脑癌的治疗.pdf

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1、10申请公布号CN104203279A43申请公布日20141210CN104203279A21申请号201380015856X22申请日2013032561/615,08220120323USA61K39/395200601A61K45/06200601A61K31/43720060171申请人阿雷生物药品公司地址美国科罗拉多72发明人帕特里斯A李莎农L温斯基凯文科赫74专利代理机构北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司11204代理人王达佐阴亮54发明名称脑癌的治疗57摘要本文提供用于治疗脑癌的化合物。本文还提供由用于治疗脑癌的那些化合物组成的药物组合物。30优先权数据85PCT国际申请进入。

2、国家阶段日2014092286PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0337512013032587PCT国际申请的公布数据WO2013/142875EN2013092651INTCL权利要求书9页说明书30页附图7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书9页说明书30页附图7页10申请公布号CN104203279ACN104203279A1/9页21用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的化合物N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3。

3、甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺以600MG每天两次以片剂形式与曲妥珠单抗、卡培他滨、贝伐单抗、紫杉醇或多西他赛联合施用。2用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的化合物2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇以每天01MG至2000MG以片剂形式与曲妥珠单抗、卡培他滨、贝伐单抗、紫杉醇或多西他赛联合施用。3用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2,4三唑并1,。

4、5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇。4根据权利要求3所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5。

5、A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇以口服剂型施用。5根据权利要求3或4所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇为片剂。6根据权利。

6、要求3至5中任一项所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑权利要求书CN104203279A2/9页3啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇与另一治疗剂联合。7根据权利要求6所述的用于治疗由ERBB2过。

7、表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述治疗剂选自曲妥珠单抗、卡培他滨、贝伐单抗、紫杉醇和多西他赛。8根据权利要求3至7中任一项所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，。

8、其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇在脑癌的先前治疗后使用。9根据权利要求8所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述脑癌的先前治疗选自外科手术、放射治疗和化学治疗或其混合。10根据权利要求9所。

9、述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述脑癌的先前治疗选自外科手术、常规的外部放射治疗、三维适形放射治疗、强度调制放射治疗、立体定向放射外科手术、分次立体定向放射治疗、质子放射治疗、内部或植入放射治疗、替莫唑胺、贝伐单抗、卡莫司汀、洛莫司汀、丙卡巴肼、长春新碱、肿瘤治疗领域的治疗、依维莫司、丙卡巴肼、洛莫司汀、顺铂、卡铂和氨甲蝶呤或其混合。11根据权利要求3至7中任。

10、一项所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇在乳腺癌的先前治疗后使用。12根据权利要求11所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2。

11、,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基权利要求书CN104203279A3/9页4甲醇，其中所述乳腺癌的先前治疗选自外科手术、前哨淋巴结活组织检查然后外科手术、放射治疗、化学治疗、激素治疗和靶向治疗。13根据权利要求11所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基。

12、氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述乳腺癌的先前治疗选自乳房肿瘤切除术、部分乳房切除术、乳腺区段切除术、全乳房切除术、改良乳房根治切除术、外部放射、内部放射、氨甲蝶呤、紫杉醇白蛋白稳定化纳米颗粒制剂、腺苷曲妥珠单抗EMTANSINE、多柔比星、氟尿嘧啶、依维莫司、阿那曲唑、依西美坦、卡培他滨、环磷酰胺、多西他赛、表柔比星、依西美坦、托瑞米芬、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥珠单抗、伊沙匹隆、拉帕替尼、他莫昔芬、帕妥珠单抗和托瑞米芬或其混合。14根据权利要求3至13中任一项所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N6。

13、4,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中使用N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺。15根据权利要求14所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中施用所述用于治疗脑癌的N441,2,4三唑并1,5。

14、A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺约550MG至约650MG，每天两次。16根据权利要求3至13中任一项所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中使用2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇。17根据权利要求16所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的。

15、N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中施用所述2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇每天约25MG至约1800MG。权利要求书CN104203279A4/9页518治疗哺乳动物中由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,。

16、6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇。19治疗患有脑癌的患者中由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇。20治疗或预防需要此类治疗的哺乳动物中由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的方法，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的N441,2,4三唑并1,5A吡啶。

