用于预测术后患者无进展生存概率的TTE模型建立方法.pdf

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1、(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202410008018.X(22)申请日 2024.01.04(71)申请人 北京市肿瘤防治研究所地址 100036 北京市海淀区阜成路52号(72)发明人 王震吴剑挥丘辉吕昂田秀云郝纯毅(74)专利代理机构 北京思创大成知识产权代理有限公司 11614专利代理师 高爽(51)Int.Cl.G16H 50/30(2018.01)G06F 17/18(2006.01)(54)发明名称用于预测术后患者无进展生存概率的TTE模型建立方法(57)摘要本发明提出了用于预测术后患者无进展生存概率的TTE模型。

2、建立方法。根据本发明的TTE终模型构建方案，引入了基于纵向模型预测的时变预测变量以及基线特征变量和术前实验室检查指标相关截面变量作为终模型的协变量，运用多种先进的统计模型与方法，构建出用于预测腹膜后肉瘤患者的术后无进展生存概率的TTE模型。应用该模型能有效估计腹膜后肉瘤患者术后PFS概率，还能准确识别对PFS影响显著的变量，对腹膜后肉瘤患者术后疾病进展过程实现个体化预测和早期干预具有重大临床意义。根据本发明还可结合使用终模型和Cox回归验证，使得关键变量选择和效应评估更加精准。权利要求书2页 说明书13页 附图6页CN 117524486 A2024.02.06CN 117524486 A1.。

3、一种用于预测术后患者无进展生存概率的TTE模型建立方法，其特征在于，所述TTE模型用于预测腹膜后肉瘤患者的术后无进展生存概率，所述方法包括：构建患者数据集，所述患者数据集包括所收集的患者的术后无进展生存期数据；通过拟合所构建的患者数据集，建立TTE模型的基础风险模型；得到多个候选的预测变量，所述候选的预测变量包括时变预测变量和常预测变量，所述时变预测变量包括多个潜在预后标志物的统计量的纵向模型的预测值，所述潜在预后标志物包括术后身体质量指数BMI、术后血清总蛋白TP、术后白细胞WBC，所述常预测变量包括基线特征变量和术前实验室检查指标相关截面变量，包括肿瘤分级GRADE、基线转移META、切除。

4、效果COMP、切除肿瘤体积RESTV、术前纤维蛋白原LNFIB；根据候选的预测变量影响无进展生存期预测的显著程度，从所述多个候选的预测变量中选出关键预测变量加入所述基础风险模型，以建立TTE模型的终模型，所述终模型用于预测患者个体的无进展生存概率。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，构建患者数据集包括：对原始患者数据集进行检查，识别极端删失数据，所述极端删失数据指个体删失事件时间大于患者群体中所有进展事件时间的最大值的数据；通过缩尾法将识别出的极端删失数据填充为患者群体中所有进展事件时间的最大值。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述基础风险模型采用指数分布模型。4.根据权利要求。

5、1所述的方法，其特征在于，基于下式建立所述终模型：，其中，代表第i个个体的TTE终模型的风险函数；表示所述TTE基础风险模型的函数；和 分别为第i个个体的时变预测变量和常预测变量；和 是描述第j个预测变量效应的系数，系数为正则表明该预测变量为风险因素，系数为负则表明该预测变量为保护因素，系数为0则表明该预测变量为无关因素；指代风险函数受时变预测变量影响的函数形式；p、q和r依次为所述终模型中连续型常预测变量、二分类常预测变量和时变预测变量的个数。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，根据候选的预测变量影响无进展生存期预测的显著程度，从所述多个候选的预测变量中选出关键预测变量加入所述基础风险。

6、模型，包括：结合逐步正向选择法和逐步逆向剔除法，根据候选的预测变量影响无进展生存期预测的显著程度，从候选的预测变量中选出所述关键预测变量。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：进行个体参数的多变量Cox回归，以分析不同个体参数变量对无进展生存的风险比，纳入分析的个体参数变量包括所述终模型中的所述关键预测变量的纵向模型的结构参数的经验贝叶斯估计；根据个体参数的多变量Cox回归的分析结果，识别对无进展生存影响显著的个体参数变量。权利要求书1/2 页2CN 117524486 A27.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：进行基于终模型预测常变量的多变量Cox回归。

