流感病毒抗体组合物.pdf

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1、10申请公布号CN104053453A43申请公布日20140917CN104053453A21申请号201280053282022申请日201209031115214720110902GBA61K39/395200601A61P31/16200601C07K16/1020060171申请人英国卫生部地址英国伦敦72发明人西蒙赫夫汤74专利代理机构中科专利商标代理有限责任公司11021代理人吴小明54发明名称流感病毒抗体组合物57摘要本发明涉及独特的CDR3氨基酸序列，和包含所述序列的抗体。还提供的是所述抗体用于治疗或预防流感感染的治疗应用，所述抗体用于检测流感病毒的诊断应用，流感病毒疫苗的效。

2、力测试，所述抗体用于设计通用流感疫苗的筛选应用。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014042986PCT国际申请的申请数据PCT/GB2012/0521642012090387PCT国际申请的公布数据WO2013/030604EN2013030751INTCL权利要求书3页说明书41页序列表33页附图5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书41页序列表33页附图5页10申请公布号CN104053453ACN104053453A1/3页21一种抗体，所述抗体包含氨基酸序列，其中所述氨基酸序列在N到C方向包含以下结构域NFR1CDR1FR2CDR2F。

3、R3CDR3FR4C其中FR表示构架区氨基酸序列和CDR表示互补决定区氨基酸序列；其中所述CDR3包含羊驼CDR3VHH结构域氨基酸序列；和其中所述抗体结合H1N1流感病毒。2根据权利要求1的抗体,其中所述抗体展示对H1和H5流感病毒亚型的抗原交叉反应性。3根据权利要求1或权利要求2的抗体,其中所述抗体展示对H2和H9流感病毒亚型的抗原交叉反应性。4根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述抗体展示对H2,H5,H6,H9,H11,H13,H16,H8,和H12流感病毒亚型中的一种或全部的抗原交叉反应性。5根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述CDR3包含选自由SEQIDNO119组成的组的氨基酸。

4、序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO119中的相应的氨基酸序列相比时，具有最多1或2个氨基酸取代、缺失或插入。6根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述CDR3包含选自由SEQIDNO2038组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO2038中的相应的氨基酸序列相比时，具有最多1或2个氨基酸取代、缺失或插入。7根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述CDR2包含选自由SEQIDNO3957组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO3957中的相应的氨基酸序列相比时，具有最多1或2个氨基酸取。

5、代、缺失或插入。8根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述CDR2包含选自由SEQIDNO5876组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列，其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO5876中的相应的氨基酸序列相比时，具有最多1或2个氨基酸取代、缺失或插入。9根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述CDR1包含选自由SEQIDNO7795组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列，其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO7795中的相应的氨基酸序列相比时，具有最多1或2个氨基酸取代、缺失或插入。10根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述CDR1包含选自由SEQIDNO96114组成的组的氨基酸序列；或。

6、其变体氨基酸序列，其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO96114中的相应的氨基酸序列相比时，具有最多1或2个氨基酸取代、缺失或插入。11根据权利要求110的任一项的抗体,其中所述抗体包含与选自由SEQIDNO115133组成的组的氨基酸序列具有至少80序列同一性的氨基酸序列。12根据权利要求11的抗体,其中所述氨基酸序列包含如在权利要求5或权利要求6中定义的CDR3氨基酸序列。13根据权利要求11或权利要求12的抗体,其中所述氨基酸序列包含如在权利要求7或权利要求8中定义的CDR2氨基酸序列和/或如在权利要求9或权利要求10中定义的CDR1氨基酸序列。14根据任一项在前权利要求的抗体,其中。

7、所述抗体由单结构域抗体或蛋白骨架抗体组成或包含单结构域抗体或蛋白骨架抗体。权利要求书CN104053453A2/3页315根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述抗体包含两个或三个或四个或更多个如权利要求113任一项所定义的VHH结构域或由两个或三个或四个或更多个如权利要求113任一项所定义的VHH结构域组成，其中所述两个或三个或四个或更多个VHH结构域是相同的或不同的；优选其中所述两个或三个或四个或更多个VHH结构域是不同的，并且其中所述不同的结构域结合和/或中和不同的流感病毒类型或亚型。16根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述抗体由人源化抗体组成或包含人源化抗体。17根据权利要求16的抗体。

