一种羟肟酸类化合物及其制备方法与应用.pdf

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1、10申请公布号CN104140382A43申请公布日20141112CN104140382A21申请号201410317266922申请日20140702C07C259/06200601A61P35/0020060171申请人南京大学地址210093江苏省南京市鼓楼区汉口路22号南京大学72发明人王小明杨永华邱寒月林红燕韩洪苇54发明名称一种羟肟酸类化合物及其制备方法与应用57摘要本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种羟肟酸类化合物及其在肿瘤抑制方面的应用。通过合成手段获得相应化合物，体外抗肿瘤的活性研究表明，这类羟肟酸类化合物对肿瘤细胞株有很强的抑制活性。51INTCL权利要求书2页说明书。

2、7页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书7页附图2页10申请公布号CN104140382ACN104140382A1/2页21一种羟肟酸类化合物结构式如式I所示权利要求书CN104140382A2/2页32权利要求1所述羟肟酸类化合物在肿瘤治疗中的应用。权利要求书CN104140382A1/7页4一种羟肟酸类化合物及其制备方法与应用一技术领域0001本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种羟肟酸类化合物的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。二背景技术0002组蛋白去乙酰化酶HDAC是一个大的酶家族，其成员目前已知有18个不同的亚型，按种系分为4大类IHDAC1。

3、、2、3、8、IIHDAC4、5、6、7、9、10、IIISIRT1SIR7和IVHDAC11。其中I、II、IV是经典家族，是ZN依赖性的HDAC，而III属于SIRTUIN家族，是NAD依赖性的HDAC。目前临床研究的绝大多数HDAC抑制剂能够抑制HDAC的多个亚型，这些亚型往往属于ZN依赖性的HDAC家族。研究表明，在不同类型的肿瘤中HDAC的表达亚型和表达量不同。这种肿瘤选择性的HDAC表达是亚型选择性HDAC抑制剂应用的病理学基础，也提示HDAC抑制剂的选择性不仅能增强药效，而且能降低毒副作用。这些发发现也是促使人们开发选择性HDAC抑制剂的原因之一。0003近年来，组蛋白去乙酰化酶。

4、HDAC作为药物靶点吸引了众多的关注，并且已有HDAC抑制剂SAHA和TSA被美国FDA批准以皮肽T淋巴瘤为适应症上市应用。00041999年，SLOANKETTERING等取得了HDLP与SAHA及HDLP与TSA结合的晶体结构，并以此结构构建HDAC抑制剂的药效团模型。HDAC抑制剂一般包括锌离子结合区，连接区和表面识别区三部分。其中金属离子结合区能很好的与活性部位的锌离子直接作用，与组氨酸和酪氨酸等残基形成氢键。锌离子结合区是能与锌离子配位的基团，通常为羟肟酸、琉基、环氧酮或亲电酮类。连接区则恰好和狭窄的通道充分接触，通常为线性的饱和或不饱和的碳链。表面识别区应适应与通道的边缘残基紧密接。

5、触，一般是疏水性基团，大多数是取代的芳环、芳杂环、环肽等。0005羟肟酸类化合物是研究最广泛的一类HDAC抑制剂，其抑酶作用强，结构简单。其中羟肟酸作为锌离子结合基团。这类化合物具有代表性的是SAHA1、TSA2。该类HDAC抑制剂主要作用于第I类和第II类HDAC。0006三发明内容0007本发明需要解决的问题是提供一种羟肟酸类化合物及其制备方法和在肿瘤抑制中的应用。0008本发明的技术方案如下说明书CN104140382A2/7页50009一种羟肟酸类化合物的合成，其特征是它有如下通式00100011一种羟肟酸类化合物的合成，它由下列步骤组成0012步骤1在反应容器中加入化合物A，加入溶剂。

6、乙酸，在适当条件下搅拌，然后加入合适比例的苯胺，搅拌反应一段时间TLC跟踪反应，直接过滤得粗产品，粗品经柱层析或采用适当的有机溶剂重结晶提纯得化合物B。0013步骤2在反应容器中加入化合物B，加入有机溶剂二氯甲烷，在适当条件下搅拌使之溶解，加入适量三乙胺、EDCI，然后加入适量的甘氨酸乙酯，搅拌反应一段时间TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有，反应结束后，减压蒸去有机溶剂得到粗产品，粗品经柱层析或采用适当的有机溶剂重结晶提纯得化合物C。0014步骤3在反应容器中加入化合物C，加入有机溶剂甲醇，在适当条件下搅拌使之溶解，然后加入适量的盐酸羟胺与适量的碱，搅拌反应一段时间TLC跟踪反应，直。