17、7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇。21根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇以口服剂型施用。22根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或。

18、2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇为片剂。23根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述方法包括另一治疗剂。24根据权利要求23所述的方法，其中所述治疗剂选自曲妥珠单抗、卡培他滨、贝伐单抗、紫杉醇和多西他赛。25根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中所述方法在脑癌的先前治疗后使用。26根据权利要求25所述的方法，其中所述脑癌的先前治疗选自外科手术、放射治疗和化学治疗或其混合。27根据权利要求25所述的方法，其中所述脑癌的先前治疗选自外科手术、常规的外部放射治疗、三维适形放射治疗、强度调制放射治疗、立体定向放射外科手。

19、术、分次立体定向放射治疗、质子放射治疗、内部或植入放射治疗、替莫唑胺、贝伐单抗、卡莫司汀、洛莫司汀、丙卡巴肼、长春新碱、肿瘤治疗领域的治疗、依维莫司、丙卡巴肼、洛莫司汀、顺铂、卡铂和氨甲蝶呤或其混合。28根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中所述方法在乳腺癌的先前治疗后使用。29根据权利要求28所述的方法，其中所述乳腺癌的先前治疗选自外科手术、前哨淋巴结活组织检查然后外科手术、放射治疗、化学治疗、激素治疗和靶向治疗。权利要求书CN104203279A5/9页630根据权利要求28所述的方法，其中所述乳腺癌的先前治疗选自乳房肿瘤切除术、部分乳房切除术、乳腺区段切除术、全乳房切除术、改良乳。

20、房根治切除术、外部放射、内部放射、氨甲蝶呤、紫杉醇白蛋白稳定化纳米颗粒制剂、腺苷曲妥珠单抗EMTANSINE、多柔比星、氟尿嘧啶、依维莫司、阿那曲唑、依西美坦、卡培他滨、环磷酰胺、多西他赛、表柔比星、依西美坦、托瑞米芬、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥珠单抗、伊沙匹隆、拉帕替尼、他莫昔芬、帕妥珠单抗和托瑞米芬或其混合。31根据权利要求18至30中任一项所述的方法，其中施用N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺。32根据权利要求31所述的方法，其中施用约550MG至约650MG的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N。

21、64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺，每天两次。33根据权利要求18至30中任一项所述的方法，其中施用2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇。34根据权利要求33所述的方法，其中施用每天约25MG至约1800MG的2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇。35N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇在生产用。

22、于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的药物中的用途。36根据权利要求35所述的用途，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇为口服剂型形式。37根据权利要求35或36所述的用途，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇为片剂形式。38根据权利要。

23、求35至37中任一项所述的用途，其中所述用途与另一治疗剂联合。39根据权利要求38所述的用途，其中所述治疗剂选自曲妥珠单抗、卡培他滨、贝伐单抗、紫杉醇和多西他赛。40根据权利要求35至39中任一项所述的用途，其中所述用途在脑癌的先前治疗后。41根据权利要求40所述的用途，其中所述脑癌的先前治疗选自外科手术、放射治疗和化学治疗或其混合。42根据权利要求40所述的用途，其中所述脑癌的先前治疗选自外科手术、常规的外部放射治疗、三维适形放射治疗、强度调制放射治疗、立体定向放射外科手术、分次立体定向放射治疗、质子放射治疗、内部或植入放射治疗、替莫唑胺、贝伐单抗、卡莫司汀、洛莫司权利要求书CN104203。

24、279A6/9页7汀、丙卡巴肼、长春新碱、肿瘤治疗领域的治疗、依维莫司、丙卡巴肼、洛莫司汀、顺铂、卡铂和氨甲蝶呤或其混合。43根据权利要求35至39中任一项所述的用途，其中所述用途在乳腺癌的先前治疗后。44根据权利要求43所述的用途，其中所述乳腺癌的先前治疗选自外科手术、前哨淋巴结活组织检查然后外科手术、放射治疗、化学治疗、激素治疗和靶向治疗。45根据权利要求43所述的用途，其中所述乳腺癌的先前治疗选自乳房肿瘤切除术、部分乳房切除术、乳腺区段切除术、全乳房切除术、改良乳房根治切除术、外部放射、内部放射、氨甲蝶呤、紫杉醇白蛋白稳定化纳米颗粒制剂、腺苷曲妥珠单抗EMTANSINE、多柔比星、氟尿嘧。