8、,其中所述抗体包含如在权利要求5或权利要求6中所定义的CDR3氨基酸序列。18根据权利要求16或权利要求17的抗体,其中所述抗体包含如在权利要求7或权利要求8中所定义的CDR2氨基酸序列和/或如在权利要求9或权利要求10中所定义的CDR1氨基酸序列。19根据权利要求1618任一项的抗体,其中一个或多个选自FR1,FR2,FR3和FR4的FR氨基酸序列是非人氨基酸序列并且包括一个或多个氨基酸修饰例如取代、缺失或插入；其中所述氨基酸修饰通过将所述非人氨基酸序列与相应的人抗体氨基酸序列进行比对来选择,并且其中所述修饰构成存在于或不存在于位于所述人抗体氨基酸序列的特定氨基酸位置上的氨基酸残基，所述特定。

9、氨基酸位置不同于位于所述抗体的非人氨基酸序列的同一氨基酸位置。20根据权利要求19的抗体,其包含至多20或至多15或至多10或至多5个氨基酸修饰。21根据权利要求115任一项的抗体,其中所述抗体是人抗体，所述人抗体缺少一个或多个人CDR3VHH氨基酸序列,并且在其适当的位置由一个或多个如在权利要求5或权利要求6中定义的CDR3VHH氨基酸序列组成或包含一个或多个如在权利要求5或权利要求6中定义的CDR3VHH氨基酸序列。22根据权利要求21的抗体,其中所述抗体缺少一个或多个人VHH氨基酸序列,并且在其适当的位置由一个或多个如权利要求113的任一项所定义的VHH氨基酸序列组成或包含一个或多个如权。

10、利要求113的任一项所定义的VHH氨基酸序列。23根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述抗体展示针对H1例如H1N1流感病毒的中和活性,例如针对毒株A/CALIFORNIA/06/09和/或A/CALIFORNIA/7/2009和/或A/BRISBANE/59/2007的中和活性。24根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述抗体展示针对H5例如H5N1或H5N3流感病毒的中和活性,例如针对毒株A/VIETNAM/1203/2004和/或A/VIETNAM/1194/04和/或A/VIETNAM/119/2004和/或HONGKONG/213/2003和/或A/TURKEY/TURKEY/1/20。

11、05和/或A/INDONESIA/05/2005和/或A/DUCK/SINGAPOREQ/1193/97的中和活性。25根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述抗体展示针对H2流感病毒例如H2N2或H2N3的中和活性,例如针对毒株A/JAPAN/305/1957和/或A/MALLARD/ENG/727/06的中和活性。权利要求书CN104053453A3/3页426根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述抗体展示针对H9流感病毒例如H9N2的中和活性,例如针对毒株A/HONGKONG/1073/99的中和活性。27根据任一项在前权利要求的抗体,其中所述抗体展示针对一种、或多种或所有选自由H1,H2。

12、,H5,H6,H11,H13,H16,H9,H8和/或H12流感病毒组成的组的I类血细胞凝集素流感病毒的中和活性。28一个或多个根据任一项在前权利要求的抗体,其用于预防或治疗流感病毒感染。29一个或多个根据权利要求127的任一项的抗体,其用作试剂以检测选自以下的流感病毒亚型的存在AH1和H5亚型；或BH1和H5和H2和H9亚型；或CH1和H5和H6和H11和H13和H16和H8和H12亚型；或DI类血细胞凝集素流感病毒亚型；或用于证实不存在选自以下的流感病毒亚型AH3和H7亚型；BII类血细胞凝集素流感病毒亚型。30一个或多个根据权利要求127的任一项的抗体,其用作用于评估流感病毒疫苗效力的测。

13、定中的试剂。31一个或多个根据权利要求127的任一项的抗体,其用作用于评估流感病毒疫苗针对不同的类型和/或亚型的流感病毒的交叉反应性的测定中的试剂。32一个或多个根据权利要求127的任一项的抗体,其用作试剂以浓缩存在于样品中的血细胞凝集素和/或对存在于样品中的血细胞凝集素的量进行定量。33一个或多个根据权利要求127的任一项的抗体,其用作试剂以分离抗独特型血细胞凝集素抗体。34一个或多个根据权利要求127的任一项的抗体,其用作试剂以设计通用流感疫苗。权利要求书CN104053453A1/41页5流感病毒抗体组合物0001本发明涉及抗体组合物,和其用于预防或治疗流感感染的用途。本发明还涉及所述抗。

