胶塞， 轧盖密封， 于 121灭菌 15 分钟或 117灭菌 30 分钟， 灯检、 包装即得本发明的一种含 17 种氨基酸的药 物组合物注射剂产品。 0097 于氮气保护下， 将精滤后的药液封装于非 PVC 多层共挤膜输液袋中， 每袋装 250ml 或 500ml， 121灭菌 15 分钟或 117灭菌 30 分钟， 灯检， 加阻氧剂及外袋， 即得本发明的一 种含 17 种氨基酸的药物组合物注射剂产品。 说 明 书 CN 102552251 B 8 。