GLP1衍生物.pdf

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1、10申请公布号CN104039822A43申请公布日20140910CN104039822A21申请号201280054416022申请日2012090611180265820110906EP61/532,32320110908USC07K14/605200601A61K38/2620060171申请人诺沃诺迪斯克有限公司地址丹麦鲍斯韦72发明人杰斯珀刘P布洛奇J科福伊德P加里贝74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人林毅斌李炳爱54发明名称GLP1衍生物57摘要本发明涉及GLP1肽的衍生物，所述肽具有2个LYS残基即第一LYS残基和第二LYS残基和与GLP1737SEQIDN。

2、O3相比最多8个氨基酸变化，所述衍生物包含通过接头分别与所述第一LYS残基和第二LYS残基的氨基连接的两个延长部分，其中延长部分选自化学式15HOOCCH2XCO和化学式16HOOCC6H4OCH2YCO，其中X为范围为1016的整数，Y为范围为812的整数；所述接头包含第一接头元件NHCHCH2OHCO。优选的接头为GGLUSERSERGLYSERSERGLYSEQIDNO2。本发明的衍生物具有非常好的效能和与GLP1受体非常好的结合。本发明还涉及衍生物的药物用途，例如治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014050686PCT国际申请的。

3、申请数据PCT/EP2012/0673642012090687PCT国际申请的公布数据WO2013/037690EN2013032151INTCL权利要求书3页说明书80页序列表6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书80页序列表6页10申请公布号CN104039822ACN104039822A1/3页21一种GLP1肽的衍生物或所述衍生物的药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述肽只有2个LYS残基，即第一LYS残基和第二LYS残基和与GLP1737SEQIDNO3相比最多8个氨基酸变化，所述衍生物包含通过接头分别与所述第一LYS残基和第二LYS残基的氨基连接的两个延。

4、长部分，其中延长部分选自化学式15和化学式16化学式15HOOCCH2XCO化学式16HOOCC6H4OCH2YCO，其中X为范围为1016的整数，Y为范围为812的整数；和接头包含第一接头元件，化学式1化学式1。2权利要求1的衍生物，其中所述接头包含2个化学式1。3权利要求12中任一项的衍生物，其中所述接头还包含第二接头元件，化学式2，或第3接头元件，化学式7。4权利要求13中任一项的衍生物，其中所述接头包含如下的第1和第2接头元件的组合，化学式3。5权利要求14中任一项的衍生物，其中所述接头包含如下的第1和第2接头元件的组合，化学式4权利要求书CN104039822A2/3页3。6权利要求。

5、15中任一项的衍生物，其中所述接头还包含第4接头元件，化学式5。7权利要求16中任一项的衍生物，其中所述接头包含化学式6。8权利要求17中任一项的衍生物，其中所述接头还包含第5接头元件，化学式12NHCH24CHNH2CO。9权利要求18中任一项的衍生物，其中所述GLP1肽包含式I的GLP1肽式IXAA7XAA8GLUGLYTHRPHETHRSERASPXAA16SERXAA18XAA19XAA20GLUXAA22XAA23ALAXAA25XAA26XAA27PHEILEXAA30XAA31LEUXAA33XAA34XAA35XAA36XAA37XAA38，其中XAA7为L组氨酸、咪唑并丙酰、。

6、羟基组氨酸、D组氨酸、脱氨基组氨酸、2氨基组氨酸、羟基组氨酸、高组氨酸、N乙酰基组氨酸、N甲酰基组氨酸、氟甲基组氨酸、甲基组氨酸、3吡啶基丙氨酸、2吡啶基丙氨酸或4吡啶基丙氨酸；XAA8为ALA、GLY、VAL、LEU、ILE、THR、SER、LYS、AIB、1氨基环丙基甲酸、1氨基环丁基甲酸、1氨基环戊基甲酸、1氨基环己基甲酸、1氨基环庚基甲酸或1氨基环辛基甲酸；XAA16为VAL或LEU；XAA18为SER或LYS；XAA19为TYR或GLN；XAA20为LEU或MET；XAA22为GLY、GLU、LYS或AIB；XAA23为GLN、GLU或ARG；XAA25为ALA或VAL；XAA26为。

7、VAL、HIS、LYS或ARG；XAA27为GLU、LEU或LYS；XAA30为ALA、GLU、LYS或ARG；权利要求书CN104039822A3/3页4XAA31为TRP、LYS或HIS；XAA33为VAL或LYS；XAA34为LYS、GLU、ASN、GLY、GLN、HIS、ARG或不存在；XAA35为GLY、AIB或不存在；XAA36为ARG、GLY、LYS或不存在；XAA37为GLY、ALA、GLU、PRO、LYS、ARG或不存在；和XAA38为SER、GLY、ALA、GLU、PRO、LYS、ARG或不存在。10一种化合物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述化合物选自化学式20、化学式。