14、体组合物用于评估交叉反应性和在疫苗效力测定中流感疫苗的血细胞凝集素抗原含量的用途。0002高致病性流感病毒株的出现对在全球范围内的公众健康提出严重的威胁。尽管疫苗是感染的主要依靠,但是控制新毒株出现和临床批准的疫苗之间的间隔呈现严重的关注，特别是因为对现有的抗病毒药物如奥塞米韦TMSELTAMAVIR和扎那米韦TMZANAMIVIR的抗性正在增加。0003一种当前的方法是用源自康复期患者的血清被动免疫治疗。然而该方法对大范围群体的执行具有主要的限制，如高昂的价格，高风险的毒性，不确定的剂量，和在给药中的困难。0004另一种方法是积蓄重组单克隆抗体用于在新的流行病威胁出现时立即部署。举例来说，近。

15、来的报道已描述了从1918流感流行的幸存者中KASHYAPETAL,2008，从季节性预防接种的个体中EKIERTETAL,2009,和从天然的人抗体文库中SUIETAL,2009分离功能性人抗体。然而,尽管常规的单克隆抗体通常被认为是成功类型的药物，然而其高成本和复杂性是主要的限制。并且，由于流感病毒的快速变化的流行病学,这种单克隆抗体方法将迫使提供展现横跨不同病毒亚型的反应性的单克隆抗体。这一问题目前对单克隆抗体技术提出较大的挑战。0005当新的病毒出现时大流行性感冒发生并感染全球的具有很小或没有先存在的免疫力的人群。最近的H1N12009流行,尽管有相当大的经济负担，但未导致与以前的流感。

16、如1918西班牙流感流行一样的死亡率，1918西班牙流感造成估计全世界5000万人死亡。高致病性禽H5N1流感病毒已显示在感染的人中60的死亡率并且明显使大流行性感冒出现的风险突出。0006现在的治疗选择分为两种；抗病毒药或疫苗二者之一。现在的抗病毒药物靶向病毒的神经氨酸酶例如奥塞米韦TM或M2离子通道例如金刚铵TM二者之一；由于增加的抗性，其二者可能迟早变的无效。疫苗是感染控制的基石,但由于在新的毒株出现时，花费显著的时间以开发疫苗，其具有局限性，其不能快速行动，其不是在所有人群中都有效例如免疫系统损伤的患者,保护基本上是株特异的，并且存在有限的世界范围内的生产能力。因此，明显存在对于另外的。

17、治疗选择的需要。0007在该技术中的另一个问题是对标准化和控制季节性和流行性流感疫苗二者的需求。目前，单向辐射免疫扩散测定法SRD被认为是确定流感疫苗中HA抗原含量的金标准测试。该测定法需要对于每个新的病毒株开发参考抗血清，其对于疫苗开发流水线可能典型的增加23个月。当然，该延迟的消除在对流行的紧急情况做出快速反应方面将是无价的。所以，存在对于通用抗体试剂的需求,所述通用抗体试剂包含交叉反应抗体，所述交叉反应抗体可以用于SRD测定法或其它基于例如,ELISA,表面等离子共振SPR或质谱分析法的相关测定形式中。0008因此存在对于备选的流感病毒治疗选择，对于加强的流感病毒的检测测定，和/说明书C。

18、N104053453A2/41页6或对于基于流感病毒抗原的疫苗效力测定的紧急需求。0009本发明通过提供如在此描述的抗体解决了一个或多个以上的问题。0010本发明的抗体的主要特征是，其具有互补决定区CDR,例如源自羊驼VHH单结构域抗体的CDR3氨基酸序列。0011在一个实施方案中,本发明包含单结构域骆驼科抗体CAMELID例如羊驼单结构域抗体或由单结构域骆驼科抗体例如羊驼单结构域抗体组成所述抗体具有非常简单和牢固的蛋白骨架PROTEINSCAFFOLD,并展示出一些优于常规的单克隆抗体的优点，如I大小单结构域抗体为单克隆抗体大小的约1/10。因此,所述抗体具有接近掩埋或隐藏的表位的能力，所述。