7、至至少一种原料很少甚至没有，反应结束后，减压蒸去有机溶剂得到粗产品，粗品经柱层析或采用适当的有机溶剂重结晶提纯得化合物125。0015本发明的羟肟酸类化合物结构式如式I所示0016说明书CN104140382A3/7页60017说明书CN104140382A4/7页7四附图说明0018图1表示羟肟酸类化合物对肿瘤细胞HEPG2的抑制活性0019图2表示羟肟酸类化合物对肿瘤细胞HCT116的抑制活性0020图3表示羟肟酸类化合物对肿瘤细胞K562的抑制活性说明书CN104140382A5/7页8五具体实施方式0021实例一羟肟酸类化合物的制备0022室温条件下，于50ML圆底烧瓶中依次加入5MM。

8、OL相应酸酐A、6MMOL相应苯胺、20ML乙酸，TLC检测反应完全，经柱层析分离得到产物B。0023室温条件下，于50ML圆底烧瓶中依次加入3MMOL化合物B、45MMOL三乙胺、45MMOLEDCI、45MMOL甘氨酸乙酯、20ML二氯甲烷，TLC检测反应完全，经柱层析分离得到产物C。0024室温条件下，于50ML圆底烧瓶中依次加入2MMOL化合物C、3MMOL盐酸羟胺、3MMOL氢氧化钾、20ML甲醇，TLC检测反应完全，经柱层析分离得到产物125。0025相应化合物的理化数据如下0026化合物1YIELD617，MP1431441HNMR300MHZ，CDCL3821D，J47HZ，1。

9、H，751D，J81HZ，2H，730T，J80HZ，2H，709T，J74HZ，1H，646S，1H，405D，J53HZ，2H，271S，4H0027化合物2YIELD573，MP1841861HNMR300MHZ，CDCL3809S，1H，738D，J83HZ，2H，710D，J82HZ，2H，652S，1H，403D，J53HZ，2H，270S，4H，CH2，230S，3H，0028化合物3YIELD612，MP1331341HNMR300MHZ，CDCL3815S，1H，735S，1H，729D，J91HZ，1H，717T，J77HZ，1H，690D，J71HZ，1H，650S，1H。

10、，404D，J53HZ，2H，270S，4H，232S，3H0029化合物4YIELD581，MP1381401HNMR300MHZ，CDCL3790S，1H，778D，J78HZ，1H，723714M，2H，706T，J72HZ，1H，653S，1H，404D，J52HZ，2H，275D，J61HZ，4H，225S，3H0030化合物5YIELD553，MP2002011HNMR300MHZ，CDCL3832S，1H，747D，J88HZ，2H，727S，1H，725723M，1H，631S，1H，406D，J50HZ，2H，271S，4H0031化合物6YIELD578，REDPOWDER。

11、MP1361381HNMR300MHZ，CDCL3832D，J80HZ，1H，803S，1H，736DD，J80，14HZ，1H，723D，J14HZ，1H，710697M，1H，631S，1H，408T，J63HZ，2H，281DD，J76，46HZ，2H，271DD，J77，46HZ，2H0032化合物7YIELD617，MP1281291HNMR300MHZ，CDCL3876S，1H，784S，1H，769D，J79HZ，1H，744728M，2H，645S，1H，406D，J53HZ，2H，274D，J61HZ，4H0033化合物8YIELD528，MP1391401HNMR300MH。

12、Z，CDCL3885S，1H，791S，1H，777D，J79HZ，1H，751739M，2H，664S，1H，415D，J53HZ，2H，288D，J61HZ，4H0034化合物9YIELD591，MP1331341HNMR300MHZ，CDCL3826T，J81HZ，1H，802S，1H，718698M，3H，631S，1H，407D，J52HZ，2H，278DD，J77，40HZ，2H，270DD，J76，38HZ，2H0035化合物10YIELD539，MP1581591HNMR300MHZ，CDCL3818DD，J说明书CN104140382A6/7页9148，87HZ，1H，807。