7、，以分析所述终模型的不同预测常变量对无进展生存的风险比，纳入分析的预测常变量包括所述终模型中的所述关键预测变量的纵向模型在指定时间的预测结果；根据基于终模型预测常变量的多变量Cox回归的分析结果，识别对无进展生存影响显著的终模型预测常变量。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：根据个体参数的多变量Cox回归的分析结果和基于终模型预测常变量的多变量Cox回归的分析结果，分别绘制用于预测患者术后指定时期的无进展生存期的列线图。9.一种电子设备，其特征在于，所述电子设备包括：存储器，存储有可执行指令；处理器，所述处理器运行所述存储器中的所述可执行指令，以实现权利要求18中任一项所。

8、述的方法。10.一种计算机可读存储介质，其特征在于，该计算机可读存储介质存储有计算机程序，该计算机程序被处理器执行时实现权利要求18中任一项所述的方法。权利要求书2/2 页3CN 117524486 A3用于预测术后患者无进展生存概率的TTE模型建立方法技术领域0001本发明涉及生物医药信息学及医学检测技术领域，更具体地，涉及用于预测术后患者无进展生存概率的TTE模型建立方法。背景技术0002术后复发是导致腹膜后肉瘤（retroperitonealsarcoma，RPS）患者死亡的首要原因。据统计，首次接受根治性手术的RPS患者5年内局部复发率在45%50%左右，而5年内远位转移发生率约为21。

9、%34%。因此，中华医学会、美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）等临床诊疗指南均建议对RPS患者进行终身随访以及定期影像学检查。相对于总生存期（overallsurvival，OS），无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）或无病生存期（diseasefreesurvival，DFS）能直观反映RPS的进展和复发情况，其数据在有限的临床实践时间中能更早获取而尽快用于评价疾病预后，因此PFS（DFS）也是RPS临床研究中主要关注的临床终点之一。亟需探索对PFS具有预测价值的模型以及显著因素等，以期对术。

10、后疾病进展过程实现个体化预测和早期干预。发明内容0003有鉴于此，本发明旨在提供一种用于预测术后患者无进展生存概率的TTE模型（timetoevent模型，也称事件发生时间模型）建立方法，该模型能准确估计术后患者PFS概率，还能有效识别对PFS影响显著的变量。0004根据本发明的一方面，提出了一种用于预测术后患者无进展生存概率的TTE模型建立方法，所述TTE模型用于预测腹膜后肉瘤患者的术后无进展生存概率，所述方法包括：构建患者数据集，所述患者数据集包括所收集的患者的术后无进展生存期数据；通过拟合所构建的患者数据集，建立TTE模型的基础风险模型；得到多个候选的预测变量，所述候选的预测变量包括时变。

11、预测变量和常预测变量，所述时变预测变量包括多个潜在预后标志物的统计量的纵向模型的预测值，所述潜在预后标志物包括术后身体质量指数BMI、术后血清总蛋白TP、术后白细胞WBC，所述常预测变量包括基线特征变量和术前实验室检查指标相关截面变量，包括肿瘤分级GRADE、基线转移META、切除效果COMP、切除肿瘤体积RESTV、术前纤维蛋白原LNFIB；根据候选的预测变量影响无进展生存期预测的显著程度，从所述多个候选的预测变量中选出关键预测变量加入所述基础风险模型，以建立TTE模型的终模型，所述终模型用于预测患者个体的无进展生存概率。0005在一些实施方式中，构建患者数据集包括：对原始患者数据集进行检查。

12、，识别极端删失数据，所述极端删失数据指个体删失事件时间大于患者群体中所有进展事件时间的最大值的数据；通过缩尾法将识别出的极端删失数据填充为患者群体中所有进展事件时间的最大值。说明书1/13 页4CN 117524486 A40006在一些实施方式中，所述基础风险模型采用指数分布模型。0007在一些实施方式中，基于下式建立所述终模型：，其中，代表第i个个体的TTE终模型的风险函数；表示所述TTE基础风险模型的函数；和 分别为第i个个体的时变预测变量和常预测变量；和 是描述第j个预测变量效应的系数，系数为正则表明该预测变量为风险因素，系数为负则表明该预测变量为保护因素，系数为0则表明该预测变量为无。

13、关因素；指代风险函数受时变预测变量影响的函数形式；p、q和r依次为所述终模型中连续型常预测变量、二分类常预测变量和时变预测变量的个数。0008在一些实施方式中，根据候选的预测变量影响无进展生存期预测的显著程度，从所述多个候选的预测变量中选出关键预测变量加入所述基础风险模型，包括：结合逐步正向选择法和逐步逆向剔除法，根据候选的预测变量影响无进展生存期预测的显著程度，从候选的预测变量中选出所述关键预测变量。0009在一些实施方式中，所述方法还包括：进行个体参数的多变量Cox回归，以分析不同个体参数变量对无进展生存的风险比，纳入分析的个体参数变量包括所述终模型中的所述关键预测变量的纵向模型的结构参数。

