一种治疗缺血性心脏病的药物及其制备方法和其用途.pdf

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1、10申请公布号CN104027525A43申请公布日20140910CN104027525A21申请号201310069825422申请日20130306A61K36/8945200601A61P9/1020060171申请人中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所地址100850北京市海淀区太平路27号72发明人王升启洪婷郑冰清曲新艳任秋霞任磊于小芳王亚男周喆54发明名称一种治疗缺血性心脏病的药物及其制备方法和其用途57摘要本发明公开了一种中药方配比和制造工艺，它是由下述重量配比的原料制成的复方制剂，4397丹参，1548三七，1548冰片，经乙醇或其他适当的溶剂热提得到的提取物制备。

2、而成的复方制剂。本发明还公开了该中药在治疗缺血性心脏病方面的用途。51INTCL权利要求书1页说明书6页附图6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图6页10申请公布号CN104027525ACN104027525A1/1页21一种治疗缺血性心脏病的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂丹参4397三七1548穿山龙15482根据权利要求1所述的治疗缺血性心脏病的药物，其特征在于各原料药的重量配比是丹参5890三七2530穿山龙25303根据权利要求1所述的治疗缺血性心脏病的药物，其特征在于各原料药的重量配比是丹参703851三七505184穿。

3、山龙5051844根据权利要求1所述的治疗缺血性心脏病的药物，其特征在于各原料药的重量配比是丹参7789三七1105穿山龙11055权利要求1至4任一项所述的治疗缺血性心脏病的药物的制备方法，其特征在于该方法为取经粉碎的丹参、三七、穿山龙药材，加乙醇，加热提取24次，滤过，合并滤液，并将滤液浓缩或进一步纯化，得到的提取物制成的制剂。6根据权利要求5所述的治疗缺血性心脏病的药物的制备方法，其特征在于加热提取的温度为60100。7根据权利要求5所述的治疗缺血性心脏病的药物的制备方法，其特征在于所述的乙醇的量为39倍的体积。8根据权利要求5所述的治疗缺血性心脏病的药物的制备方法，其特征在所述的乙醇的。

4、浓度为6590。9根据权利要求5所述的治疗缺血性心脏病的药物的制备方法，其特征在于所述的纯化方法可以是任何一种中药化学所说的分离精制方法。10根据权利要求5所述的治疗缺血性心脏病的药物的制备方法，其特征在于所述的制剂可以是任何一种药剂学上所说的剂型。11根据权利要求5所述的治疗缺血性心脏病的药物的制备方法，其特征在于所述的制剂是胶囊剂。12根据权利要求5所述方法制备的缺血性心脏病药物，其特征在于所述的缺血性心脏病包括冠心病，心肌缺血再灌注损伤，心肌梗死，心肌炎以及由心肌缺血导致的其他心脏病。权利要求书CN104027525A1/6页3一种治疗缺血性心脏病的药物及其制备方法和其用途技术领域000。

5、1本发明涉及一种预防和治疗缺血性心脏病的药物及其制备方法，尤指一种以中草药为原料利用特殊提取方法经过特定工艺制成的胶囊，商品名为心脉络通胶囊。背景技术0002缺血性心脏病包括动脉粥样硬化病变引起的冠状动脉梗阻或狭窄。心肌梗死是临床上的常见缺血性心脏病病，近年来随着介入治疗技术的发展，急性心肌梗死的治疗也迈入了一个新的发展阶段。通过介入手术如冠脉搭桥术、经皮冠脉内成形术、溶栓术等，可重新恢复血流，以改善病人心肌供血供氧，挽救濒临坏死的心肌，迅速改善病人的临床症状及远期疗效，从而降低了急性心肌梗死患者的死亡率，在临床上挽救了许多心肌梗死病人的生命，因而得到了广泛的推广。近年来临床实践发现，部分患者。