19、表位通常对于人免疫系统是沉默的例如接近掩埋于血细胞凝集素茎部中更保守的表位；II以比常规的单克隆抗体显著更低的成本生产；III更简单的方法以改造为双特异性或多特异性抗体；IV比常规的抗体更长的CDR3环,其促进更擅长于接近抗原表面上的裂隙和凹槽；和/或V高度的结构稳定性。0012在一个实施方案中,本发明的抗体结合H1流感病毒例如H1N1流感病毒,例如流行性的H1例如H1N1流感病毒。在一个实施方案中,抗体结合毒株A/CALIFORNIA/06/09和/或A/CALIFORNIA/07/2009和/或A/BRISBANE/59/2007。0013在一个实施方案中，本发明的抗体具有CDR3,其包含。

20、选自由SEQIDNO119组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO119中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。在这点上,SEQIDNO119根据常规的KABAT命名法定义。0014在另一个实施方案中，本发明的抗体具有CDR3,其包含选自由SEQIDNO2038组成的组的氨基酸序列；或变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO2038中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。在这点上,SEQIDNO2038根据常规的对于免疫球蛋白或抗体的国际免疫遗传学信息系统IMGT命名法定义。001。

21、5本发明的抗体可以进一步包含CDR2,其中所述CDR2包含选自由SEQIDNO3957组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列，其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO3957中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。在这点上,SEQIDNO3957根据常规的KABAT命名法定义。备选的,所述CDR2包含选自由SEQIDNO5876组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列，其中所述变体氨基酸序列与SEQIDNO5876中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。在这点上,SEQIDNO5878根据常规的IMGT命名法定义。0016仅仅举例说明,。

22、本发明的抗体可以包含如在上文中定义的基于以下SEQIDNO组合的CDR3和CDR2组合00171加上39或58；20加上39或58；00182加上40或59；21加上40或59；00193加上41或60；22加上41或60；00204加上42或61；23加上42或61；00215加上43或62；24加上43或62；00226加上44或63；25加上44或63；说明书CN104053453A3/41页700237加上45或64；26加上45或64；00248加上46或65；27加上46或65；00259加上47或66；28加上47或66；002610加上48或67；29加上48或67；00271。

23、1加上49或68；30加上49或68；002812加上50或69；31加上50或69；002913加上51或70；32加上51或70；003014加上52或71；33加上52或71；003115加上53或72；34加上53或72；003216加上54或73；35加上54或73；003317加上55或74；36加上55或74；003418加上56或75；37加上56或75；003519加上57或76；38加上57或76。0036除了以上提到的CDR3特征以外和任选的除了以上提到的CDR2特征以外,本发明的抗体可以进一步包含CDR1,其中所述CDR1包含选自由SEQIDNO7795组成的组的氨基酸。

24、序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO7795中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸取代、缺失或插入。在这点上,SEQIDNO7795根据常规的KABAT命名法定义。备选的,所述CDR1包含选自由SEQIDNO96114组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO96114中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸取代、缺失或插入。在这点上,SEQIDNO96114根据常规的IMGT命名法定义。0037仅仅举例说明,本发明的抗体可以包含如在上文中定义的基于以下SEQIDNO的组合的CDR3和CDR1组合00381。

25、加上77或96；20加上77或96；00392加上78或97；21加上78或97；00403加上79或98；22加上79或98；00414加上80或99；23加上80或99；00425加上81或100；24加上81或100；00436加上82或101；25加上82或101；00447加上83或102；26加上83或102；00458加上84或103；27加上84或103；00469加上85或104；28加上85或104；004710加上86或105；29加上86或105；004811加上87或106；30加上87或106；004912加上88或107；31加上88或107；005013加上89。

26、或108；32加上89或108；005114加上90或109；33加上90或109；005215加上91或110；34加上91或110；005316加上92或111；35加上92或111；说明书CN104053453A4/41页8005417加上93或112；36加上93或112；005518加上94或113；37加上94或113；005619加上95或114；38加上95或114。0057此外,仅仅举例说明,本发明的抗体可以包含如在上文中定义的基于以下的SEQIDNO组合的CDR3加上CDR2和CDR1组合00581加上39加上77；20加上58加上96；00592加上40加上78；21加上。