14、的经验贝叶斯估计；根据个体参数的多变量Cox回归的分析结果，识别对无进展生存影响显著的个体参数变量。0010在一些实施方式中，所述方法还包括：进行基于终模型预测常变量的多变量Cox回归，以分析所述终模型的不同预测常变量对无进展生存的风险比，纳入分析的预测常变量包括所述终模型中的所述关键预测变量的纵向模型在指定时间的预测结果；根据基于终模型预测常变量的多变量Cox回归的分析结果，识别对无进展生存影响显著的终模型预测常变量。0011在一些实施方式中，所述方法还包括：根据个体参数的多变量Cox回归的分析结果和基于终模型预测常变量的多变量Cox回归的分析结果，分别绘制用于预测患者术后指定时期的无进展生。

15、存期的列线图。0012根据本发明的另一方面，还提出了一种电子设备，所述电子设备包括：存储器，存储有可执行指令；处理器，所述处理器运行所述存储器中的所述可执行指令，以实现如上所述的用于预测术后患者无进展生存概率的TTE模型建立方法。0013根据本发明的另一方面，还提出了一种计算机可读存储介质，该计算机可读存储介质存储有计算机程序，该计算机程序被处理器执行时实现如上所述的用于预测术后患者无进展生存概率的TTE模型建立方法。0014根据本发明的技术方案，首先构建腹膜后肉瘤（RPS）患者的数据集，该患者数据集说明书2/13 页5CN 117524486 A5包括所收集的RPS患者的术后无进展生存期数据。

16、，然后通过拟合该患者数据集，构建TTE模型的基础风险模型；并得到多个候选的预测变量，所述候选的预测变量包括时变预测变量和常预测变量，所述时变预测变量包括多个潜在预后标志物的统计量的纵向模型的预测值，所述潜在预后标志物包括术后身体质量指数BMI、术后血清总蛋白TP、术后白细胞WBC，所述常预测变量包括基线特征变量和术前实验室检查指标相关截面变量，所述基线特征变量包括肿瘤分级GRADE、基线转移META、切除效果COMP、切除肿瘤体积RESTV、术前纤维蛋白原LNFIB；然后根据候选的预测变量影响无进展生存期预测的显著程度，从所述多个候选的预测变量中选出关键预测变量加入所述基础风险模型，以建立TT。

17、E模型的终模型，所述终模型用于预测患者个体的无进展生存概率。根据本发明的技术方案至少具有如下有益效果：1、所建立的TTE终模型相比基础风险模型，大大提高了预测效果和个体化程度；2、相比传统的生存分析方法，加入了时间变化的预测因素，这可以动态评估术后患者状态，调整个体风险；3、应用了先进的混合模型技术，减少了回顾性数据的偏倚，提高预测可靠性；4、结合使用终模型和Cox回归验证，使得关键变量选择和效应评估更加精准；5、构建列线图，直观地实现个体无进展生存的动态预测；6、为强化术后监测、制定精准干预提供了量化决策支持。0015总而言之，根据本发明的TTE终模型构建方案，引入了基于纵向模型预测的时变预。

18、测变量以及基线特征变量和术前实验室检查指标相关截面变量作为终模型的协变量，运用多种先进的统计模型与方法，构建出用于预测腹膜后肉瘤患者的术后无进展生存概率的TTE模型，应用该模型能有效估计腹膜后肉瘤患者术后PFS概率，还能准确识别对PFS影响显著的变量，对腹膜后肉瘤患者术后疾病进展过程实现个体化预测和早期干预具有重大临床意义。0016本发明的方法和装置具有其他的特性和优点，这些特性和优点在并入本文中的附图和随后的具体实施方式中将是显而易见的，或者将在并入本文中的附图和随后的具体实施方式中进行详细陈述，这些附图和具体实施方式共同用于解释本发明的特定原理。附图说明0017通过结合附图对本发明示例性实。

19、施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显，其中，在本发明示例性实施方式中，相同的参考标号通常代表相同部件。0018图1示出了根据本发明的一个实施例的用于预测术后患者无进展生存概率的TTE模型建立方法的流程图。0019图2所示的表格示出了根据本发明一个示例性实施例建立的无进展生存期 TTE 基础风险模型参数结果。0020图3示出了根据本发明一个示例性实施例得到的RPS患者术后无进展生存期TTE基础风险模型可视化预测检验图。0021图4所示的表格示出了根据本发明一个示例性实施例建立的无进展生存期 TTE 终模型参数结果。0022图5示出了根据本发明的示例性实施例的。