6、行支架植入后，虽然冠脉血流得到了恢复，心肌缺血得到改善，但病人的临床症状及预后并没有明显改善，甚至病情加重。心肌缺血再灌注损伤MYOCARDIALISCHEMIAREPERFUSIONINJURY，MIRI是在心脏缺血恢复血流后，其细胞代谢功能障碍及结构破坏反而加重的现象。因此药物治疗仍然是治疗心血管疾病的主要途径。据WHO统计，到2020年急性冠状动脉梗阻性疾病将是世界上的主要致死原因，心肌缺血再灌注损伤将会是一个重大的临床问题，这已引起世界各国学者的广泛关注和研究。0003丹参在我国医疗上应用历史悠久，功效甚广。传统医学记载，丹参性寒、味苦，归心经、心包经，专走血分。丹参能通血脉，功擅活血。

7、化瘀，故俗称“一味丹参抵四物。”常用的制剂有丹参片、复方丹参片、丹参心舒片、丹参注射液和复方丹参注射液。现代医学研究和临床实践表明，丹参有扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量、减慢心率，改善心肌缺氧之功效，常用于治疗冠心病、心绞痛、胸闷、心悸等症。可治疗心肌梗塞、心肌炎，可改善急性症状和心电图缺血性改变。0004三七为五加科人参属植物三七PANAXNOTOGINSENGBURKFHCHEN的块根和根茎，具有散瘀止血，消肿定痛的功效。大量研究表明三七具有促进造血、抗血栓、抗心肌缺血、免疫调节等功效。三七中的活性成分三七总皂苷在心血管系统具有广泛的作用，包括减轻心肌缺血/再灌注损伤、抑制血管平滑肌细胞。

8、增殖、抑制血栓形成和动脉粥样硬化、保护血管内皮细胞、抗心律失常和抗缺血性休克等。0005穿山龙DIOSCOREANIPPONICAMAKINO为薯蓣科薯蓣属多年生藤本植物穿龙薯蓣的根茎，现代药理学研究表明，穿山龙具改善心血管功能，镇咳平喘，祛痰等多种药理作用。穿山龙总皂苷可以改善心肌营养性血流量，保护缺血心肌，防治动脉硬化，其中以穿山龙水溶性皂苷活性最好。0006心脉络通方是由丹参、三七、穿山龙三味药组合成的复方，此组合及组合后的适应症尚未在研究中报道过。发明内容说明书CN104027525A2/6页40007本发明目的在于提供一种可以高效地治疗和预防缺血性心脏病的心脉络通方复方制剂。0008。

9、本发明的另一目的是提供该心脉络通方的个成分配比。0009本发明的再一目的是提供上述配比制备本发明药物的方法。0010本发明通过以下方案予以实施。0011本发明药物，其配方配比为以重量百分含量计0012丹参43970013三七15480014穿山龙15480015本发明药物优选配方配比为以重量百分含量计0016丹参58900017三七25300018穿山龙25300019本发明药物优选配方配比为以重量百分含量计0020丹参7038510021三七5051840022穿山龙5051840023本发明药物最佳配方配比为以重量百分含量计0024丹参77890025三七11050026穿山龙110500。

10、27本发明药物的生产方法主要是取经粉碎的丹参、三七、穿山龙药材，加乙醇，加热提取24次，滤过，合并滤液，并将滤液浓缩或进一步纯化，得到的提取物制成的制剂0028本发明有以下优点00291、发现了一种治疗缺血性心脏病的中药复方。00302、该发明药物在保护治疗心肌缺血再灌注损伤疾病效果突出，优于复方丹参片。0031下面通过对心脉络通动物实验研究的阐述，说明本发明在制药学领域应用的有益效果0032实验例1对麻醉大鼠心肌缺血、心肌梗死及相关血液生化指标的影响0033观察新脉络通对实验性大鼠心肌缺血及心肌梗死的影响，通过生化指标及心肌梗死范围的变化，探讨其治疗缺血性心脏病的药理作用。00341方法00。