13、S，1H，685T，J86HZ，2H，632S，1H，406D，J52HZ，2H，272DDD，J110，74，38HZ，4H0036化合物11YIELD492，MP97981HNMR300MHZ，CDCL31135S，1H，821789M，1H，764T，J81HZ，2H，733T，J79HZ，2H，712T，J74HZ，1H，626DD，J326，134HZ，2H，413D，J53HZ，2H0037化合物12YIELD514，MP1151171HNMR300MHZ，CDCL31113S，1H，836S，1H，752D，J84HZ，2H，712D，J83HZ，2H，625DD，J314，13。

14、4HZ，2H，412D，J53HZ，2H，231S，3H0038化合物13YIELD583，MP62631HNMR300MHZ，CDCL31124S，1H，823S，1H，753740M，2H，721T，J81HZ，1H，694D，J75HZ，1H，628DD，J313，134HZ，2H，413D，J52HZ，2H，233S，3H0039化合物14YIELD489，MP83851HNMR300MHZ，CDCL31065S，1H，820S，1H，776DD，J80，34HZ，1H，719T，J64HZ，2H，710DD，J110，38HZ，1H，629DD，J332，134HZ，2H，408DD。

15、，J53，23HZ，2H，231S，3H0040化合物15YIELD436，MP2322341HNMR300MHZ，CDCL3847S，1H，791S，1H，748730M，2H，708D，J64HZ，2H，632S，2H，420D，J50HZ，2H0041化合物16YIELD652，MP1411431HNMR300MHZ，CDCL31198S，1H，820D，J47HZ，1H，795D，J110HZ，1H，779D，J80HZ，1H，749729M，2H，637617M，2H，413D，J54HZ，2H0042化合物17YIELD484，MP1241251HNMR300MHZ，CDCL381。

16、3S，1H，743D，J84HZ，2H，711D，J82HZ，2H，627S，1H，404D，J56HZ，2H，244T，J67HZ，2H，240233M，2H，231S，3H，208DT，J107，54HZ，2H0043化合物18YIELD563，MP90911HNMR300MHZ，CDCL3828S，1H，742S，1H，730D，J82HZ，1H，717T，J78HZ，1H，690D，J74HZ，1H，647S，1H，402D，J55HZ，2H，243T，J68HZ，2H，236D，J65HZ，2H，232S，3H，214199M，2H0044化合物19YIELD582，MP83841H。

17、NMR300MHZ，CDCL3824T，J79HZ，1H，804S，1H，718701M，3H，623S，1H，406D，J55HZ，2H，254T，J68HZ，2H，239T，J68HZ，2H，219203M，2H0045化合物20YIELD526，MP1461481HNMR300MHZ，CDCL3822812M，1H，800S，1H，691682M，2H，612S，1H，407D，J56HZ，2H，253T，J69HZ，2H，239T，J68HZ，2H，209DD，J166，95HZ，2H0046化合物21YIELD554，MP89911HNMR300MHZ，CDCL3868S，1H，78。

18、8S，1H，775T，J122HZ，1H，747730M，2H，625S，1H，406D，J57HZ，2H，247T，J67HZ，2H，243232M，2H，215201M，2H0047化合物22YIELD582，MP1261281HNMR300MHZ，CDCL3806D，J69HZ，1H，774S，1H，766749M，2H，724D，J76HZ，1H，626S，1H，404D，J44HZ，2H，254T，J68HZ，2H，238T，J68HZ，2H，216202M，2H说明书CN104140382A7/7页100048化合物23YIELD517，MP1251271HNMR300MHZ，CD。

19、CL3737727M，4H，724D，J37HZ，1H，661S，1H，635S，1H，442D，J57HZ，2H，399D，J53HZ，2H，267253M，4H0049化合物24YIELD565，MP1261281HNMR300MHZ，CDCL3929S，1H，850S，1H，736727M，4H，725716M，1H，621609M，2H，447D，J57HZ，2H，405D，J54HZ，2H0050化合物25YIELD572，MP84861HNMR300MHZ，CDCL3738727M，5H，664S，1H，604593M，1H，444D，J57HZ，2H，389D，J55HZ，2H，232DDD，J220，145，69HZ，4H，209193M，2H0051实例二式I类羟肟酸类化合物的应用0052以HEPG2、HCT116、K562细胞株作为检测株，MTT比色法为检测方法，通过对式I类羟肟酸类化合物体外肿瘤细胞抑制活性研究发现，该类新颖结构衍生物具有明显的体外肿瘤细胞抑制活性结果见附图1、2、30053本发明所述羟肟酸类化合物可制备成抗肿瘤药物。说明书CN104140382A101/2页11图1图2说明书附图CN104140382A112/2页12图3说明书附图CN104140382A12。