一种合成缬沙坦的新方法.pdf

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1、10申请公布号CN101935308A43申请公布日20110105CN101935308ACN101935308A21申请号201010278322422申请日20100910C07D257/0420060171申请人北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司地址401121重庆市渝北区洪湖东路9号财富大厦B座19楼申请人北大方正集团有限公司72发明人王威任娟74专利代理机构重庆市恒信知识产权代理有限公司50102代理人刘小红54发明名称一种合成缬沙坦的新方法57摘要本发明涉及一种新的合成缬沙坦方法，用L缬氨酸为原料，先酯化制得L缬氨酸酯，然后氨化得L缬氨酰氨，再与2（N三苯甲基）四氮唑基4溴。

2、甲基联苯（BBTT）缩合，得到中间体N2N三苯甲基四氮唑5基1，1二苯基甲基L缬氨酰氨，然后正戊酰化得到N1氧戊基N2N三苯甲基四氮唑5基1,1二苯基4基甲基L缬氨酰氨。最后在酸性条件下将酰氨水解成羧酸同时脱去四氮唑环的保护基，得N1氧戊基N21H四氮唑5基1,1二苯基4基甲基L缬氨酸。本发明避免了反应过程中有可能发生手性位消旋的强碱环境水解酯步骤，具有得到的高光学纯度缬沙坦收率高，无毒性残留物，易产业化，操作简单等优点。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书7页CN101935308A1/2页21一种合成缬沙坦的新方法，方法的反应式如下根据以上反应。

3、式，方法包括以下步骤（1）、以L缬氨酸为原料通过酯化得到L缬氨酸酯（中间体）由L缬氨酸与二氯亚砜和醇反应制得，反应温度为2065，反应时间为3080小时；其中所用二氯亚砜与L缬氨酸的摩尔数比值不小于11；（2）、步骤（1）所得中间体经过氨化得到L缬氨酰氨（中间体）将溶解在水中的L缬氨酸酯盐酸盐（中间体）滴加到含氨摩尔量过量的浓氨水和有机溶剂的混合体系中进行氨解反应，其中L缬氨酸酯与浓氨水中所含氨的摩尔比为1730，反应温度为2080，反应时间为230小时；反应结束后另用有机溶剂提取产物得中间体；（3）、亲核取代反应在碱性环境下将步骤（2）所得的中间体与BBTT在有机溶剂中发生缩合反应，制得N2。

4、N三苯甲基四氮唑5基1，1二苯基甲基L缬氨酰氨（中间体）；反应温度在1070，反应时间1040小时，中间体和BBTT的摩尔比为131；反应中碱和BBTT的摩尔比为1571；（4）、正戊酰化过程将步骤（3）所得中间体与与正戊酰氯在有机碱或无机碱环境下，在有机溶剂中经酰基化反应得到N1氧戊基N2N三苯甲基四氮唑5基1,1二苯基4基甲基L缬氨酰氨（中间体）反应温度为2050；反应时间120小时；中间体与正戊酰氯的摩尔比为115；中间体与缚酸剂用量的摩尔比为113；（5）、脱保护水解过程将步骤（4）所得的中间体在酸水溶液中反应，得到N1氧戊基N21H四氮唑5基1,1二苯基4基甲基L缬氨酸（产物即权利要。

5、求书CN101935308A2/2页3缬沙坦）反应温度2575；反应时间1050小时；中间体与酸水溶液的质量体积比为1210。2根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将步骤（5）得到的缬沙坦进行精制此过程的结晶时间为15小时，结晶过程的温度在1030；溶剂采用乙酸乙酯和正已烷，其中缬沙坦与乙酸乙酯的质量体积比为1053；乙酸乙酯与正已烷的体积比为115；重结晶收率为9095。3根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述中间体为L缬氨酸甲酯，L缬氨酸乙酯，L缬氨酸异丙酯和L缬氨酸苯甲酯中的一种。4根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）的反应中的醇选自甲醇，乙醇，异丙醇或苯甲醇。5根据权。