20、RPS患者术后无进展生存期TTE终模型风说明书3/13 页6CN 117524486 A6险比图。0023图6示出了根据本发明的示例性实施例得到的RPS患者术后无进展生存期TTE终模型可视化预测检验图。0024图7示出个根据本发明示例性实施例的基于纵向模型个体参数的RPS患者术后无进展生存期多变量Cox回归。0025图8示出了根据本发明一个示例性实施例得到的预测RPS患者术后1/3/5年无进展生存期的列线图。0026图9示出了根据本发明的示例性实施例的基于纵向模型预测常变量的RPS患者术后无进展生存期多变量Cox回归。0027图10示出了根据本发明的示例性实施例得到的预测RPS患者术后1/3/。

21、5年无进展生存期的列线图。具体实施方式0028下面将参照附图更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然附图中显示了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了使本发明更加透彻和完整，并且能够将本发明的范围完整地传达给本领域的技术人员。0029图1示出了根据本发明的一个实施例的用于预测术后患者无进展生存概率的TTE模型建立方法的流程图。所述TTE模型应用于腹膜后肉瘤患者的术后无进展生存概率预测。如图所示，该方法包括步骤1步骤4。0030步骤1，构建患者数据集，所述患者数据集包括所收集的患者的无进展生存期数据。0031患者数。

22、据集中的数据可来自随访记录的无进展生存期信息，包括事件时间和事件类型。例如，对于观测到肿瘤复发（包括局部复发和远位转移）的个体，事件类型可以为1，复发事件时间记为进展事件时间；对于未观测到肿瘤复发但观测到死亡事件的个体，事件类型可以为1，死亡事件时间可以记为进展事件时间；对于其余既未观测到肿瘤复发也未观测到死亡事件的个体，事件类型可以为0，末次随访时间记为删失事件时间。0032在一些实施方式中，构建患者数据集包括：对原始患者数据集进行检查，识别极端删失数据，所述极端删失数据指个体删失事件时间大于患者群体中所有进展事件时间的最大值的数据；通过缩尾法将识别出的极端删失数据填充为患者群体中所有进展事。

23、件时间的最大值。0033根据本实施方式，可进一步对原始随访采集的数据集进行数据检视，识别极端删失数据，即个体删失事件时间大于群体中所有进展事件时间的最大值。通过缩尾法（winsorization）将上述极端删失数据填充为数据集中进展事件时间的最大值，构建PFS数据集，以作为本发明采用的患者数据集。0034步骤2，通过拟合所构建的患者数据集，建立TTE模型的基础风险模型。0035TTE模型对风险函数h（t），即已无进展生存到时间t的个体在t时刻瞬间发生进展事件的条件概率进行估算，以拟合群体中每个个体的PFS（无进展生存期）观测数据。说明书4/13 页7CN 117524486 A70036由于T。

24、TE模型为概率模型，每个个体只提供一个与事件时间相对应的离散型PFS观测点（0或1），模型对观测值的概率密度分布不作任何假设，因此不包含随机效应项。0037构建基础风险模型的目的是提供一个不包含协变量的简单模型，用来拟合腹膜后肉瘤患者群体中每个个体的无进展生存期观测数据，描述整个群体的基础风险函数，为后续建立更复杂的终模型提供基础。0038在一些实施方式中，所述基础风险模型采用指数分布模型。0039通常基础风险模型可采用Weibull模型、Gompertz模型、loglogistic模型、指数分布模型等。发明人经过大量模型仿真研究，发现基于指数分布模型建立的基础模型，对于预测腹膜后肉瘤患者术后。

25、PFS概率具有最佳效果。0040可采用最大似然估计法估算基础风险模型的参数。0041步骤3，得到多个候选的预测变量，所述候选的预测变量包括时变预测变量和常预测变量，所述时变预测变量包括多个潜在预后标志物的统计量的纵向模型的预测值，所述潜在预后标志物包括术后身体质量指数BMI、术后血清总蛋白TP、术后白细胞WBC，所述常预测变量包括基线特征变量和术前实验室检查指标相关截面变量，包括肿瘤分级GRADE、基线转移META、切除效果COMP、切除肿瘤体积RESTV、术前纤维蛋白原LNFIB。0042拟纳入无进展生存期 TTE 模型考察的时变预测变量可包括群体纵向模型仿真得到的患者 BMI、TP、WBC。