27、59加上97；00603加上41加上79；22加上60加上98；00614加上42加上80；23加上61加上99；00625加上43加上81；24加上62加上100；00636加上44加上82；25加上63加上101；00647加上45加上83；26加上64加上102；00658加上46加上84；27加上65加上103；00669加上47加上85；28加上66加上104；006710加上48加上86；29加上67加上105；006811加上49加上87；30加上68加上106；006912加上50加上88；31加上69加上107；007013加上51加上89；32加上70加上108；00711。

28、4加上52加上90；33加上71加上109；007215加上53加上91；34加上72加上110；007316加上54加上92；35加上73加上111；007417加上55加上93；36加上74加上112；007518加上56加上94；37加上75加上113；007619加上57加上95；38加上76加上114。0077在一个实施方案中,本发明的抗体包含与选自由SEQIDNO115133组成的组的氨基酸序列具有至少80序列同一性的氨基酸序列。在一个相关的实施方案中,所述抗体保留如在此之前定义的精确的CDR3氨基酸序列,和任选的如在上文中定义的精确的CDR1氨基酸序列和/或精确的CDR2氨基酸序。

29、列。0078在相关的第二个方面,本发明的抗体不仅结合于H1流感病毒如在此之前描述的而且结合H5流感病毒例如H5N1或H5N3,例如流行性的H5流感病毒。在一个实施方案中,抗体结合毒株A/VIETNAM/1203/2004和/或A/VIETNAM/1194/2004和/或A/VIETNAM/119/2004和/或A/HONGKONG/213/2003和/或A/TURKEY/TURKEY/1/2005和/或A/INDONESIA/05/2005和/或A/DUCK/SINGAPOREQ/1193/97。在这个方面的一个实施方案中，本发明的抗体具有CDR3,其包含选自由SEQIDNO34,67,10,。

30、13或15组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO34,67,10,13或15中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。备选的,所述CDR3包含选自由SEQIDNO2223,2526,29,32或34组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO2223,2526,29,32或34中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。说明书CN104053453A5/41页90079所述第二个方面的抗体可以进一步包含CDR2,其中所述CDR2包含选自由SEQIDNO4142,4。

31、445,48,51或53的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO4142,4445,48,51或53中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。备选的,所述CDR2包含选自由SEQIDNO6061,6364,67,70或72组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO6061,6364,67,70或72中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。0080仅仅举例说明,所述第二个方面的抗体可以包含如在上文中对于所述第二个方面定义的基于以下SEQIDNO的组合的CDR3和CDR2。

32、组合00813加上41或60；22加上41或60；00824加上42或61；23加上42或61；00836加上44或63；25加上44或63；00847加上45或64；26加上45或64；008510加上48或67；29加上48或67；008613加上51或70；32加上51或70；008715加上53或72；34加上53或72。0088所述第二个方面的抗体,除了以上提到的CDR3特征之外和任选的除了以上提到的CDR2特征之外,可以进一步包含CDR1,其中所述CDR1包含选自由SEQIDNO7980,8283,86,89或91组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与。

33、SEQIDNO7980,8283,86,89或91中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。备选的,所述CDR1包含选自由SEQIDNO9899,101102,105,108或110组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO9899,101102,105,108或110中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。0089仅仅举例说明,所述第二个方面的抗体可以包含如在上文中对于所述第二个方面定义的基于以下SEQIDNO组合的CDR3和CDR1组合00903加上79或98；22加上79或98；00914加上8。

34、0或99；23加上80或99；00926加上82或101；25加上82或101；00937加上83或102；26加上83或102；009410加上86或105；29加上86或105；009513加上89或108；32加上89或108；009615加上91或110；34加上91或1100097此外,仅仅举例说明,所述第二个方面的抗体可以包含如在上文中对于所述第二个方面定义的基于以下SEQIDNO的组合的CDR3加上CDR2和CDR1组合00983加上41加上79；22加上60加上98；00994加上42加上80；23加上61加上99；01006加上44加上82；25加上63加上101；01017。