8、21、化学式22、化学式23、化学式24、化学式25、化学式26、化学式27、化学式28、化学式29、化学式30、化学式31、化学式32、化学式33、化学式34、化学式35、化学式36、化学式37、化学式38、化学式39、化学式40、化学式41、化学式42、化学式43、化学式44、化学式45、化学式46、化学式47、化学式48、化学式49和化学式50。11一种药物组合物，其包含权利要求110中任一项的衍生物和药学上可接受的赋形剂。12用作药物的权利要求110中任一项的衍生物。13用于以下方面的权利要求110中任一项的衍生物治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病例如进食障碍、心血管疾病、肠胃道。

9、疾病、糖尿病并发症、危重疾病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数，改善细胞功能，和/或用于延缓或防止糖尿病疾病进展。14权利要求110中任一项的衍生物在制备用于以下方面的药物中的用途治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病例如进食障碍、心血管疾病、肠胃道疾病、糖尿病并发症、危重疾病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数，改善细胞功能，和/或用于延缓或防止糖尿病疾病进展。15一种通过给予药学活性量的权利要求110中任一项的衍生物用于以下方面的方法治疗或预防所有形式的糖尿病和相关疾病例如进食障碍、心血管疾病、肠胃道疾病、糖尿病并发症、危重疾病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改善。

10、脂质参数，改善细胞功能，和/或用于延缓或防止糖尿病疾病进展。权利要求书CN104039822A1/80页5GLP1衍生物技术领域0001本发明涉及GLP1衍生物，更具体地说涉及通过包含NHCHCH2OHCO的接头被酰化的GLP1肽。本发明还涉及这些衍生物的药物用途。0002通过引用结合的序列表0003题名为“SEQUENCELISTING”的序列表为377KB，创建于2012年8月16日，并通过引用结合到本文。0004发明背景0005US5525491A公开了用于连接两个或更多个蛋白质结构域以形成融合蛋白的富含丝氨酸的肽接头。0006US7271149B2公开了用于GLP1融合蛋白的富含甘氨酸。

11、的肽接头。0007US2007/0135338A1公开了掺入含有丝氨酸和甘氨酸的接头序列的GLP1CH1缺失模拟体MIMETIBODY多肽。0008US2010/0292133A1和US2011/0082079A1公开了掺入除CYS以外的一个氨基酸或二肽例如GLYLYS作为接头的GLP1衍生物。0009发明概述0010本发明涉及GLP1737SEQIDNO3的衍生物或其类似物。0011在这些衍生物中，白蛋白结合侧链各通过包含NHCHCH2OHCO的接头一种氨基酸丝氨酸的二价基团与GLP1肽的两个或更多个LYS残基共价连接，即与LYS的氨基共价连接。0012更具体地说，本发明涉及GLP1肽的衍生。

12、物，所述衍生物具有两个LYS残基即第一LYS残基和第二LYS残基和与GLP1737SEQIDNO3相比最多8个氨基酸变化，所述衍生物包含通过接头分别与所述第一LYS残基和第二LYS残基的氨基连接的两个延长部分，其中延长部分选自化学式CHEM15HOOCCH2XCO和化学式16HOOCC6H4OCH2YCO，其中X为范围为1016的整数，Y为范围为812的整数；且接头包含第一接头元件0013化学式100140015本发明还涉及与GLP1737SEQIDNO3相比包含以下氨基酸变化的GLP1肽8AIB，34H，37K或7IMP，8AIB，34R，37K。0016本发明还涉及与GLP1737SEQI。

13、DNO3相比具有以下氨基酸变化的GLP1肽8AIB，34H，37K；7IMP，8AIB，34R，37K或7IMP，8AIB，18K，34Q。0017本发明还涉及这类肽或衍生物用作药物，特别用于治疗和/或预防所有形式的糖说明书CN104039822A2/80页6尿病和相关疾病例如进食障碍、心血管疾病、肠胃道疾病、糖尿病并发症、危重疾病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数，改进细胞功能，和/或用于延缓或防止糖尿病疾病进展。0018本发明的衍生物是有生物活性的。具体地说，它们是完全GLP1受体激动剂，正如通过其以相对低的浓度与GLP1受体结合的能力联合其激活受体的能力所反映。亦或者，它们具。