26、 纵向预测值。0043纵向模型（longitudinalmodel）是生物医学统计模型中非常常用的一种模型，用于分析和建模随时间变化的重复测量数据，这种数据通常来自同一群体中不同时间点上的观测值。0044本领域技术人员可根据需要构建潜在预后标志物的统计量的纵向模型。对于每个潜在预后标志物，可分别尝试多种统计量作为时变预测变量在t时刻的取值，包括t时刻的模型预测值、0t时间范围内模型预测值的累计平均值、特定时间点的预测值、特定时间范围内的累计平均值、预测极值以及指标异常的累计时间等。0045同样地，对某一RPS患者个体而言，基于纵向模型预测值计算的特定时间点或时间范围的该预后标志物相关统计量为具。

27、有某一具体数值的常变量，因此在后续的多变量Cox回归分析中被称为“纵向模型预测常变量”。0046拟纳入无进展生存期TTE模型考察的常预测变量可包括以下基线特征变量和术前实验室检查指标相关截面变量。00471、肿瘤分级：以二分类变量GRADE表示，GRADE=0代表法国癌症中心联合会肉瘤组（FrenchFederationofCancerCentersSarcomaGroup，FNCLCC）1级或2级，GRADE=1代表FNCLCC3级；2、基线转移：以二分类变量META表示，META=0代表不存在基线转移，META=1代表存在基线转移；3、切除效果：以二分类变量COMP表示，COMP=0代表完。

28、全切除，COMP=1代表未完全切除；4、切除肿瘤体积：以二分类变量RESTV表示，RESTV=0代表切除肿瘤体积小于或等于群体中位值（1172.38cm3），RESTV=1代表切除肿瘤体积大于群体中位值；5、术前纤维蛋白原：以连续型变量LNFIB表示，其取值为个体术前纤维蛋白原的自说明书5/13 页8CN 117524486 A8然对数。0048步骤4，根据候选的预测变量影响无进展生存期预测的显著程度，从所述多个候选的预测变量中选出关键预测变量加入所述基础风险模型，以建立TTE模型的终模型，所述终模型用于预测患者个体的无进展生存概率。0049在一些实施方式中，基于下式建立所述终模型：，其中，代。

29、表第i个个体的TTE终模型的风险函数；表示所述TTE基础风险模型的函数；和 分别为第i个个体的时变预测变量和常预测变量；和 是描述第j个预测变量效应的系数，系数为正则表明该预测变量为风险因素，系数为负则表明该预测变量为保护因素，系数为0则表明该预测变量为无关因素；指代风险函数受时变预测变量影响的函数形式；p、q和r依次为所述终模型中连续型常预测变量、二分类常预测变量和时变预测变量的个数。0050可使用Laplace算法来估计TTE模型中固定效应和随机效应相关的参数。0051在一些实施方式中，可结合逐步正向选择法和逐步逆向剔除法，根据候选的预测变量影响无进展生存期预测的显著程度，从候选的预测变量。

30、中选出所述关键预测变量。0052逐步正向选择法可从无变量模型开始，每次加入一个使目标函数值最大程度降低的预测变量。0053逐步逆向剔除法可从全变量模型开始，逐步剔除对模型预测结果影响最小的变量。剔除的变量目标函数值变化要小于预设阈值。0054根据本实施方式，可结合正向选择法和逆向剔除法，以使所选择的关键预测变量以及得到的终模型更加可靠。在实施中，可首先使用逐步正向选择法，得到一个初步筛选后的变量组合；然后可应用逆向剔除法，去除对模型贡献不大的变量，避免只采用正向选择法导致过拟合的风险，在一个示例中，逆向剔除的显著性水平设定为最小目标函数值（minimumvalueoftheobjectivef。

31、unction，MVOF）差值大于6.64（基于）。可不断调整、比较、评估，直至获得最优预测变量组合。0055可对建立的终 模型进行诊断和评价。模型评价标准可包括目标函数值（objectivefunctionvalue，OFV）的降低、参数估算值的精密度及合理性、模型预测性能以及稳健性等。其中，在一个示例中，模型预测性能的评价可采用基于200次仿真的可视化预测 检 验（v i s u a l p r e d i c t i v e c h e c k，V P C）。可 利 用 采 样 重 要 性 重 抽 样（samplingimportanceresampling，SIR）方法考察模型稳健性。。