35、加上45加上83；26加上64加上102；说明书CN104053453A6/41页10010210加上48加上86；29加上67加上105；010313加上51加上89；32加上70加上108010415加上53加上91；34加上72加上110。0105所述第二个方面的抗体可以包含与选自由SEQIDNO117118,120121,124,127或129组成的组的氨基酸序列具有至少80序列同一性的氨基酸序列。在一个相关的实施方案中,所述抗体保留如在此之前定义的精确的CDR3氨基酸序列,和任选的如在上文中定义的精确的CDR1氨基酸序列和/或精确的CDR2氨基酸序列。0106在相关的第三个方面,本发。

36、明的抗体不仅结合于H1流感病毒和H5流感病毒如在此之前描述的,还结合于1H2流感病毒例如H2N2或H2N3如结合于流行性的H2流感病毒例如H2N2或H2N3,和结合于2H9流感病毒例如H9N2如结合于流行性的H9流感病毒例如H9N2。例如,抗体结合H2流感病毒株A/JAPAN/305/1957和/或A/MALLARD/ENG/727/06。例如,抗体结合H9流感病毒株A/HONGKONG/1073/99。在这一方面的一个实施方案中，本发明的抗体具有CDR3,其包含选自由SEQIDNO3,4,7或10组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO3,4,7或1。

37、0中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。备选的,所述CDR3包含选自由SEQIDNO22,23,26或29组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO22,23,26或29中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。0107所述第三个方面的抗体可以进一步包含CDR2,其中所述CDR2包含选自由SEQIDNO41,42,45或48组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO41,42,45或48中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。备选的。

38、,所述CDR2包含选自由SEQIDNO60,61,64或67组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO60,61,64或67中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。0108仅仅举例说明,所述第三个方面的抗体可以包含如在上文中对于所述第三个方面定义的基于以下SEQIDNO组合的CDR3和CDR2组合01093加上41或60；22加上41或60；01104加上42或61；23加上42或61；01117加上45或64；26加上45或64；011210加上48或67；29加上48或67。0113所述第三个方面的抗体,除了以上提到的CD。

39、R3特征之外和任选的除了以上提到的CDR2特征之外,可以进一步包含CDR1,其中所述CDR1包含选自由SEQIDNO79,80,83或86组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO79,80,83或86中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。备选的,所述CDR1包含选自由SEQIDNO98,99,102或105组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO98,99,102或105中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。0114仅仅举例说明,所述第三个方面的抗体可。

40、以包含如在上文中对于所述第三个方面定义的基于以下SEQIDNO的组合的CDR3和CDR1组合说明书CN104053453A107/41页1101153加上79或98；22加上79或98；01164加上80或99；23加上80或99；01177加上83或102；26加上83或102；011810加上86或105；29加上86或105。0119此外,仅仅举例说明,所述第三个方面的抗体可以包含如在上文中对于所述第三个方面定义的基于以下SEQIDNO的组合的CDR3加上CDR2和CDR1组合01203加上41加上79；22加上60加上98；01214加上42加上80；23加上61加上99；01227加。

41、上45加上83；26加上64加上102；012310加上48加上86；29加上67加上105；012415加上53加上91；34加上72加上110。0125所述第三个方面的抗体可以包含与选自由SEQIDNO117,118,121或124组成的组的氨基酸序列具有至少80序列同一性的氨基酸序列。在一个相关的实施方案中,所述抗体保留如在此之前定义的精确的CDR3氨基酸序列,和任选的如在上文中定义的精确的CDR1氨基酸序列和/或精确的CDR2氨基酸序列。0126在相关的第四个方面,本发明的抗体不仅结合于H1流感病毒和结合于H5流感病毒如在此之前描述的,而且结合于H2流感病毒例如H2N2或H2N3例如结。

42、合于流行性的H2流感病毒例如H2N2或H2N3。作为具体的H2流感病毒实施例,抗体结合毒株A/JAPAN/305/1957和/或A/MALLARD/ENG/727/06。在这一方面的一个实施方案中，本发明的抗体具有CDR3,其包含选自由SEQIDNO6或15组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO6或15中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。备选的,所述CDR3包含选自由SEQIDNO25或34组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO25或34中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或。

43、2个氨基酸的取代、缺失或插入。0127所述第四个方面的抗体可以进一步包含CDR2,其中所述CDR2包含选自由SEQIDNO44或53组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO44或53中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。备选的,所述CDR2包含选自由SEQIDNO63或72组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO63或72中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。0128仅仅举例说明,所述第四个方面的抗体可以包含如在上文中对于所述第四个方面定义的基于以下S。