14、有延长的药代动力学概况。亦或者，它们具有高的口服生物利用度。亦或者，它们具有高的水溶性和/或溶解速率。0019这些性质在用于皮下、静脉内和/或口服给予的下一代GLP1化合物的研发中具有重要性。0020发明描述0021在下文中，希腊字母可通过其符号或相应的书面名称表示，例如ALPHA；BETA；EPSILON；GAMMA；OMEGA；等。此外，的希腊字母可用“U”表示，例如LUL或MUM。0022化学式中的星号表明I连接点，II基团，和/或III未共享电子。0023本发明涉及GLP1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述肽仅具有2个LYS残基即第一LYS残基和第二LYS残基和与GLP17。

15、37SEQIDNO3相比最多8个氨基酸变化，所述衍生物包含通过接头分别与所述第一LYS残基和第二LYS残基的氨基连接的两个延长部分，其中延长部分选自化学式15HOOCCH2XCO和化学式16HOOCC6H4OCH2YCO，其中X为范围为1016的整数，Y为范围为812的整数；且接头包含第一接头元件，化学式100240025在一个具体的实施方案中，化学式1代表氨基酸丝氨酸SER的二价基团。0026在又一个具体的实施方案中，接头还分别包含第二或第三接头元件，化学式2或化学式30027化学式200280029化学式30030说明书CN104039822A3/80页70031化学式2表示氨基酸甘氨酸G。

16、LY的二价基团，化学式3表示氨基酸丙氨酸ALA的二价基团。0032在另外又一个具体的实施方案中，接头还包含第4接头元件，化学式50033化学式500340035其中化学式5表示氨基酸谷氨酸简写为GLU或GGLU的二价基团。0036在另外又一个实施方案中，接头还包含第5接头元件，化学式12NHCH24CHNH2CO，其表示氨基酸LYS简写为EPSLYS的二价基团。0037以下为用于本发明的衍生物的接头的非限制性实例，其中GLU是指GLU，LYS是指LYS0038GLUSERSERGLYSERSERGLYSEQIDNO2；0039GLUSERSERALASERSERALASEQIDNO6；0040。

17、GLUSERSERGLYSERSERGLYSERSERGLYSERSERGLYSEQIDNO7；0041GLUSERSERSERSERSERSERSEQIDNO8；0042GLUSERSERGLYSERSERGLYLYSSEQIDNO9；0043GLUSERSERGLYSERSERGLYSERSERGLYSERSERGLYLYSSEQIDNO10；0044GLUSERSERGLYSERSERGLYSERSERGLYSERSERGLYSERSERGLYSERSERGLYLYSSEQIDNO11；0045GLUSERSERSERSERSERSERLYSSEQIDNO120046和GLUSERGLY。

18、SERLYSSEQIDNO13。0047因此，例如SEQIDNO9是指下列序列且或者可如下书写0048GGLUSERSERGLYSERSERGLYEPSLYS。这反之亦然也适用于本文的其它序列，即适用于SEQIDNO2和613的每一个。0049GLP1肽和类似物0050本文所用术语“GLP1肽”是指人胰高血糖素样肽1GLP1737其序列作为SEQIDNO3包括在序列表中或其类似物、GLP1类似物。0051具有SEQIDNO3序列的肽亦可称为天然GLP1。本文所用术语“GLP1类似物”或“GLP1的类似物”是指是其为天然人GLP1SEQIDNO3的变体的肽或化合物。说明书CN104039822A。

19、4/80页80052在序列表中，SEQIDNO3的第1个氨基酸残基组氨酸被指定为第1号。然而，在下文中按照本领域的成规该组氨酸残基称为第7号，随后的氨基酸残基依次编号，以第37号的甘氨酸结束。因此，一般而言，本文任何提及GLP1737序列的氨基酸残基编号或位置数时，是指以第7位的HIS开始和以第37位的GLY结束的序列。0053本发明的衍生物的GLP1类似物可通过提及以下来描述I对应于改变的氨基酸残基的天然GLP1737中氨基酸残基的编号即天然GLP1中的相应位置，和II实际改变。0054本发明的衍生物的GLP1类似物包含至少2个LYS残基。例如，它可在对应于GLP1737的18位的位置上包含。

20、第一赖氨酸残基。如果该类似物的氨基酸序列在其它方面与天然GLP1的相同，则所述类似物可命名为K18GLP1737。该命名因此表示其中18位的丝氨酸被赖氨酸取代的天然GLP1的氨基酸序列。作为附加注释，该类似物在26位包含第二LYS残基，在34位包含第三LYS残基即GLP1737的天然赖氨酸。0055作为另一个实例，在18位包含第一LYS残基的类似物还可在一个或多个其它位置上包含赖氨酸，例如31位上的另一个LYS残基。所述类似物可命名为K18，K31GLP1737，条件是除K18和K31取代以外，其氨基酸序列与天然GLP1的相同。0056当与天然GLP1SEQIDNO3相比时，本发明的衍生物的G。