32、0056可根据对模型的评估来进行进一步调整，例如考虑关键预测变量组合对模型预测性能的影响来调整关键预测变量组合，以确保那些对模型拟合程度和预测效果都有改善的变量保留在终模型中。0057可采用根据上述方法建立的终模型对腹膜后肉瘤患者个体的无进展生存概率进行预测。0058根据本发明的TTE模型建立方法，引入了基于纵向模型预测的时变预测变量以及说明书6/13 页9CN 117524486 A9基线特征变量和术前实验室检查指标相关截面变量作为终模型的协变量，运用多种先进的统计模型与方法，构建出用于预测腹膜后肉瘤患者的术后无进展生存概率的TTE模型，应用该模型能有效估计腹膜后肉瘤患者术后PFS概率，还能。

33、准确识别对PFS影响显著的变量，对腹膜后肉瘤患者术后疾病进展过程实现个体化预测和早期干预具有重大临床意义。0059为了便于临床上对腹膜后肉瘤患者疾病进展风险的初步评估，基于上述TTE终模型，发明人进一步研究将基于纵向模型得到的时变预测变量，以其相应模型的个体参数值或特定时间点/时间范围的纵向模型预测常变量的形式来表征，进一步开展多变量Cox回归分析，以更为准确地识别对PFS影响显著的关键变量，并为后续列线图的绘制打下基础。0060在一些实施方式中，所述方法还包括：进行个体参数的多变量Cox回归，以分析不同个体参数变量对无进展生存的风险比，纳入分析的个体参数变量包括所述TTE终模型中的所述关键预。

34、测变量的纵向模型的结构参数的经验贝叶斯估计；根据个体参数的多变量Cox回归的分析结果，识别对无进展生存影响显著的个体参数变量。0061可对患者无进展生存期进行多变量Cox回归分析，纳入的变量可包括来源于BMI、TP、WBC群体纵向模型的结构参数经验贝叶斯估计值（empiricalBayesestimates，EBEs）。在一些示例中，纳入分析的个体参数变量还可包括通过其他途径识别的其他显著影响PFS的预后因素。可对每个参数的所有个体EBE值做标准化处理，将其转换为群体均值为0、方差为1的连续型变量。0062在一些实施方式中，所述方法还包括：进行基于终模型预测常变量的多变量Cox回归，以分析所述。

35、终模型的不同预测常变量对无进展生存的风险比，纳入分析的预测常变量包括所述终模型中的所述关键预测变量的纵向模型在指定时间的预测结果；根据基于终模型预测常变量的多变量Cox回归的分析结果，识别对无进展生存影响显著的终模型预测常变量。0063可根据TTE模型的筛选结果，将特定时间点（范围）的BMI、TP、WBC模型预测结果作为常变量纳入PFS多变量Cox回归分析。此外，纳入分析的变量还包括通过其他途径识别的其他显著影响PFS的预后因素。0064在一些实施方式中，所述方法还包括：根据个体参数的多变量Cox回归的分析结果和终模型预测常变量的多变量Cox回归的分析结果，绘制用于预测患者术后指定时期的无进展。

36、生存期的列线图。0065可基于以上得到的个体参数的多变量Cox回归的分析结果和基于终模型预测常变量的多变量Cox回归的分析结果，分别绘制用于预测RPS患者术后1/3/5年无进展生存期的列线图。0066以下对根据本实施例的一个示例性应用示例进行介绍。00671、原始数据概览在总共包含174名患者的RPS数据库中，共记录了111个事件，其中86人为肿瘤复发事件，25人为死亡事件；进展事件时间的最大观测值为1213天。在发生删失事件的63个个体中，有28名患者的原始删失事件时间超过1213天，这28个PFS原始观测值的中位值为1753说明书7/13 页10CN 117524486 A10天，分布范围。

37、为12163132天。经过缩尾处理，将1213天作为这些具有极端删失数据个体的事件时间录入建模数据集中。对于其余35个发生删失事件的个体和111个发生进展事件的个体，均录入相应的PFS实际观测值。用于构建无进展生存期TTE模型的数据集共包含174名患者的174个数据点。00682、PFS的TTE基础风险模型2.1、模型参数结果无进展生存期基础风险模型符合指数分布模型，TTE基础风险模型参数估算结果如图2中的表格所示。表中包括基础风险系数0的估算值（estimate）和相对标准误差（relativestandarderror，RSE），以及SIR抽样得到的参数分布中位值和95%置信区间（conf。

38、idenceinterval，CI）。0的估算值与SIR中位值接近，RSE为10.8%，表明模型稳定性良好、参数精确度较高。基础风险函数h0(t)恒等于1.21103/day，表示在当前RPS患者群体中，每天发生疾病进展的个体数占当前尚未进展总人数的0.121%。00692.2、模型评价基础风险模型200次仿真的VPC结果如图3所示。图3示出了根据本发明一个示例性实施例得到的RPS患者术后无进展生存期TTE基础风险模型可视化预测检验图。图3中实线曲线为观测KaplanMeier曲线，实线曲线上的黑色短竖线表示删失数据；虚线围起的阴影部分为基于模型200次仿真的KaplanMeier曲线的95%。