11、3511实验分组与给药91只实验大鼠随机分为假手术组生理盐水、MIR组生理盐水、阳性对照组通心络胶囊300MG/KG、复方丹参片300MG/KG、心脉络通低剂量组100MG/KG、心脉络通中剂量组300MG/KG、心脉络通高剂量组900MG/KG，以上各组均灌胃给药，给药容量均为1ML/100G体重量，连续给药7天，每天一次，末次给药后1H造模。以上药物均经精密称量后，用蒸馏水配置为悬浮液使用。003612实验方法大鼠用2的戊巴比妥钠50MG/KG腹腔注射麻醉后，仰卧位固定，连接生理信号采集系统记录大鼠II导联心电图，颈部正中切开，行气管插管术直径说明书CN104027525A3/6页5为2M。

12、MPE导管，连接呼吸机潮气量70ML/KG，呼吸比151，频率70次/MIN，于大鼠左胸去毛切开，暴露肋骨，分离35肋间肌打开胸腔，使心脏充分暴露，打开心包膜，肺动脉圆锥左缘与左心耳下缘2MM处以5/0无损伤缝线进针穿过浅层心肌深度约1MM，宽度152MM，活结结扎冠状动脉左前降支以心电图T波高尖或ST段抬高为缺血标志，造成左室前壁心肌缺血，将心脏放回胸腔并迅速关闭。缺血30MIN后打开胸腔，松开丝线，进行再灌注。假手术组只进针穿过浅层心肌，不结扎。再灌注6H后腹主动脉取血5ML，置于促凝管，3000R/MIN、4离心10MIN，取上层血清备用。测定血清谷草转氨酶AST、乳酸脱氢酶LDH、超氧。

13、化物歧化酶SOD；0037再灌注6H后打开胸腔，剪下心脏，剪去心耳及血管，用冰冷的生理盐水冲洗干净后置于20。冰冻1H后取出，切片，置于硝基四氮唑兰染液中染色，测量每片心肌双侧的梗死区与非梗死区的面积，计算梗死区占心室的重量百分比。0038实验结果各组先进行方差齐性分析即F检验。若方差齐F005，用SPSS130统计软件进行配对T检验；若方差不齐F005，则用SPSS130进行非参数检验。00392结果00401对缺血再灌注大鼠血清生化指标的影响，与缺血再灌注组比，心脉络通能抑制心肌缺血、心肌梗死引起的LDH、AST活性升高；能提高SOD的活性，见表11。00412对缺血再灌注大鼠心肌梗死范围。

14、的影响，与缺血再灌注组比，心脉络通能明显减少梗死区，见表12。00423对缺血再灌注大鼠心肌病理组织的影响，与缺血再灌注组比，心脉络通组减轻心肌纤维肿胀，减轻炎性细胞浸润，心肌细胞核相对于缺血再灌注组大小均一，分布较均匀，见图6。00434对缺血再灌注大鼠心肌细胞凋亡的影响，与缺血再灌注组比，心脉络通组均能降低心肌细胞凋亡指数，见表13。0044结论实验证明，心脉络通具有明显改善大鼠急性心肌缺血和梗死的作用，抑制心肌受损时血清LDH、AST的溢出，降低血清LDH、AST的活性，提高SOD的活性，减少心肌梗死面积，减轻缺血再灌注引起的病理损伤，减小心肌细胞凋亡指数。0045表11心脉络通对缺血再。

15、灌注大鼠血清SOD、LDH、AST的影响N800460047与模型组比较，P005，P0010048表12心脉络通对缺血再灌注大鼠心肌梗死面积的影响说明书CN104027525A4/6页600490050与模型组比较，P001，P00010051表13心脉络通对缺血再灌注大鼠心肌细胞凋亡的影响00520053与模型组比较，P005，P001，P00010054实验例2对麻醉大鼠心功能的影响00551方法005611实验分组与给药91只实验大鼠随机分为假手术组生理盐水、MIR组生理盐水、阳性对照组通心络胶囊300MG/KG、复方丹参片300MG/KG、盐酸地尔硫卓165MG/KG、心脉络通低剂量。

