2,3二氢3羟甲基6甲基1,4苯并噁嗪在制备抗乳腺癌药物中的应用.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102920709 A (43)申请公布日 2013.02.13 CN 102920709 A *CN102920709A* (21)申请号 201210462118.7 (22)申请日 2012.11.15 A61K 31/538(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 山东大学齐鲁医院 地址 250014 山东省济南市历下区文化西路 107 号 (72)发明人 王萍 王丽 马韫韬 马剑峰 吴燕 王健 马絮飞 张永达 徐红岩 (74)专利代理机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 37221 代理人 李健康 (54) 发明名称 2,3。

2、- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并 噁嗪在制备抗乳腺癌药物中的应用 (57) 摘要 本发明公开了 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲 基 -1,4- 苯并噁嗪在制备抗乳腺癌药物中的应 用 ； 其中能有效促进人乳腺癌细胞 MCF-7 凋亡的 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪 浓度为 50M。实验显示本发明化合物在 0.5M 即可引起人乳腺癌细胞 50% 的生长抑制效果， 50M 即可明显引起人乳腺癌细胞周期阻滞并诱 导凋亡， 体内试验中能有效抑制小鼠实体肿瘤的 生长且无明显毒副作用。 预示本发明所述2,3-二 氢 -3- 羟甲基 -。

3、6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪有望成 为抗乳腺癌的有效且安全可靠的药物， 具有开发 应用前景。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 3 页 1/1 页 2 1.2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪在制备抗乳腺癌药物中的应用。 2. 如权利要求 1 中所述的应用， 其特征是 ： 能有效促进人乳腺癌细胞 MCF-7 凋亡的 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪浓度为 50M。 权 利 要 求 书 C。

4、N 102920709 A 2 1/6 页 3 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪在制备抗 乳腺癌药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及一种苯并噁嗪衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用， 尤其涉及一种 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪在制备抗乳腺癌药物中的应用。 背景技术 0002 乳腺癌是女性恶性肿瘤中发生率最高的癌症， 且发病率呈逐年上升趋势。乳腺癌 患者主要治疗手段为手术和化疗药物， 如紫杉醇等。 但治疗同时也存在着严重的不良反应， 急需开发新的疗效确切且安全可靠的抗癌药物。 0003 2,3- 二氢 -1,4- 苯并噁。

5、嗪衍生物是一类非常重要的结构单元， 该结构单元被证 实具有许多药物活性。 已知2,3-二氢-2-取代-1,4-苯并噁嗪衍生物具有抑菌、 抗血栓、 心搏徐缓、 抗中枢神经系统 （CNS） 紊乱等药理活性， 如专利号为 US6649610、 WO2005051934、 WO2005058847 的专利所涉及的 2,3- 二氢 -2- 取代 -1,4- 苯并噁嗪衍生物结构 ； 2,3- 二 氢 -2， 3- 二取代 -1,4- 苯并噁嗪衍生物具有镇痛、 镇静、 通便等药理活性， 如专利号为 GB1285711、 GB1182770、 GB883324 的专利所涉及的 2,3- 二氢 -2， 3- 二。

6、取代 -1,4- 苯并噁 嗪衍生物结构 ； 另外， 其它位置(如氮和苯环)上含有取代基的2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪 类化合物具有肌松、 镇痛、 抗精神失常、 抗震颤麻痹、 抗炎、 解热、 预防冠心病和动脉硬化、 抑 制磷酸二酯酶等药理作用， 如专利号为 US3879522、 GB1173942、 WO8907596、 WO2004087694、 WO0230914、 JP2000327663 的专利所涉及的 2,3- 二氢 -1,4- 苯并噁嗪衍生物结构。然而 人们对 2,3- 二氢 -3- 取代 -1,4- 苯并噁嗪衍生物的结构、 活性及合成研究尚不多见， 仅 有如专利号为 US6872。