6、利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中含氨摩尔量过量的浓氨水及有机溶剂的混合体系中的有机溶剂选自N,N二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃；氨解反应结束后提取产物所用溶剂选自二硫化碳，二氯甲烷，乙酸乙酯，三氯甲烷。6根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，三氯甲烷。7根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的亲核取代反应是在无机碱或有机碱存在的环境下进行的，其中无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠；有机碱选自二异丙基乙基胺，三乙胺。8根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺；所述无机碱选自碳酸钾，。

7、碳酸氢钠，碳酸钠；所用有机溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯。9根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（5）中所述的酸水溶液选自3037的盐酸、515的硫酸水溶液或1535的磷酸水溶液。10根据权利要求1所述的方法，步骤（5）所制备的N1氧戊基N21H四氮唑5基1,1二苯基4基甲基L缬氨酸（产物即缬沙坦）光学纯度在995左右。权利要求书CN101935308A1/7页4一种合成缬沙坦的新方法技术领域0001本发明属于药物合成，具体而言，涉及缬沙坦（VALSARTAN，）新的制备方法，其中还包括了中间体L缬氨酰氨（）和N2N三苯甲基四氮唑5基1，1二苯基甲基L缬氨酰氨（）以及。

8、N1氧戊基N2N三苯甲基四氮唑5基1,1二苯基4基甲基L缬氨酰氨（）的制备方法。背景技术0002缬沙坦（VALSARTAN）是一种非肽类血管紧张素II（ATII）受拮抗剂，具有全新的降压机制，降压平稳，疗效强，作用时间长，患者耐受性好等优点。其化学名N1氧戊基N21H四氮唑5基1,1二苯基4基甲基L缬氨酸，化学结构式如所示。0003已知缬沙坦的合成方法如专利US5,399,578，EP1661891，WO04/094391，WO05/049586A，WO04/026847，CN10130401，CN101362728，CN1317485。0004其中美国专利US5,399,578最先报道了缬沙。

9、坦的合成方法，此路线是以2氰基4甲酰基联苯为原料，与被保护的L缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐经还原胺化反应，正戊酰化反应，成四氮唑，去保护得到缬沙坦（）。该路线的缺点是采用的三丁基氯化锡毒性大，最后产品中不易净除。最后一步用催化氢化脱去苄基保护基，操作步骤复杂麻烦，而且催化剂较昂贵，提高了成本。专利CN1317485对四氮唑合成方法进行了改进，采用叠氮化钠为原料，添加端羟基被硅烷化的聚乙二醇为催化剂，但此法叠氮化钠仍然危险。0005世界专利WO04/026847对缬沙坦合成的描述为以四氮唑被保护过的2四氮唑基4甲酰基联苯为原料，与L缬氨酸或其衍生物缩合生成席夫碱，再经催化氢化或金属氢化物还原，得到仲。

10、胺，再与正戊酰氯酰化得到最终产品缬沙坦（）。该方法尽管没有可能发生消旋的步骤，但采用催化氢化或金属氢化物还原席夫碱成本高，操作麻烦。另外最后在正戊酰化反应中，有水存在会导致酰氯部分水解，从而影响最终产品。0006专利WO05/049586A对缬沙坦的合成进行了优化，不再制成苄酯保护氨基的羧酸，而改制成甲酯，并直接用被保护过的2四氮唑基4溴甲基联苯为原料。其路线的缺点主要有解四氮唑保护基和酯基的水解分两步，总收率为50；另外，最后碱性条件下水解酯时会发生一定的消旋，使最后高光纯的缬沙坦收率降低。0007专利CN1844110B也对缬沙坦合成方法进行了优化，具体是用保护后的2四氮唑基4溴甲基联苯和。

11、羧基被酯化保护的L缬氨酸或其盐为原料，在有机碱存在下合成四说明书CN101935308A2/7页5氮唑保护的中间体7；然后中间体7再在无机酸的条件下脱去保护基得到中间体8，最后进行正戊酰化得到缬沙坦。其路线缺点是中间体7在无机酸环境中脱去酯基保护时，由于酯的水解在酸性条件下是可逆反应，因此转化率不高，其专利描述酸脱酯基保护的收率为71左右。另外，此专利中的酰化步骤所用傅酸剂为毒性大，成本高的吡啶。发明内容0008本发明的目的是提供一种新的制备缬沙坦（）的方法。同时提供了中间体L缬氨酰氨（），N2N三苯甲基四氮唑5基1，1二苯基甲基L缬氨酰氨（）和N1氧戊基N2N三苯甲基四氮唑5基1,1二苯基4。