25、啶、依维莫司、阿那曲唑、依西美坦、卡培他滨、环磷酰胺、多西他赛、表柔比星、依西美坦、托瑞米芬、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥珠单抗、伊沙匹隆、拉帕替尼、他莫昔芬、帕妥珠单抗和托瑞米芬或其混合。46根据权利要求35至45中任一项所述的用途，其中使用N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺。47根据权利要求46所述的用途，其中使用约550MG至约650MG的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺，每天两次。48根据权利要求35至45中任一项所述的用途，其中使用2441,2。

26、,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇。49根据权利要求48所述的用途，其中使用每天约25MG至约1800MG的2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇。50用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其包括施用N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺。51根据权利要求50所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局。

27、部或转移性脑癌的2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺以口服剂型施用。52根据权利要求50或51所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺为片剂。权利要求书CN104203279A7/9页853根据。

28、权利要求50至52中任一项所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺与另一治疗剂联合。54根据权利要求54所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述治疗剂选自曲妥珠单抗、卡培他滨、贝伐单抗、紫杉醇和多西他赛。55根据权利要求50至54中任一项。

29、所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺在脑癌的先前治疗后使用。56根据权利要求55所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述脑癌的先前治疗选自外科手术、放射治疗和化学治疗或其混合。57根据权利要求55所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增。

30、导致的局部或转移性脑癌的2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述脑癌的先前治疗选自外科手术、常规的外部放射治疗、三维适形放射治疗、强度调制放射治疗、立体定向放射外科手术、分次立体定向放射治疗、质子放射治疗、内部或植入放射治疗、替莫唑胺、贝伐单抗、卡莫司汀、洛莫司汀、丙卡巴肼、长春新碱、肿瘤治疗领域的治疗、依维莫司、丙卡巴肼、洛莫司汀、顺铂、卡铂和氨甲蝶呤或其混合。58根据权利要求50至54中任一项所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基。

31、4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺在乳腺癌的先前治疗后使用。59根据权利要求58所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述乳腺癌的先前治疗选自外科手术、前哨淋巴结活组织检查然后外科手术、放射治疗、化学治疗、激素治疗和靶向治疗。60根据权利要求58所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹。

32、唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中所述乳腺癌的先前治疗选自乳房肿瘤切除术、部分乳房切除术、乳腺区段切除术、全乳房切除术、改良乳房根治切除权利要求书CN104203279A8/9页9术、外部放射、内部放射、氨甲蝶呤、紫杉醇白蛋白稳定化纳米颗粒制剂、腺苷曲妥珠单抗EMTANSINE、多柔比星、氟尿嘧啶、依维莫司、阿那曲唑、依西美坦、卡培他滨、环磷酰胺、多西他赛、表柔比星、依西美坦、托瑞米芬、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥珠单抗、伊沙匹隆、拉帕替尼、他莫昔芬、帕妥珠单抗和托瑞米芬或其混合。61根据权利要求50至60中任一项所述的用于治疗由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的2。

33、441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇，其中施用用于治疗脑癌的所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺约550MG至约650MG，每天两次。62使用2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇治疗哺乳动物中由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺。63使用2441,2。

34、,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇治疗患有脑癌的患者中由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺。64使用2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇治疗或预防需要此类治疗的哺乳动物中由ERBB2过表达或扩增导致的局部或转移性脑癌的方法，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲。

35、基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺。65根据权利要求62至64中任一项所述的方法，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺以口服剂型施用。66根据权利要求62至65中任一项所述的方法，其中所述N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺为片剂。67根据权利要求62至66中任一项所述的方法，其中所述方法包括另一治疗剂。68根据权利要求67所述的方法，其中所述治疗剂选自曲妥珠单抗、卡培他滨、贝伐单抗、紫杉醇和多西他赛。69根据权利要求62至68中任一项所述的方法，其中所。