7、823、 US2006014946 的专利涉及到的 2,3- 二氢 -3- 甲基 -1,4- 苯并 噁嗪衍生物， 该类化合物主要作为合成喹诺酮类抗菌药及植物保护剂的重要中间体。纵观 已经发表的苯并噁嗪化合物， 发现关于 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪在 治疗乳腺癌方面的详细药效和药理研究尚未见报到。 发明内容 0004 针对现有乳腺癌治疗的不足， 本发明要解决的问题是提供一种2,3-二氢-3-羟甲 基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪在制备抗乳腺癌药物中的应用。 0005 本发明所述 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪在制备。

8、抗乳腺癌药 物中的应用。 0006 其中 ： 能有效促进人乳腺癌细胞 MCF-7 凋亡的 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲 基 -1,4- 苯并噁嗪浓度为 50M。 0007 本发明所述 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪化学结构如通式 （I） 所示 ： 0008 说 明 书 CN 102920709 A 3 2/6 页 4 0009 上述 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪以如下方法制得 ： 0010 在回流温度下， 向 2- 硝基 -4- 甲基苯氧甲基环氧乙烷 (1.254g,6mmol) 和醋酸 (3mL,53mm。

9、ol) 的 EtOH/H2O（v/v=9 1， 300mL） 溶液中加入铁粉 (1.008g,18mmol)。反应 混合物继续回流 70 分钟 （TLC 检测反应完全） 。冷却， 至室温， 以饱和 Na2CO3溶液调其 pH=8， 以 C 盐抽滤， 浓缩掉滤液中的乙醇， 以乙酸乙酯萃取 (15mL3)。水洗有机相， 无水 MgSO4干 燥 , 常规过滤， 浓缩， 得粗品。 0011 将上述粗品以硅胶柱层析 （石油醚 / 乙酸乙酯 =1 3） 分离， 得 2,3- 二氢 -3- 羟 甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪。 0012 为了更好地理解本发明的实质， 下面用 2,3- 二氢 -3-。

10、 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯 并噁嗪的药理实验及结果来说明其在制备抗乳腺癌药物中的应用。 0013 以常规方法培养人乳腺癌细胞 MCF-7， 并收集生长状态良好且处于对数期的细胞 用于实验研究。采用细胞生物学和分子生物学方法进行如下实验， 观察 2,3- 二氢 -3- 羟甲 基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪对人乳腺癌细胞的影响。 0014 （1） 向人乳腺癌细胞 MCF-7 加入 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪 后， 观察其较对照组细胞数目和形态的改变 0015 取对数期的 MCF-7 人乳腺癌细胞， 在培养基中加入浓度为 50M 的 2,3。

11、- 二 氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪， 处理 12h、 48h， 以 DMSO 作为溶剂对照组， 在 显微镜下观察乳腺癌细胞形态学和数目的变化， 结果发现 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲 基 -1,4- 苯并噁嗪处理 12h 和 48h 后的乳腺癌细胞较溶剂对照组的细胞数目减少而且发 生了明显的形态学变化 （见图 1） 。 0016 （2） 定量分析 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪对人乳腺癌细胞的 药效 0017 将人乳腺癌细胞 MCF-7 接种于 96 孔板中， 经不同浓度 （100、 80、 60、 50、 10、 。

12、1、 0.5、 0.25、 0.1、 0.05、 0.01M） 的 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪处理 48h 后， 分别用 SRB 方法检测活细胞的数目， 计算存活率。存活率 =（实验组吸光度值 - 加药 0h 时 吸光度值） （对照组 OD 值 - 加药 0h 时吸光度值） （以不含细胞的培养液为吸光度测定空 白背景） ， 实验结果 ： 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪作用于人乳腺癌细胞 MCF-7 半数生长抑制浓度 GI50为 0.5M。 0018 （3） 化合物 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4。

13、- 苯并噁嗪作用人乳腺癌细胞诱 导细胞发生凋亡情况 0019 取对数期的 MCF-7 人乳腺癌细胞， 在培养基中分别加入浓度为 80、 60、 50、 30、 10、 1M 的 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪， 作用 6h、 12h、 24h、 48h 后， 发现能 有效促进人乳腺癌细胞 MCF-7 凋亡的 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪最 佳浓度为 50M。 0020 用流式细胞术分析， 结果发现浓度为 50M 的 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲 说 明 书 CN 102920709 A 4 3/6 页 5 。