12、基甲基L缬氨酰氨（）的制备方法。0009其中中间体脱去四氮唑保护基和脱去羧基保护基是在酸性条件下一步完成，具有反应完全，高光学纯度的缬沙坦产品收率高的优点。0010根据本发明，其特征在于，本发明中缬沙坦是经过N1氧戊基N2N三苯甲基四氮唑5基1,1二苯基4基甲基L缬氨酰氨（中间体），通过以下步骤制备的，反应式如下根据以上反应式，方法具体包括以下步骤1，20度到65度时，在醇溶剂中，L缬氨酸和二氯亚砜和醇反应，得L缬氨酸酯盐酸盐（中间体）说明书CN101935308A3/7页6上述反应时间为3080小时，优选为4050小时；反应温度为20度到65度，优选为0到65度；二氯亚砜与L缬氨酸的摩尔数比。

13、值不小于11，优选为1651；上述反应中的醇选自甲醇，乙醇，异丙醇，苯甲醇，优选为甲醇或异丙醇。00112，将溶在水中的L缬氨酸酯盐酸盐（中间体），滴加到过量浓氨水中，制取L缬氨酰氨（中间体）上述氨化反应L缬氨酸酯与浓氨水中所含氨的摩尔比为1730，优选为118；反应温度为2080，优选为3060；反应时间为230小时，优选为815小时。0012反应中的混合体系有机溶剂与浓氨水的体积比为1310，优选为16；混合体系中的有机溶剂可以为N,N二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃；优选为四氢呋喃。0013反应结束后所选用的提取产物溶剂可以为二硫化碳，二氯甲烷，乙酸乙酯，三氯甲烷；优选为二氯甲烷或二硫化碳。。

14、00143，亲核取代反应是指在碱性环境下L缬氨酰氨（中间体）与BBTT发生缩合反应，制得N2N三苯甲基四氮唑5基1，1二苯基甲基L缬氨酰氨（中间体）上述反应温度在1070，优选为60；反应时间在1040小时，优选为24小时。中间体和BBTT的摩尔比为131，优选为121。0015上述反应所选碱为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠；有机碱选自二异丙基乙基胺，三乙胺；优选为碳酸钾；碱相对BBTT的用量为157倍（摩尔比），优选为2倍（摩尔比）。0016反应所用的有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，三氯甲烷；优选为乙酸乙酯。00174，正戊酰化过程是指N2N三苯甲基四氮唑5基1，1二苯基。

15、甲基L缬氨酰氨（中间体）与正戊酰氯反应得到N1氧戊基N2N三苯甲基四氮唑5基1,1二苯基4基甲基L缬氨酰氨（中间体）说明书CN101935308A4/7页7上述反应温度在2050，优选为0；反应时间120小时，优选为2小时；中间体与正戊酰氯的摩尔比为115，优选为113。0018上述反应中所用缚酸剂选自三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠；优选为碳酸氢钠。中间体与缚酸剂用量的摩尔比用量为113，优选为127。0019上述反应溶剂可以为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯；优选为二氯甲烷。00205，脱保护水解过程指N1氧戊基N2N三苯甲基四氮唑5基1,1二苯基4基甲基L缬氨酰氨。

16、（中间体）在酸水溶液中反应，得到N1氧戊基N21H四氮唑5基1,1二苯基4基甲基L缬氨酸（产物即缬沙坦）上述反应温度为2575度之间，优选为70度；反应时间在1050小时之内，优选为1520小时。所用溶剂可以为丙酮或乙腈。0021上述反应所用酸可以为3037的浓盐酸，515的硫酸水溶液，1535的磷酸水溶液，优选为3037的浓盐酸。0022上述反应中间体5与酸溶液的质量体积比为1210，优选为1253。00236，缬沙坦精制，将缬沙坦与乙酸乙酯的质量体积比为1053，优选为11；乙酸乙酯与正已烷的体积比为115，优选为12；结晶时间为15小时，优选为3小时；精制过程的温度在10度到30度，优选。