21、LP1类似物形成部分包含优选具有最多8个氨基酸变化换句话说，它是当与天然GLP1737SEQIDNO3相比时，其中多个氨基酸残基发生变化的GLP1肽。这些变化可独立地表示一个或多个氨基酸取代、添加和/或缺失。0057下面是合适类似物命名的非限制性实例。0058例如，当与天然GLP1相比时，类似物AIB8，LYS18，GLU22，VA125，ARG26，LYS31，ARG34GLP1737表示通过下列取代变化的GLP1737肽8位的丙氨酸被AIB氨基异丁酸取代、18位的丝氨酸被赖氨酸取代、22位的甘氨酸被谷氨酸取代、25位的丙氨酸被缬氨酸取代、26位的赖氨酸被精氨酸取代、31位的色氨酸被赖氨酸取。

22、代和34位的赖氨酸被精氨酸取代。该类似物亦可简称为8AIB，18K，22E，25V，26R，31K，34R，其中含有提及GLP1737的意思。0059作为另一个实例，类似物ARG34，LYS37，GLU38GLP1737表示当与天然GLP1相比时，通过34位的赖氨酸被精氨酸取代、37位的甘氨酸被赖氨酸取代和C端添加谷氨酸而变化的GLP1737肽。该类似物还可简称为34R，37K，38E，其中含有提及GLP1737的意思。0060作为又一个实例，包含AIB8的类似物是指当与天然GLP1相比时，包含8位的丙氨酸被氨基异丁酸AIB取代的GLP1737肽。与SEQIDNO3相比，该类似物可包含更多变化。

23、。0061从上述实例看显而易见，氨基酸残基可通过其全名、其一字母代码和/或其三字母代码识别。这3种方式完全等同。0062表述“相当于的位置”或“相应位置”可用来表征参考天然GLP1737SEQIDNO3的GLP1序列的变化位点。可通过例如简单手写和目测容易地推断等同的或相应的位置；和/或可采用标准蛋白质或肽比对程序，例如作为NEEDLEMANWUNSCH比对的“比对”。该算法描述于NEEDLEMAN，SB和WUNSCH，CD，1970，JOURNALOFMOLECULAR说明书CN104039822A5/80页9BIOLOGY，48443453以及MYERS和WMILLER载于“OPTIMAL。

24、ALIGNMENTSINLINEARSPACE线性空间的优化比对”CABIOSCOMPUTERAPPLICATIONSINTHEBIOSCIENCES生物科学中的计算机应用198841117的比对程序。对于比对，可采用默认计分矩阵BLOSUM62和默认单位矩阵，空位中第一残基的罚分可设为10负10，空位中其它残基的罚分设为05负05。0063将这类比对的一个实例插入下文中，其中序列_1为SEQIDNO3，序列_2为其类似物34R，37K，38E00640065在序列中包括非天然氨基酸例如IMP和/或AIB的情况下，出于比对目的，它们可用X替换。如有需要，稍后可对X进行手工校正。0066术语“肽。

25、”，例如用于接头以及本发明的衍生物的GLP1类似物的情况，是指包含通过酰胺或肽键相互连接的一系列氨基酸的化合物。肽接头包含至少3个氨基酸。GLP1肽包含至少10个、优选至少15个、更优选至少20个、甚至更优选至少25个或最优选至少27个氨基酸。0067在具体的实施方案中，GLP1肽由至少28个、至少29个、至少30个、至少31个或至少32个氨基酸组成。0068在另外又一个具体的实施方案中，肽由通过肽键相互连接的氨基酸组成。0069氨基酸是含有胺基和羧酸基及任选一个或多个其它基团常称为氨基酸侧链的分子。0070术语“氨基酸”包括蛋白质性氨基酸由遗传密码编码，包括天然氨基酸和标准氨基酸以及非蛋白质。