14、基 -1,4- 苯并噁嗪对人乳腺癌细胞 MCF-7 具有时间依赖性的凋亡诱导作用 （见图 2） 。 0021 （4） 在小鼠体内评价化合物 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪安全 性 0022 将 20g 左右的 BALB/C 小鼠分成八个组别， 每组 3 只。分别进行一次性尾静脉注射 40、 20、 10mg/kg 的化合物 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪和溶剂， 12h 内 三次灌胃给予 360、 180、 90mg/kg 的化合物 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁 嗪和溶剂。观察 14 天。

15、后处死， 解剖取器官， 采血进行血常规和血生化检测。结果发现 ： 实验 过程中无小鼠死亡和行为异常情况， 体重没有显著下降， 脏器系数正常、 血常规血生化指标 均在合理范围内。以上述指标评价， 确定 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪 对 BALB/C 小鼠安全 （体重变化见图 3 和图 4） 。 0023 （5） 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪对荷瘤裸鼠的抗肿瘤药效评 价 0024 以 BALB/C 裸鼠建立人乳腺癌细胞 MCF-7 实体瘤动物模型。待实体瘤长至 150-200mm3时， 分两组分别尾静脉注射化合物 2,3-。

16、 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并 噁嗪 40mg/kg 和溶剂。每隔一天给药一次， 总共给药五次。每天检测肿瘤大小， 裸鼠体重， 死亡率。实体瘤达到 2000mm3时， 处死裸鼠。检查结果显示， 应用化合物 2,3- 二氢 -3- 羟 甲基-6-甲基-1,4-苯并噁嗪组与溶剂对照组相比， 用药组显著抑制了肿瘤的生长， 抑制 率为 50%（见图 5） 。 0025 通过上述实验及其结果， 发现 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪 对人乳腺癌细胞的影响是显著的。即化合物 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并 噁嗪在 0。

17、.5M 即可引起人乳腺癌细胞 50% 的生长抑制效果， 50M 即可明显引起人乳腺 癌细胞周期阻滞并诱导凋亡， 体内试验中 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁 嗪能有效抑制小鼠实体肿瘤的生长且无明显毒副作用。预示 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲 基 -1,4- 苯并噁嗪有望成为抗乳腺癌的有效且安全可靠的药物， 具有开发应用前景。 附图说明 0026 图 1 ： 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪作用乳腺癌细胞后， 在显微 镜下观察细胞形态变化和数量变化情况。 0027 其中， 左上小图为50M2,3-二氢-3-羟甲基-6。

18、-甲基-1,4-苯并噁嗪作用12h， 右上小图为 50M 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪作用 48h， 左下小图为 DMSO 作用 12h， 右下小图为 DMSO 作用 48h。 0028 图 2 ： Annexin V-FITC/PI 双染法检测 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯 并噁嗪诱导人乳腺癌细胞 MCF-7 发生细胞凋亡现象。 0029 其中， 所用2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-1,4-苯并噁嗪浓度为50M， 横坐标 为作用时间 6h、 12h、 24h、 48h， 纵坐标为凋亡细胞在被测细胞群中的比例。 0030。

19、 图 3 ： BALB/C 小鼠尾静脉注射化合物 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并 噁嗪后 14 天的体重变化情况。 0031 其中， 横坐标为给药后的时间 （天） ， 纵坐标为小鼠体重 （克） 。 0032 图 4 ： BALB/C 小鼠灌胃给药化合物 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁 说 明 书 CN 102920709 A 5 4/6 页 6 嗪后 14 天的体重变化情况。 0033 其中， 横坐标为给药后的时间 （天） ， 纵坐标为小鼠体重 （克） 。 0034 图 5 ： 在人乳腺癌细胞 MCF-7 实体瘤动物模型中评价 。