17、为5度；重结晶收率在9095之间。0024本发明和现有专利中的缬沙坦合成方法比较有以下特点1、本发明步骤5中的中间体制取缬沙坦步骤为同时脱去羧基和四氮唑的保护基团，此步在酸性条件下通过酰胺水解成羧酸同时四氮唑脱去保护基来实现。此步与现有专利比较有以下优点A，所用的酰胺保护羧基方法和酯基保护羧基相比，最后水解时不需要采用碱性条件，从而不会对产品的手性造成影响；B，所用的酰胺保护羧基方法和酯基保护羧基相比，酰胺说明书CN101935308A5/7页8在酸性条件下水解比酯基在酸性条件水解反应更完全，转化率更高。00252、氨基化反应，成本低，转化率高，反应条件温合，操作方便。00263中间体制取中间。

18、体的反应，通过优选缚酸剂和反应溶剂的搭配，找到了转化率高，成本低的实验条件，避免了使用毒性大的有机碱，收率保持在95以上。0027本发明的主要特征在于避免了用酯保护羧酸后而导致的最后需要水解酯步骤，因为在碱性条件下水解酯会在一定程度使缬沙坦发生消旋；而酸性条件下水解酯，由于是可逆反应，所以转化率低。0028总之，通过以上各步骤的改进，有效的提高了高光学纯度缬沙坦（光学纯度995）的收率；同时也避免了四氮唑的合成步骤，无须使用叠氮类易爆化合物；所用各种原料容易得到，价格便宜，具有良好的应用价值。0029具体实施方式下面通过实例进一步说明本发明。本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对。

19、本发明的限制；在本发明的构思前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。0030以下实例中光学纯度是用手性HPLC测得。0031实例1L缬氨酸甲酯盐酸盐（中间体）的制备将60G的L缬氨酸（5124MMOL）和720ML甲醇加入到2000ML的三口反应瓶中，搅拌均匀，冰水浴冷却到0度左右，保持此温度，缓慢滴加60ML二氯亚砜。滴毕，升温至60度反应40小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，向所得固体中加入300ML乙酸乙酯，升温至60度回流30分钟，自然冷却至室温（25度），搅拌2小时后抽滤得到白色产品829G，收率966，性状为白色晶体。该粗产物可直接进行下步反应。0032实例2L。

20、缬氨酸异丙酯盐酸盐（中间体）的制备将60G的L缬氨酸和860ML异丙醇加入到2000ML的三口反应瓶中，搅拌均匀，冰水浴冷却到0度左右，保持此温度，缓慢滴加60ML二氯亚砜。滴毕，升温至65度反应48小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，向所得固体中加入300ML乙酸乙酯，升温至60度回流30分钟，自然冷却至室温（25度），搅拌2小时后抽滤得到白色产品97G，收率944，性状为白色晶体。0033实例3L缬氨酰氨（中间体）的制备1000ML反应瓶，加装温度计，滴液漏斗，将溶于150ML水的L缬氨酸甲酯盐酸盐（829G，495MMOL）在30度下缓慢滴加到600ML的28浓氨水和100ML四氢呋喃的混合。

21、体系中，升温至60度回流搅拌反应10小时，TLC显示（展开剂为甲醇乙酸乙酯31）原料消失，停止反应，用400ML二氯甲烷分五次提取产品L缬氨酰氨（中间体），合并有机相，加入20G无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，将有机相减压蒸除溶剂，最后得到近无色油状物523G（GC分析结果显示其纯度为981），收率91。该粗产物可直接进行下步反应。0034实例4L缬氨酰氨（中间体）的制备1000ML反应瓶，加装温度计，滴液漏斗，将溶于150ML水的L缬氨酸异丙酯盐酸盐（97G，4957MMOL）在30度下缓慢滴加到600ML的28浓氨水和100ML四氢呋喃的混合体系中，升温至60度回流搅拌反应12小时，TLC显示。

22、（展开剂为甲醇乙酸乙酯31）原料消说明书CN101935308A6/7页9失，停止反应，用400ML二氯甲烷分五次提取产品L缬氨酰氨（中间体），合并有机相，加入20G无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，将有机相减压蒸除溶剂，最后得到近无色油状物536G（GC分析结果显示其纯度为986），收率93。该粗产物可直接进行下步反应。0035实例5N2N三苯甲基四氮唑5基1，1二苯基甲基L缬氨酰氨（中间体）的制备1000ML反应瓶，加装温度计，回流冷凝管；将L缬氨酰氨（中间体）（523G，4501MMOL）和BBTT（2091G，3751MMOL）及400ML乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌均匀，再加入300ML碳。