39、置信区间。0070从图3可以看出，观测KaplanMeier曲线与仿真的95%CI相对于时间的分布情况总体一致，表明基础风险模型能够预测出群体中进展/删失事件发生时间分布的大致趋势。然而从图中可以清晰地看到，假设群体中每个个体的风险函数都相同的基础模型对术后早期或晚期的PFS预测效果不佳，尤其是对于术后早期进展较快的时相，观测KaplanMeier曲线完全落在预测区间以外。因此需要引入预测变量来描述进展风险在个体间的差异及其随时间的变化。00713、PFS的TTE终模型3.1、模型参数结果无进展生存期TTE终模型纳入了纵向TP和WBC、基线转移（META）、切除效果（COMP）、肿瘤分级（GR。

40、ADE）等5个预测变量，其中表征2个时变变量与进展风险之间定量关系的函数形式如以下公式所示:，其中TPDAY7为术后第7天的TP纵向模型预测值；WBCAVE(t)为0t时间范围内WBC纵向模型预测的每日WBC计数的累计平均值。上述两个公式分别为非正和非负的分段函数，描述两个生物标志物相关统计量与TP临床参考范围下限（60g/L）和WBC临床参考范围上限（10109cells/L）的差异。其中表征WBC变化的预测变量还包含时间依赖的条件函数，即术后8周内WBCAVE(t)随时间不断累计，而8周后该变量恒等于056天内个体WBC预测值的累计平均值。根据一些相关性分析结果，个体TPDAY7与WBCA。

41、VE之间的Spearman相关系数为0.22，即表说明书8/13 页11CN 117524486 A11现为弱相关性。0072终模型风险函数可用下式来描述：，其中TP、WBC、META、COMP、GRADE依次为TP、WBC、基线转移、切除效果、肿瘤分级影响PFS的效应系数。其余参数和符号定义如前所述。终模型参数结果如图4中的表格所示，的估算值与基础风险模型相比下降了一个数量级，在终模型中为3.21104/day。WBC、META、COMP、GRADE为正数，表明WBC计数更高、基线存在转移、未完全切除、或肿瘤分级为FNCLCC3级的患者进展风险更大；TP为负数，表明血清TP水平为PFS的保护。

42、因素。各效应系数的95%CI均不包含0，表明终模型中预测变量的纳入以及函数形式的选择合理。除 GRADE的RSE为30.1%以外，其余各参数的RSE均在30%以下，参数精密度基本符合要求。各参数估算值与SIR中位值接近，且落在相应的95%CI内，表明模型稳健性良好。0073图5示出了根据本发明的示例性实施例的RPS患者术后无进展生存期TTE终模型风险比图，黑色方块及黑色实线分别为各预测变量的风险比及其95%置信区间。0074基于终模型参数估算结果可以计算各预测变量相应的风险比（hazardratio，HR）。如图5所示，对于数据集中的个体，TPDAY7每增加5g/L（假设未超过上述公式中分段函。

43、数临界值60g/L），患者进展风险降至变化前的59.1%；WBCAVE每增加5109cells/L（假设未低于以上公式中分段函数临界值10109cells/L），患者进展风险增加2.60倍。基线存在转移、未完全切除、肿瘤分级为FNCLCC3级的患者进展风险依次为基线无转移、手术完全切除、肿瘤分级为FNCLCC1/2级的患者风险的2.86、3.06、2.01倍。00753.2、模型评价终模型200次仿真的VPC结果如图6所示。图6示出了根据本发明的示例性实施例得到的RPS患者术后无进展生存期TTE终模型可视化预测检验图。图6中实线曲线为观测KaplanMeier曲线（其上的黑色短竖线表示删失数据。

44、）；虚线围起的阴影部分为基于模型200次仿真的KaplanMeier曲线的95%置信区间。0076如图6所示，观测KaplanMeier曲线几乎完全落在仿真的95%CI内，表明模型预测性能良好。00774、基于纵向模型个体参数的多变量回归群体纵向模型中的敏感参数可以一定程度上表征生物标志物的个体动力学特征。在根据本示例所构建的BMI、TP、WBC群体纵向模型中，共包含14个具有个体间变异的结构参数。根据相关性分析结果，将Spearman相关系数不超过0.6的个体参数纳入多变量回归的变量筛选过程。0078基于标准化个体参数的多变量Cox回归结果如图7所示。具体地，图7示出个根据本发明示例性实施例。