20、2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲 基 -1,4- 苯并噁嗪抑制肿瘤生长的药效。 0035 其中， 横坐标为第一次给药后时间 （天） ， 纵坐标为肿瘤体积 （立方毫米） 。 具体实施方式 0036 实施例 1 0037 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪的制备 0038 在回流温度下， 向 2- 硝基 -4- 甲基苯氧甲基环氧乙烷 (1.254g,6mmol) 和醋酸 (3mL,53mmol) 的 EtOH/H2O（v/v=9 1， 300mL） 溶液中加入铁粉 (1.008g,18mmol)。反应 混合物继续回流 70 分钟 （TLC 检测反应完全） 。

21、。冷却， 至室温， 以饱和 Na2CO3溶液调其 pH=8， 以 C 盐抽滤， 浓缩掉滤液中的乙醇， 以乙酸乙酯萃取 (15mL3)。水洗有机相， 无水 MgSO4干 燥 , 常规过滤， 浓缩， 得粗品。 0039 将上述粗品以硅胶柱层析 （石油醚 / 乙酸乙酯 =1 3） 分离， 得 2,3- 二氢 -3- 羟 甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪 (0.839g,78%)。 0040 结构式如下 : 0041 0042 分子式 ： C10H13NO2 0043 分子量 ： 179.22 0044 性状 ： 白色固体 0045 熔点 ： 122-123 0046 核磁共振数据如下 ： 0。

22、047 1H NMR(CDCl 3,400MHz):2.24(s,3H),3.14(dd,J=1.9,12.8Hz,1H),3.28(br s,2 H),3.37(dd,J=3.9,12.8Hz,1H),3.80(dd,J=1.5,12.3Hz,1H),3.89-3.95(m,1H),4.25(dd, J=2.7,12.3Hz,1H),6.60(s,1H),6.64(d,J=8.0Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H)。 0048 质谱数据如下 ： 0049 EIMS(m/z,%):179(M+,48),135(54),134(100),107(13),77(13)。 0050 元。

23、素分析数据如下 ： 0051 Anal.Calcd for C10H13NO2:C,67.02;H,7.31;N,7.82;Found:C,66.80;H,7.36; N,7.49。 0052 红外光谱数据如下 ： 0053 IR(KBr)v:3361,3272,2952,2920,1520,1305,1289,1066cm-1。 0054 实施例 2 0055 测定 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪对乳腺癌细胞生长半数抑 制浓度 说 明 书 CN 102920709 A 6 5/6 页 7 0056 在37含5%CO2的环境下， 用DMEM/10%胎牛血清培。

24、养基培养人乳腺癌细胞MCF-7。 取对数期人乳腺癌细胞 MCF-7 接种于 96 孔板中， 培养 24h， 分别加入不同浓度 （100、 80、 60、 50、 10、 1、 0.5、 0.25、 0.1、 0.05、 0.01M） 的 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁 嗪， 培养后， 分别用 SRB 方法检测活细胞的数目， 计算存活率。 0057 具体的， 加药培养 48h 后， 加入 50L 三氯乙酸溶液 （30%） ， 4固定一小时。甩去 溶液， 高纯水冲洗 4 次， 晾干后加入 100L 磺酰罗丹明 B 染色 30 分钟， 甩干后用 1% 醋酸溶 液冲洗。

25、 4 次。晾干后加入 Tris 溶液 100L 充分溶解， 在酶标仪上 540nm 波长下测定吸光 度。 0058 根据吸光度计算存活率， 存活率 =（实验组吸光度值 - 加药 0h 时吸光度值） （对 照组 OD 值 - 加药 0h 时吸光度值） （以不含细胞的培养液为吸光度测定空白背景） 。 0059 实验结果 ： 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪作用于人乳腺癌细胞 MCF-7 半数生长抑制浓度 GI50为 0.5M。 0060 实施例 3 0061 Annexin V-FITC/PI双染法检测2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-1,4-苯并噁嗪 作用人乳。