44、EQIDNO组合的CDR3和CDR2组合01296加上44或63；25加上44或63；013015加上53或61；34加上53或61。0131所述第四个方面的抗体,除了以上提到的CDR3特征之外和任选的除了以上提到的CDR2特征之外,可以进一步包含CDR1,其中所述CDR1包含选自由SEQIDNO82或91组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列与SEQIDNO62或91中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。备选的,所述CDR1包含选自由SEQIDNO101或110组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸说明书CN104053453A118/4。

45、1页12序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO101或110中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。0132仅仅举例说明,所述第四个方面的抗体可以包含如在上文中对于所述第四个方面定义的基于以下SEQIDNO的组合的CDR3和CDR1组合01336加上82或101；25加上82或101；013415加上91或110；34加上91或110。0135此外,仅仅举例说明,所述第四个方面的抗体可以包含如在上文中对于所述第四个方面定义的基于以下SEQIDNO的组合的CDR3加上CDR2和CDR1组合01366加上44加上82；25加上63加上101；013715加上53。

46、加上91；34加上72加上110。0138所述第四个方面的抗体可以包含与选自由SEQIDNO120或129组成的组的氨基酸序列具有至少80序列同一性的氨基酸序列。在一个相关的实施方案中,所述抗体保留如在此之前定义的精确的CDR3氨基酸序列,和任选的如在上文中定义的精确的CDR1氨基酸序列和/或精确的CDR2氨基酸序列。0139在相关的第五个方面,本发明的抗体不仅结合于H1流感病毒和结合于H5流感病毒如在此之前描述的,而且结合于H9流感病毒例如H9N2例如结合于流行性的H9流感病毒例如H9N2。作为具体的H9流感病毒实施例,抗体结合毒株A/HONGKONG/1073/99。在这一方面的一个实施方。

47、案中，本发明的抗体具有CDR3,其包含选自由SEQIDNO13组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO13中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。备选的,所述CDR3包含选自由SEQIDNO32组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO32中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。0140所述第五个方面的抗体可以进一步包含CDR2,其中所述CDR2包含选自由SEQIDNO51或70组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDN。

48、O51或70中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。0141仅仅举例说明,所述第五个方面的抗体可以包含如在上文中对于所述第五个方面定义的基于以下SEQIDNO13加上51或70；32加上51或70的组合的CDR3和CDR2组合。0142所述第五个方面的抗体,除了以上提到的CDR3特征之外和任选的除了以上提到的CDR2特征之外,可以进一步包含CDR1,其中所述CDR1包含选自由SEQIDNO89或108组成的组的氨基酸序列；或其变体氨基酸序列,其中所述变体氨基酸序列当与SEQIDNO89或108中的相应的氨基酸序列相比时具有最多1或2个氨基酸的取代、缺失或插入。014。

49、3仅仅举例说明,所述第五个方面的抗体可以包含如在上文中对于所述第五个方面定义的基于以下SEQIDNO的组合的CDR3和CDR1组合13加上89或108；32加上89或108。0144此外,仅仅举例说明,所述第五个方面的抗体可以包含如在上文中对于所述第五个方面定义的基于以下SEQIDNO的组合的CDR3加上CDR2和CDR1组合13加上51加上说明书CN104053453A129/41页1389；32加上70加上108。0145所述第五个方面的抗体可以包含与选自由SEQIDNO127组成的组的氨基酸序列具有至少80序列同一性的氨基酸序列。在一个相关的实施方案中,所述抗体保留如在此之前定义的精确的CDR3氨基酸序列,和任选的如在上文中定义的精确的CDR1氨基酸序列和/或精确的CDR2氨基酸序列。0146在一个实施方案中,本发明的抗体结合并优选中和所有I类血细胞凝集素流感病毒例如H1,H2,H5,H6,H11,H13,H16,H9,H8和/或H12流感病毒。在一个实施方案中,本发明的抗体结合并优选中和A/CALIFORNIA/07/09H1N1和/或A/VIETNAM/1194/04H5N1。0147在一个实施方案中,所述抗体可以是人源化的。常规的人源化技术的实例在JONESPTETAL1986用源自鼠的那些替换人抗体中的互补决定区RE。