45、的基于纵向模型个体参数的RPS患者术后无进展生存期多变量Cox回归，其中TP_TPPOST，TP模型参数术后当天TP水平；TP_TPSS，TP模型参数稳态TP水平；WBC_ ，WBC模型参数负反馈形状因子；WBC_DEPOS0，WBC模型参数储库隔室初值；DDlipo，去分化脂肪肉瘤组织亚型；FNCLCC，法国癌症中心联合会肉瘤组肿瘤分级系统。纵向模型个体参数均标准化至均值为0、方差为1的群体分布。*p0.05，*p0.01，*p0.001。0079如图7所示，PFS的独立预后因素包括TPPOST（术后瞬时TP水平）、TPSS（稳态TP水平）、说明书9/13 页12CN 117524486 A。

46、12（WBC反馈环路形状因子）、DEPOS0（WBC储库隔室初值）等4个纵向模型参数，以及切除效果、组织亚型、肿瘤分级和基线转移。其中TPPOST和TPSS的HR均显著小于1，即表现为保护因素；相反，和DEPOS0均为PFS的风险因素。Cox模型一致性指数（concordanceindex，Cindex）为0.78，95%CI为0.740.82，表明模型区分能力较好。0080基于上述Cox回归结果绘制的列线图如图8所示。具体地，图8示出了根据本发明一个示例性实施例得到的预测RPS患者术后1/3/5年无进展生存期的列线图（基于纵向模型个体参数），其中TP_TPPOST，TP模型参数术后当天TP水。

47、平；TP_TPSS，TP模型参数稳态TP水平；WBC_ ，WBC模型参数负反馈形状因子；WBC_DEPOS0，WBC模型参数储库隔室初值；DDlipo，去分化脂肪肉瘤组织亚型；FNCLCC，法国癌症中心联合会肉瘤组肿瘤分级系统。0081图8中纵向模型参数均保留原始量纲。可以基于患者个体参数以及基线特征信息预测无进展生存期。例如对于数据集中ID158和ID174两名患者，二人均接受了完整手术切除、组织亚型均不属于去分化脂肪肉瘤（dedifferentiatedliposarcoma，DDlipo）、肿瘤分级均为FNCLCC3级、均不存在基线转移；ID158的TPPOST、TPSS、DEPOS0个。

48、体参数值依次为48.79g/L、66.80g/L、0.350、1.3931010cells/L，而ID174的相应参数值依次为53.02g/L、70.92g/L、0.191、1.9681010cells/L。根据图8计算得到ID158和ID174的风险总分分别为176.3和130.5，则ID158的1年预测无进展生存概率为48%，该患者3年内发生疾病进展的概率在90%以上；ID174的1年、3年、5年预测无进展生存概率依次为80%、50%、46%。00825、基于纵向模型预测常变量的多变量回归对于本示例的终模型中纳入的时变预测变量WBCAVE(t)，我们在TTE模型构建过程中尝试筛选了特定时间。

49、点或时间范围内的WBC纵向模型预测常变量，以描述随时间变化的WBC对PFS的影响。结果显示，术后8周内每日WBC预测值的累计平均值（WBCAVE_8W）对于PFS有一定的预测能力。根据统计结果，WBCAVE_8W的群体中位值为7.89109cells/L，超过临床参考范围上限的患者比例为21.3%；TP模型预测常变量TPDAY7的群体中位值为54.56g/L，低于临床参考范围下限的患者比例为82.2%。0083将上述纵向模型预测常变量纳入Cox回归分析的结果如图9所示。具体地，图9示出了根据本发明的示例性实施例的基于纵向模型预测常变量的RPS患者术后无进展生存期多变量Cox回归，其中，TPDA。

50、Y7，模型预测第7天TP水平；WBCAVE_8W，模型预测WBC计数的8周累计平均值；FNCLCC，法国癌症中心联合会肉瘤组肿瘤分级系统。*p0.01，*p0.001。0084其中TP和WBC相关预测变量保留公式和中的函数形式。PFS的独立预后因素包括TPDAY7、WBCAVE_8W、基线转移、切除效果和肿瘤分级。除TPDAY7的HR小于1以外，WBCAVE_8W、基线存在转移、未完全切除、FNCLCC3级均表现为PFS的风险因素。Cindex为0.79（95%CI:0.750.83），表明模型区分能力较好。0085基于上述Cox回归结果绘制如图10所示的列线图，可以基于选定时间点的纵向模型预。