16、组100MG/KG、心脉络通中剂量组300MG/KG、心脉络通高剂量组900MG/KG，以上各组均灌胃给药，给药容量均为1ML/100G体重量，连续给药7天，每天一次，末次给药后1H造模。以上药物均经精密称量后，用蒸馏水配置为悬浮液使用。005712造模方法心肌缺血再灌注模型，同实验例1。005813监测方法将测心电图的4个电极分别插于大鼠四肢的皮下，监测心电图和心率；分离左股动脉，插入外径为1MM的聚乙烯导管，监测动脉压；分离右颈总动脉，向心室说明书CN104027525A5/6页7插入聚乙烯管内径15MM，监测左心室收缩压和末期舒张压、室内最大变化速率。稳定2MIN，利用BIOPACMP1。

17、50型多道生理功能监测仪检测上述指标。005914监测时间点缺血前、缺血5MIN、再灌注4H00602结果00611心脉络通900MG/KG能显著改善心肌缺血再灌注损伤引起的动脉压降低，见表21。00622心脉络通900MG/KG能显著改善心肌缺血再灌注损伤引起的心室内压降低，见表22。00633心脉络通900MG/KG能显著减轻心肌缺血再灌注损伤引起室内最大变化速率降低，见表23。0064结论实验证明，心脉络通具有明显改善心肌缺血再灌注大鼠的心功能。0065表21心脉络通对缺血再灌注大鼠动脉压的影响00660067与模型组比较，P005，P001，P00010068表22心脉络通对缺血再灌注。

18、大鼠心室内压的影响006900700071与模型组比较，P005，P001，P00010072表23心脉络通对缺血再灌注大鼠室内量大变化速率的影响说明书CN104027525A6/6页800730074与模型组比较，P005，P001附图说明0075图1为心脉络通对缺血再灌注大鼠血清超氧化物歧化酶SOD含量的影响。0076图2为心脉络通对缺血再灌注大鼠血清乳酸脱氢酶LDH含量的影响。0077图3为心脉络通对缺血再灌注大鼠血清谷草转氨酶酶AST含量的影响。0078图4为心脉络通对缺血再灌注大鼠心肌梗死范围的影响0079图5为心脉络通对缺血再灌注大鼠心肌梗死范围NBT染色结果0080图6为心脉络通。

19、对缺血再灌注大鼠心肌组织HE400染色检测结果。0081图7为心脉络通对缺血再灌注大鼠动脉压的影响。0082图8为心脉络通对缺血再灌注大鼠心室内压的影响。0083图9为心脉络通对缺血再灌注大鼠室内最大变化速率的影响。0084下面列举制备和药效方面的实施例进一步详细说明本发明，而对本发明并没有限制。0085【实施例一】0086称取丹参180G三七60G穿山龙60G0087将药材粉碎，加入75的乙醇浸泡30MIN，加入乙醇的量为药材的8倍量。加热回流提取2H，滤过，药渣加8倍量的75乙醇加热回流提取15H，滤过，合并滤液，并将滤液浓缩至适量，干燥即得，依照药典中含量测得方法，测得提取物中丹参酮II。

20、A含量为01，人参皂苷RG1含量为136，薯蓣皂苷含量为118。0088【实施例二】0089称取丹参156G三七22G穿山龙22G0090药材的提取同实施例一，依照药典中含量测得方法，测得提取物中丹参酮IIA含量为027，人参皂苷RG1含量为316，薯蓣皂苷含量为256。说明书CN104027525A1/6页9图1图2说明书附图CN104027525A2/6页10图3图4说明书附图CN104027525A103/6页11图5说明书附图CN104027525A114/6页12图6说明书附图CN104027525A125/6页13图7图8说明书附图CN104027525A136/6页14图9说明书附图CN104027525A14。