26、性氨基酸不存在于蛋白质中，和/或非标准遗传密码编码和合成氨基酸。因此，氨基酸可选自蛋白质性氨基酸、非蛋白质性氨基酸和/或合成氨基酸。0071非通过遗传密码编码的氨基酸的非限制性实例为羧基谷氨酸、鸟氨酸和磷酸丝氨酸。合成氨基酸的非限制性实例为氨基酸的D异构体例如D丙氨酸和D亮说明书CN104039822A6/80页10氨酸、AIB氨基异丁酸、丙氨酸和脱氨基组氨酸DESH，别名咪唑并丙酸IMIDAZOPROPIONICACID，简称IMP。0072在下文中，未规定其旋光异构体的GLP1肽的各个氨基酸要理解为是指L异构体除非另有说明。0073接头的氨基酸元件GLY除外可以两种旋光异构形式的任一种存在。

27、。因此，化学式1SER、化学式5GGLU、化学式7ALA和/或化学式12EPSLYS的每一个可表示D型、L型或其混合物D/L。在一个具体的实施方案中，这些中的每一个是L异构体。在另一个具体实施方案中，这些中的每一个是D异构体。在又一个具体的实施方案中，这些中的每一个是D和L异构体的混合物。在另外其它的具体实施方案中，I接头的至少一个、优选各SER残基为L型；II接头的至少一个、优选各ALA残基为L型，III接头的至少一个、优选各GGLU残基为L型；和/或III接头的至少一个、优选各EPSLYS残基为L型。0074众所周知，L和D惯例是指可从其中合成所述氨基酸的甘油醛的异构体的光学活性。或者，可。

28、采用S和R命名法定义立体化学。对于本发明的目的，L标识相当于S标识，D标识相当于R标识。0075本发明的GLP1衍生物和类似物具有GLP1活性。该术语是指与GLP1受体结合并启动导致促胰岛素作用或本领域已知的其它生理作用的信号转导途径的能力。例如，可采用本文实施例3233中描述的一种或多种测定法测试本发明的类似物和衍生物的GLP1活性。本文实施例34中描述的GLP1受体结合测定法也可用作GLP1活性的度量。0076GLP1衍生物0077本文中在GLP1肽或类似物的情况下使用的术语“衍生物”意指化学修饰的GLP1肽或类似物，其中一个或多个取代基与肽共价连接。取代基也可称为侧链。0078在一个具体。

29、的实施方案中，侧链能够与白蛋白形成非共价聚集体，因此促进衍生物随血流循环，且由于GLP1衍生物和白蛋白的聚集体仅慢慢崩解以释放活性药物成分这一事实，其还具有延长衍生物的作用时间的作用。因此，取代基或侧链作为整体，可称为白蛋白结合部分。0079在另一个具体实施方案中，白蛋白结合部分包含对白蛋白结合并且因此对延长特别有关的部分，该部分因此可称为延长部分。相对于其与肽的连接点，延长部分可位于白蛋白结合部分的相对端或相对端的附近。0080在另外又一个具体的实施方案中，白蛋白结合部分包含在延长部分和与肽的连接点之间的部分，该部分可称为接头、接头部分、间隔区等。0081在具体的实施方案中，延长部分是亲脂性。

30、的，和/或在生理PH74带负电荷。0082白蛋白结合部分、延长部分或接头可通过酰化与GLP1肽的赖氨酸残基共价连接。0083在一个优选的实施方案中，白蛋白结合部分的活性酯，优选包含延长部分和接头，在酰胺键形成该过程称为酰化下与赖氨酸残基的氨基优选其氨基共价连接。0084除非另有说明，否则当提及赖氨酸残基的酰化时，要理解是与其氨基的酰化。0085具有通过接头与第一和第二K残基例如K18和K31连接的两个延长部分的衍生物可称为在GLP1肽的第一和第二赖氨酸残基例如分别在18和31位的氨基上被说明书CN104039822A107/80页11酰化两次、双重酰化或二重酰化的衍生物。0086对于本发明的目。

31、的，术语“白蛋白结合部分”、“延长部分”和“接头”包括分子本身及其基团。从使用该术语的上下文来看，是否是指一种形式还是其它形式是显然的。在一个优选的实施方案中，这些术语是指基团。基团优选适于形成一个或多个酰胺键，即具有与羰基和/或氨基连接的一个或两个未共享电子。这类基团的实例为化学式1化学式12，以及化学式1516，下面显示了其结构。0087在本发明的一个方面，两个延长部分的每一个包含独立选自化学式15和化学式16的延长部分，或由独立选自化学式15和化学式16的延长部分组成0088化学式15HOOCCH2XCO0089化学式16HOOCC6H4OCH2YCO，0090其中X为范围为1016的整。