23、酸钾水溶液（碳酸钾含1037G，750MMOL）；升温至60度反应24小时，TLC显示（展开剂为正已烷乙酸乙酯31）原料消失，产物单一。停止反应，分液，丢弃水相，有机相用100ML水洗一次，然后用100ML饱和食盐水洗一次，30G无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，减压蒸除溶剂，得到淡黄色油状物216G（HPLC分析结果显示中间体的纯度约为975），按BBTT计算此步摩尔收率为97。中间体直接进行下步反应。0036实例6N1氧戊基N2N三苯甲基四氮唑5基1,1二苯基4基甲基L缬氨酰氨（中间体）的制备将上步中间体（）（216G，3644MMOL），二氯甲烷600ML，碳酸氢钠（827G，984MMOL）。

24、加入到1000ML反应瓶中；冰水浴降温至0度，缓慢滴加溶于100ML二氯甲烷的正戊酰氯（571G，4737MMOL），滴毕，保持0度反应2小时，TLC显示（展开剂同实例5）反应完全，产物单一。停止反应，抽滤除去反应液中的固体，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，最后用100ML饱和食盐水洗一次。减压蒸除有机相溶剂，得到油状物246G（HPLC分析结果显示纯度为968），收率997。所得中间体直接进行下步反应。0037实例7N1氧戊基N21H四氮唑5基1,1二苯基4基甲基L缬氨酸（缬沙坦，）的制备在加装温度计和回流冷凝管的2000ML三口反应瓶中，将实例6中的产物（中间体）（246G，364MM。

25、OL）溶于500ML丙酮，搅拌均匀，然后再加入738ML的37浓盐酸，升温至70度，反应20小时，TLC显示（展开剂为二氯甲烷甲醇醋酸9103）原料消失，主产物为缬沙坦。冰水浴降温至5度，缓慢加入2MOL/L的氢氧化钠水溶液，调节PH值到8285，有白色固体析出；抽滤，滤液在30度左右减压蒸除丙酮，残留的水相用200ML乙酸乙酯提取一次杂质，丢弃有机相，保留水相；水相用2MOL/L的盐酸水溶液调PH23，其间有白色固体析出，用乙酸乙酯提取产品200ML3次。合并有机相，蒸除有机溶剂得缬沙坦粗品约141G，HPLC纯度991，光学纯度为996，收率89。0038实例8N1氧戊基N21H四氮唑5基。

26、1,1二苯基4基甲基L缬氨酸（缬沙坦，）的制备在加装温度计和回流冷凝管的2000ML三口反应瓶中，将实例6中的产物（中间体）（246G，364MMOL）溶于500ML乙腈，搅拌均匀，然后再加入700ML的10硫酸水溶液，升温至70度，反应17小时，TLC显示（展开剂为二氯甲烷甲醇醋酸9103）原料消失，主产物为缬沙坦。冰水浴降温至5度，缓慢加入2MOL/L的氢氧化钠水溶液，调节PH值到8285，有白色固体析出；抽滤，滤液在50度左右减压蒸除乙腈，残留的水相用200ML乙酸乙酯提取一次杂质，丢弃有机相，保留水相；水相用2MOL/L的盐酸水溶液调PH23，其间有说明书CN101935308A7/7页10白色固体析出，用乙酸乙酯提取产品200ML3次。合并有机相，蒸除有机溶剂得缬沙坦约1314G，HPLC纯度987，光学纯度为995，收率83。0039实例9缬沙坦的精制500ML三口反应瓶加装温度计，回流冷凝管，加入实例7中的141G缬沙坦和141ML乙酸乙酯以及282ML正已烷。加热回流至澄清，自然降温，缓慢搅拌，析出白色固体；再在5度析晶3小时，抽滤，将所得固体60度下减压烘干，最后得到缬沙坦产品1283G，重结晶收率91，HPLC纯度996（单个杂质小于01），光学纯度998。说明书。