26、腺癌细胞诱导细胞发生凋亡情况 0062 以常规方法， 取对数期的 MCF-7 人乳腺癌细胞， 在培养基中分别加入浓度为 80、 60、 50、 30、 10、 1M 的 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪， 作用 6h、 12h、 24h、 48h 后， 观察发现能有效促进人乳腺癌细胞 MCF-7 凋亡的 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲 基 -1,4- 苯并噁嗪最佳浓度为 50M。 0063 取对数生长期的 MDA-MB-231 细胞， 按 20 万细胞数 3ml 培养基体积接种于 6cm 培 养皿内， 共接种 16 个培养皿。24 小时后 16 个。

27、培养皿等分为四组。每组的四个培养皿中两 个培养皿加入 DMSO， 两个培养皿加入 50M 的 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯 并噁嗪。四个组别分别孵育 6h、 12h、 24h、 48h。然后在冰上消化细胞， 收集细胞悬液， 离 心后用 PBS 洗涤 2 次。向细胞团加入 Annexin V buffer 400L， 混悬均匀后加入 4L AnnexinV-FITC/4LPI， 避光室温染色 10 分钟。以 DMSO 组为阴性对照用流式细胞术分析， 结果发现 50M 的 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪对人乳腺癌细胞 MCF-7 。

28、具有时间依赖性的细胞凋亡诱导作用 （见图 2） 。 0064 实施例 4 0065 在 BALB/C 小鼠体内评价 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪安全性 0066 将 20g 左右的 BALB/C 小鼠分成八个剂量组， 每组 3 只。分别进行一次性尾静脉注 射 40、 20、 10mg/kg 的化合物 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪和溶剂 （水） ， 12 小时内三次灌胃给予 360、 180、 90mg/kg 的 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并 噁嗪和溶剂 （水） 。在给药后 14 天内检。

29、测小鼠体重、 死亡率、 行为异常情况。给药后的第 14 天处死， 解剖对心、 肝、 脾、 肺、 肾进行精密称重。 采血进行血常规和血生化检测， 其中血常规 检测包括红细胞数目、 白细胞数目、 血小板数目和血红蛋白浓度， 血生化检测包括谷丙转氨 酶、 谷草转氨酶、 碱性磷酸酶、 尿素氮和肌酐。 0067 结果发现 ： 实验过程中无小鼠死亡和行为异常情况， 体重没有显著下降， 脏器系 数正常、 血常规血生化指标均在正常范围内。综合上述指标， 评价认为 2,3- 二氢 -3- 羟甲 基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪对 BALB/C 小鼠安全 （体重变化见图 3 和图 4)。 说 明 书 CN 。

30、102920709 A 7 6/6 页 8 0068 实施例 5 0069 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪对荷瘤裸鼠的抗肿瘤药效评价 0070 取对数期的人乳腺癌细胞 MCF-7， 调整浓度为 500 万个 /100L， 轻悬于 DMEM 培养 基中， 皮下注射于 4 周龄 BALB/C 裸鼠右后背部， 建立人乳腺癌细胞 MCF-7 实体瘤动物模型。 0071 监测实体瘤生长情况， 用游标卡尺量实体瘤长度， 宽度， 以 （长度 宽度 22） 估 算实体瘤体积。待实体瘤长至 500mm3时， 传代至另一 4 周龄 BALB/C 裸鼠右后背部， 共传代 于 20。

31、 只裸鼠。 0072 待新一代实体瘤长至 150-200mm3时， 挑选成瘤理想的 16 只裸鼠分两组分别尾静 脉注射 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪 40mg/kg 和溶剂 （水） 。每隔一天 给药一次， 总共给药五次。每天检测肿瘤大小， 裸鼠体重， 死亡率。实体瘤达到 2000mm3时， 处死裸鼠。检查结果显示， 应用化合物 2,3- 二氢 -3- 羟甲基 -6- 甲基 -1,4- 苯并噁嗪组 与溶剂对照组相比， 用药组显著抑制了肿瘤的生长， 抑制率为 50%（见图 5） 。 说 明 书 CN 102920709 A 8 1/3 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102920709 A 9 2/3 页 10 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102920709 A 10 3/3 页 11 图 5 说 明 书 附 图 CN 102920709 A 11 。