32、数，Y为范围为812的整数。0091在一个实施方案中，CH2X是指直链亚烷基。0092在另一个实施方案中，CH2Y是指直链亚烷基。0093命名如本领域的惯例，例如上式中COOH是指羧基，C6H4是指亚苯基，CO是指羰基OC。在一个具体的实施方案中，芳族苯氧基独立地为对位。0094在一个具体的实施方案中，两个白蛋白结合部分即整个侧链是相似的，优选基本相同，或者最优选相同。0095在另一个具体实施方案中，两个延长部分是相似的，优选基本相同，或者最优选相同。0096在另外又一个具体的实施方案中，两个接头是相似的，优选基本相同，或者最优选相同。0097术语“基本相同”包括因以下所致的同一性的差异一种或。

33、多种盐、酯和/或酰胺的形成；优选一种或多种盐、甲基酯和简单酰胺的形成；更优选不超过两种盐、甲基酯和/或简单酰胺的形成；甚至更优选不超过一种盐、甲基酯和/或简单酰胺的形成；或最优选不超过一种盐的形成。0098在化合物例如白蛋白结合部分、延长部分和接头的情况下，相似性和/或同一性可采用本领域已知的任何合适的计算机程序和/或算法测定。0099例如，两个延长部分、两个接头和/或两个完整侧链的相似性可适宜采用分子指纹测定。指纹是代表化学结构的数学方法参见例如CHEMOINFORMATICSATEXTBOOK，JOHANNGASTEIGER和THOMASENGEL编辑，WILEYVCHVERLAG，200。

34、3。0100合适指纹的实例包括而不限于UNITY指纹、MDL指纹和/或ECFP指纹，例如ECFP_6指纹ECFP代表扩展连接性指纹EXTENDEDCONNECTIVITYNGERPRINT。0101本发明的两个接头的相似性还可采用本领域已知的肽比对程序测定，例如上述“比对”。0102在具体的实施方案中，两个延长部分、两个接头和/或两个完整侧链以AECFP_6指纹；BUNITY指纹；和/或CMDL指纹表示。0103TANIMOTO系数优选用于计算两个指纹的相似性，不论使用A、B或C。0104在具体的实施方案中，不论使用A、B或C，两个延长部分、两个接头和/或两个完整侧链分别具有以下相似性至少05。

35、50；优选至少0660；更优选至少说明书CN104039822A118/80页120770或至少0880；甚至更优选至少0990；或最优选至少09999，例如10100的相似性。0105可应用程序SYBYL可获自TRIPOS，1699SOUTHHANLEYROAD，STLOUIS，MO631442319USA，计算UNITY指纹。可应用程序PIPELINEPILOT可获自ACCELRYSINC，10188TELESISCOURT，SUITE100，SANDIEGO，CA92121，USA，计算ECFP_6和MDL指纹。0106更多详情参见例如JCHEMINFMODEL2008，48，54254。

36、9；JCHEMINFCOMPUTSCI2004，44，170178；JMEDCHEM2004，47，27432749；JCHEMINFMODEL2010，50，742754；以及SCITEGICPIPELINEPILOTCHEMISTRYCOLLECTIONBASICCHEMISTRYUSERGUIDE，2008年3月，SCITEGICPIPELINEPILOTDATAMODELINGCOLLECTION，2008两个均来自ACCELRYSSOFTWAREINC，SANDIEGO，US及指导HTTP/WWWTRIPOSCOM/TRIPOS_RESOURCES/LEROOT/PDFS/UNITY。

37、_111408PDF，和HTTP/WWWTRIPOSCOM/DATA/SYBYL/SYBYL_072505PDF。0107参考WO2011/080103，其在第15页并入相似性计算的实例，其中将具体侧链与其甲基酯进行比较。0108在具体的实施方案中，本发明的两个接头有至少90同一性、优选至少94同一性、更优选至少96同一性、甚至更优选至少98同一性或最优选至少99同一性。0109在备选实施方案中，两个接头有至少50同一性、优选至少60同一性、更优选至少70同一性或最优选至少80同一性，其中程序“比对”用上述设置使用。0110在两个相同侧链白蛋白结合部分的情况下，衍生物可称为对称的。0111在一。

38、个具体的实施方案中，用于本发明衍生物的接头包含氨基酸SER和GLY。在一个实施方案中，接头包含三肽基序SERSERGLY。基序可重复，例如两次。因此，在另一个实施方案中，接头包含六肽基序SERSERGLYSERSERGLYSEQIDNO1。0112接头还可包含GGLU，即例如GGLUSERSERGLYSERSERGLYSEQIDNO2的七肽基序。0113在一个具体的实施方案中，GGLU具有化学式5的结构0114化学式501150116由于该接头元件是氨基酸谷氨酸的羧基，在本文其用于与例如SER接头元件的N端或与赖氨酸的氨基等连接不论哪种情况这一事实，因此该接头元件也可称为GLU或简称GGLU。。