36、述方法在脑癌的先前治疗后使用。70根据权利要求69所述的方法，其中所述脑癌的先前治疗选自外科手术、放射治疗和化学治疗或其混合。71根据权利要求69所述的方法，其中所述脑癌的先前治疗选自外科手术、常规的外部放射治疗、三维适形放射治疗、强度调制放射治疗、立体定向放射外科手术、分次立体定权利要求书CN104203279A9/9页10向放射治疗、质子放射治疗、内部或植入放射治疗、替莫唑胺、贝伐单抗、卡莫司汀、洛莫司汀、丙卡巴肼、长春新碱、肿瘤治疗领域的治疗、依维莫司、丙卡巴肼、洛莫司汀、顺铂、卡铂和氨甲蝶呤或其混合。72根据权利要求62至68中任一项所述的方法，其中所述方法在乳腺癌的先前治疗后使用。7。

37、3根据权利要求72所述的方法，其中所述乳腺癌的先前治疗选自外科手术、前哨淋巴结活组织检查然后外科手术、放射治疗、化学治疗、激素治疗和靶向治疗。74根据权利要求72所述的方法，其中所述乳腺癌的先前治疗选自乳房肿瘤切除术、部分乳房切除术、乳腺区段切除术、全乳房切除术、改良乳房根治切除术、外部放射、内部放射、氨甲蝶呤、紫杉醇白蛋白稳定化纳米颗粒制剂、腺苷曲妥珠单抗EMTANSINE、多柔比星、氟尿嘧啶、依维莫司、阿那曲唑、依西美坦、卡培他滨、环磷酰胺、多西他赛、表柔比星、依西美坦、托瑞米芬、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥珠单抗、伊沙匹隆、拉帕替尼、他莫昔芬、帕妥珠单抗和托瑞米芬或其混合。75根据权。

38、利要求62至74中任一项所述的方法，其中施用约550MG至约650MG的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺，每天两次。权利要求书CN104203279A101/30页11脑癌的治疗0001发明背景发明领域0002本文提供用于治疗脑癌的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺。0003本领域现状描述0004具有以下结构的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺也称为“ARRY380”00050006是描述于。

39、WO2007/059257的选择性ERBB2HER2抑制剂，所述专利通过引用整体并入。在人临床试验中已测试N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺用于过度增殖疾病，特别是癌，并且更特别的是转移性乳腺癌、结肠直肠癌和唾液腺癌参见KOCH,KEVIN“ARRY380ASELECTIVE,ORALHER2INHIBITORFORTHETREATMENTOFSOLIDTUMORS”AMERICANASSOCIATIONOFCANCERRESEARCH102NDANNUALMEETING,2011年4月3日；其还可见于HTTP/WWWARRA。

40、YBIOPHARMACOM/_DOCUMENTS/PUBLICATION/PUBATTACHMENT462PDF。0007已示出ERBB2的扩增或过表达在某些癌症的发病机理和进展中起作用，所述癌症诸如乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、结肠直肠癌和非小细胞肺癌。0008在乳腺癌患者中，脑转移是ERBB2乳腺癌患者和严重的未满足医疗需要的死亡的主要原因。在曲妥珠单抗TRASTUZUMAB治疗后，患有ERBB2乳腺癌的患者的脑转移发病率明显增加。由于对全身疾病的更好治疗，随着女性生存期更长，脑转移的发病率增加。0009因此，仍然需要治疗脑癌。0010发明概述0011本发明的一方面提供用于治疗脑癌的N44。

41、1,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇。0012另一方面提供治疗哺乳动物中脑癌的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A说明书CN104203279A112/30页12吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇。0013另一方面提供治疗患有脑癌的患者中脑癌的方法，所述方法包。

42、括给所述患者施用治疗有效量的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇。0014另一方面提供治疗或预防需要此类治疗的哺乳动物中脑癌的方法，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇。0015另一方面提供N441,2,4三唑并1,5A吡。

43、啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇在生产用于治疗脑癌的药物中的用途。0016另一方面提供用于治疗脑癌的药物组合物，其包含N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇或其混合物。0017附图简述0018图1示出小鼠中颅内植入的NCIN87细胞的生长结果。0019图2示出小鼠中颅内植入的NCIN87细胞的异种。

44、移植生长研究结果。0020图3示出小鼠中颅内植入的NCIN87细胞的异种移植生长研究结果。0021图4示出小鼠中脑药代动力学研究的血浆结果。0022图5示出小鼠中脑药代动力学研究的脑结果。0023图6示出小鼠中颅内植入的BT474细胞的异种移植生长研究结果。0024图7示出小鼠中皮下植入的NCIN87细胞的异种移植生长研究结果。0025发明详述0026现在将详细参考某些实施方案。尽管将描述所列举的实施方案，但是应理解它们并不意图将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明意图覆盖所有的备选方案、修改和等同物，它们可以被包括在如由权利要求界定的本发明的范围内。本领域技术人员将认识到与本文描述的可在本。

45、发明的实践中使用的那些方法和材料相似或等同的许多方法和材料。在并入的文献和相似材料中的一个或多个与本申请不同或矛盾的情况下，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等，以本申请为准。0027定义0028本文使用术语“约”大约意指大致或大约在范围内。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过延伸所示数值的上下边界修饰该范围。通常，本文使用术语“约”修饰偏差为20的所述值的上下数值。说明书CN104203279A123/30页130029术语“非晶形”意指为非晶体状态的固体状态的固体。非晶形固体通常具有晶体样短距离的分子排列，但不含如在结晶固体中发现的长距离的有序的分子堆积。固体的固态形式可。

46、以通过偏振光显微镜检查、X射线粉末衍射、差示扫描量热法或本领域技术人员已知的其它标准技术来确定。0030短语“非晶形的固态分散体”意指包含药物物质和分散聚合物的固体。本文所讨论的非晶形的固态分散体包含非晶形的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇作为药物物质组分和分散聚合物，其中所述非晶形的固态分散体含有基本上非晶形的固态形式的所述药物物质组分。在某些实施方案中，所述基本上非晶形的固态形式意指至少80非晶形的药物物质组分。在某些实施。

47、方案中，所述基本上非晶形的固态形式意指至少85药物物质组分。在某些实施方案中，所述基本上非晶形的固态形式意指至少90非晶形的药物物质组分。在某些实施方案中，所述基本上非晶形的固态形式意指至少95非晶形的药物物质组分。0031短语“分散聚合物”意指允许N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇全部分散以使得固态分散体可形成的聚合物。所述分散聚合物优选为中性或碱性的。所述分散聚合物可以含有两种或多种聚合物的混合物。分散聚合物的实例包括但不限。

48、于乙烯基聚合物和共聚物，乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物“PVPVA”，聚乙烯醇，聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯吡咯烷“PVP”，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物诸如，聚乙烯聚乙烯醇共聚物，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物也称为泊洛沙姆，由聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺和聚乙酸乙烯酯组成的接枝共聚物诸如，纤维素聚合物，诸如羟丙基甲基纤维素乙酸酯“HPMCA”、羟丙基甲基纤维素“HPMC”、羟丙基纤维素“HPC”、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素、乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯“HPMCAS”、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯“HPMCP。

49、”、羧甲基乙基纤维素“CMEC”、邻苯二甲酸乙酸纤维素“CAP”、乙酸琥珀酸纤维素“CAS”、乙酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯“HPMCAP”、乙酸纤维素偏苯三酸酯“CAT”、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素“HPMCAT”和羧甲基纤维素乙酸酯丁酸酯“CMCAB”等。0032术语“药物物质组分”意指所述固态分散体的N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇组分。0033术语“哺乳动物”意指患有本文描述的疾病或处于发展本文描述的疾病的风险且包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类包括人的温血动物。0034短语“药学上可接受的”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物是可相容的。说明书CN104203279A134/30页140035术语“固态分散体”意指固态中包括至少两种组分的体系，其中一种组分全部分散在其它组分中。本文讨论的固态分散体包含N441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基N64,4二甲基4,5二氢噁唑2基喹唑啉4,6二胺或2441,2,4三唑并1,5A吡啶7基氧基3甲基苯基氨基喹唑啉6基氨基4甲基4,5二氢噁唑4基甲醇的一种组分，全部分散到另一种组分，特。