39、0117本发明的衍生物可以不同的立体异构形式存在，其具有相同分子式和键合原子的顺序，但仅在空间上在其原子的三维方向上不同。采用标准命名法，在实验部分中在名称以及结构上标明了本发明示例性衍生物的立体异构现象。除非另有说明，否则本发明涉及所要求保护的衍生物的所有立体异构形式。说明书CN104039822A129/80页130118本发明的GLP1衍生物的血浆浓度可采用任何合适的方法测定。例如可采用LCMS液相色谱质谱，或免疫测定法例如RIA放射免疫测定法、ELISA酶联免疫吸附测定法和LOCI发光氧通道免疫测定法LUMINESCENCEOXYGENCHANNELINGIMMUNOASSSAY。合适。

40、的RIA和ELISA测定法的一般方案参见例如WO09/030738第116118页。0119药学上可接受的盐、酰胺或酯0120本发明的肽和衍生物可呈药学上可接受的盐、酰胺或酯的形式。0121例如，盐通过碱和酸间的化学反应形成，例如2NH3H2SO4NH42SO4。0122盐可以是碱式盐、酸式盐，或可以两者都不是即中性盐。在水中，碱式盐产生氢氧根离子，酸式盐产生水合氢离子。0123可与添加的分别与阴离子基团或阳离子基团反应的阳离子或阴离子形成盐。这些基团可位于肽部分和/或本发明衍生物的侧链中。0124本发明衍生物的阴离子基团的非限制性实例包括侧链如有的话以及肽部分中的游离羧基。肽部分常包括C端的。

41、游离羧酸基，还可包括内部酸式氨基酸残基例如ASP和GLU的游离羧基。0125肽部分的阳离子基团的非限制性实例包括N端如存在的话的游离氨基以及内部碱式氨基酸残基例如HIS、ARG和LYS的任何游离氨基。0126酯可例如通过游离羧酸基与醇或酚的反应形成，这导致至少一个羟基被烷氧基或芳氧基置换。0127酯形成可涉及肽C端的游离羧基和/或侧链的任何游离羧基。0128可例如通过活化形式的游离羧酸基与胺或取代胺的反应或者通过游离氨基或取代氨基与活化形式的羧酸的反应，形成本发明衍生物的酰胺。0129酰胺形成可涉及肽C端的游离羧基、侧链中的任何游离羧基、肽N端的游离氨基、和/或肽和/或侧链中的肽的任何游离或取。

42、代氨基。0130在一个具体的实施方案中，肽或衍生物呈药学上可接受的盐的形式。在另一个具体实施方案中，衍生物呈药学上可接受的酰胺的形式，优选在肽的C端具有酰胺基。在另外又一个具体的实施方案中，肽或衍生物呈药学上可接受的酯的形式。0131功能性质0132第一方面，本发明的衍生物具有极好的效能。亦或者备选地，第二方面，它们在低浓度的白蛋白下与GLP1受体极好地结合。优选它们是完全GLP1受体激动剂，正如通过其与GLP1受体强结合的能力联合激活受体的能力所反映。亦或者备选地，第三方面，它们具有延长的药代动力学概况。亦或者备选地，第四方面，它们具有高的口服生物利用度。亦或者备选地，第五方面，它们具有高的。

43、水溶性和/或溶解速率。0133生物活性效能0134按照第一方面，本发明的衍生物是有生物活性的或有效能的。实际上，本发明的衍生物具有出乎意料的良好效能。特别当与到目前为止被视为最佳的相应的比较化合物比较时更是如此。在实验部分中，在题为“比较化合物”一节中论述了比较化合物。0135在一个具体的实施方案中，效能和/或活性是指体外效能，即在功能GLP1受体测定法中的性能，更具体地说是指激活人GLP1受体的能力。说明书CN104039822A1310/80页140136例如，可在含有表达人GLP1受体的膜的培养基中，和/或在用表达人GLP1受体的完整细胞的测定法中，测定体外效能。0137例如，来自表达人。

44、GLP1受体的稳定转染的细胞系的纯化的血浆膜可用所述GLP1类似物或衍生物刺激，并例如根据内源形成的CAMP和外源添加的生物素标记的CAMP其可使用特异性抗体俘获之间的竞争，测量CAMP产生的效能，例如实施例32中所述。0138亦或者备选地，可在报道基因测定法中，例如在表达人GLP1受体并含有与萤火虫萤光素酶的启动子和基因偶联的CAMP应答元件CRECRE萤光素酶的DNA的稳定转染的BHK细胞系中，测量人GLP1受体的反应。当CAMP因为GLP1受体活化而产生时，这进而导致萤光素酶表达。可通过加入萤光素测定萤光素酶，萤光素被所述酶转化成氧化萤光素，并产生生物发光，测量生物发光，其是体外效能的度。

45、量。该测定法的一个非限制性实例描述于实施例33。0139术语半数最大有效浓度EC50一般是指诱导介于基线和最大的中间的反应的浓度，参见剂量反应曲线。EC50用作化合物的效能的度量，并表示其中观察到其最大作用的50的浓度。0140可如上文所述测定本发明衍生物的体外效能，并测定所述衍生物的EC50。EC50值越低，效能越好。0141在一个具体的实施方案中，本发明的衍生物在基于ALPHASCREEN膜的测定法具有相当于以下EC50的体外效能500PM或低于500PM、更优选低于400PM、甚至更优选低于300PM或最优选低于200PM。0142在又一个具体的实施方案中，本发明的衍生物在CRE萤光素酶。

46、完整细胞测定法中具有相当于以下EC50的体外效能100PM或低于100PM、优选低于75PM、更优选低于50PM、甚至更优选低于25PM或最优选低于10PM。0143在另一个具体实施方案中，本发明的衍生物是体内有效的，其可按照本领域已知在任何合适的动物模型中以及在临床试验中进行测定。0144糖尿病DB/DB小鼠是合适动物模型的一个实例，可在这种小鼠体内测定血糖降低作用以及体重减轻作用，例如WO2011/080103的实施例53所述。0145受体结合/低白蛋白0146按照第二方面，本发明的衍生物在低浓度的白蛋白下与GLP1受体极好地结合。这可按实施例34中所述测定。0147一般而言，在低白蛋白浓。

47、度下与GLP1受体的结合应尽可能地好，相当于低的半数最大抑制浓度IC50值。0148作为实例，在本发明衍生物的一个具体实施方案中，在0001HSA低白蛋白存在下GLP1受体结合亲和力IC50低于50NM，优选低于20NM，还更优选低于10NM，甚至更优选低于50NM或最优选低于10NM。0149GLP1受体激动剂0150受体激动剂可定义为与受体结合并引起天然配体特有反应的结构类似物。完全激动剂可定义为引起与天然配体相同幅度的反应的激动剂参见例如“PRINCIPLESOFBIOCHEMISTRY”，ALLEHNINGER，DLNELSON，MMCOX，第2版，WORTHPUBLISHERS，19。

48、93，第763说明书CN104039822A1411/80页15页。0151在一个具体的实施方案中，本发明的衍生物是完全GLP1受体激动剂。完全GLP1受体激动剂可定义为例如GLP1737SEQIDNO3的结构类似物，其I在受体结合亲和力测定法中例如本文实施例34的测定法，以等于或小于50NM的IC50值与GLP1受体结合；和II在报道基因测定法例如本文实施例33的测定法中，以等于或小于100PM的EC50值和/或在CAMP测定法例如本文实施例32的测定法中，以等于或小于500PM的EC50值激活受体。0152长效性小型猪中的体内半寿期0153按照第三方面，本发明的衍生物是长效的。在一个具体的。

49、实施方案中，可在IV给予后，以小型猪中的体内终末半寿期T1/2测定长效性，如WO2011/080103的实施例54中所述。0154在一个具体的实施方案中，本发明的衍生物在小型猪中IV给予后具有以下终末半寿期T1/2至少8小时，优选至少16小时，更优选至少24小时，甚至更优选至少32小时或最优选至少40小时。0155在其它另外的具体实施方案中，本发明的衍生物在小型猪中IV给予后具有以下的终末半寿期T1/2至少50小时，优选至少55小时，更优选至少60小时，甚至更优选至少65小时或最优选至少70小时。0156在其它另外的具体实施方案中，本发明的衍生物在小型猪中IV给予后具有以下的终末半寿期T1/2至少75小时，优选至少80小时或最优选至少85小时。0157本发明的长效衍生物优选还具有极好的功效，如下文包括的具体实施方案和其它具体实施方案中所定义。0158本发明的长效衍生物优选还具有与GLP1受体的极好结合，如下文包括的具体实施方案和其它具体实施方案中所定义。0159口服生物利用度0160按照第四方面，本发明的衍生物具有高的口服生物利用度。0161商业化GLP1衍生物的口服生物利用度非常低。在开发用于IV或SC给予的情况下，GLP1衍生物的。