西尼莫德片剂及制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910274480.3 (22)申请日 2019.04.08 (71)申请人 肇庆学院 地址 526061 广东省肇庆市端州区东岗肇 庆学院 申请人 广东索伦生物医药科技有限公司 (72)发明人 曾鹏林涛峰王婷段志芳 王进周丽 (74)专利代理机构 重庆乐泰知识产权代理事务 所(普通合伙) 50221 代理人 张琼 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/44(2017.01) A61K 47/1。

2、4(2006.01) A61K 31/397(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) (54)发明名称 一种西尼莫德片剂及制备方法 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种西 尼莫德片剂及制备方法， 本发明的西尼莫德片剂 由西尼莫德、 崩解剂、 稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 防 潮剂及其他药学上可接受的辅料制成， 西尼莫德 为结晶西尼莫德， 稀释剂由微晶纤维素和乳糖的 混合物组成， 崩解剂为羧甲基淀粉纳， 润滑剂由 滑石粉和二氧化硅的混合物组成， 粘合剂为聚乙 烯吡咯烷酮PVPK30， 本发明采用干法制粒的方 法， 工艺步骤。

3、简单， 产品生产周期短， 制备得到的 产品外观优良， 含量和溶出度均合格。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 109908095 A 2019.06.21 CN 109908095 A 1.一种西尼莫德片剂， 其特征在于： 所述片剂由西尼莫德、 崩解剂、 稀释剂、 润滑剂、 粘 合剂、 防潮剂及其他药学上可接受的辅料制成， 所述西尼莫德为结晶西尼莫德， 所述稀释剂 由微晶纤维素和乳糖的混合物组成， 所述崩解剂为羧甲基淀粉纳， 所述润滑剂由滑石粉和 二氧化硅的混合物组成， 所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮PVPK30， 所述片剂包含组分的重量 百分比为： 西尼莫德6-15wt 崩解剂0-12。

4、wt 稀释剂16-80wt 润滑剂0.2-1.5wt 粘合剂0-10wt 防潮剂0.5-10wt。 2.根据权利要求1所述的一种西尼莫德片剂， 其特征在于： 所述防潮剂具有0.8至10的 正辛醇/水分配系数(log P)。 3.根据权利要求2所述的一种西尼莫德片剂， 其特征在于： 所述防潮剂为蓖麻油或是二 十二烷酸甘油酯。 4.如权利要求1-3任意一项所述的西尼莫德片剂的制备方法， 其特征在于： S1:将西尼莫德、 稀释剂、 粘合剂及崩解剂分别过80目筛； 依次将西尼莫德、 稀释剂、 粘 合剂、 崩解剂和其他药学上可接受的辅料添加到扩散混合器中； S2:将防潮剂均匀分为两份； 第一份防潮剂先加。

5、入扩散混合器中搅拌， 搅拌时间为1- 2min； S3:加入第二份防潮剂进行搅拌， 搅拌时间为2-4min； S4： 搅拌物压制成块， 粉碎， 过18目筛整粒； S5:加入润滑剂搅拌2min； S6:搅拌均匀后， 压片， 片剂薄膜包衣。 5.根据权利要求4所述的一种西尼莫德片剂制备方法， 其特征在于： 所述搅拌转速为 25-55rpm。 6.根据权利要求5所述的一种西尼莫德片剂制备方法， 其特征在于： 所述整粒目数为 20-28目。 7.根据权利要求6所述的一种西尼莫德片剂制备方法， 其特征在于： 所述搅拌温度为 17-23。 8.根据权利要求7所述的一种西尼莫德片剂制备方法， 其特征在于： 。

6、所述片剂重为90- 260mg。 9.根据权利要求8所述的一种西尼莫德片剂制备方法， 其特征在于： 所述片剂硬度为 40-115N。 权利要求书 1/1 页 2 CN 109908095 A 2 一种西尼莫德片剂及制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种西尼莫德片剂及制备方法。 背景技术 0002 多发性硬化症(MS)为中枢神经系统(CNS)最常见的发炎性、 脱髓鞘疾病中的一种， 其中脑及脊髓中的神经细胞的隔离包裹受到损伤。 MS呈若干形式， 新症状以孤立发作的形 式发生(复发性形式)或随时间推移而累积(进展性形式)。 发作之间， 症状可能完全消失。 然 而， 尤其。

7、随着疾病进展， 通常发生永久性神经问题。 0003 在诊断时， 80与90之间的MS患者患有复发缓解型MS(relapsing-remitting MS， RRMS)。 此形式的MS以神经症状的反复复发(即急性发作)为表征。 在大约80患有RRMS 的患者中， 在疾病起始大约19年之后， 此形式随后进展为继发性进展性MS(SPMS)。 进展的进 行伴有或不伴有复发之间轻微缓解的偶尔复发， 且以失能的持续恶化症状为表征(与复发 无关)。 尽管抗炎性方案及免疫调节对RRMS患者发挥有益作用， 但其在疾病进展性阶段中的 有益作用极少或没有。 在具有较长疾病持续时间的患者中， 发炎性浸润的数量降低， 。

8、而神经 退化变为更显著的特征。 最近已发现， 脑中的发炎不仅在RRMS患者中， 且在SPMS患者中也有 发生。 此外， 在患有SPMS的患者中， 可发现脑膜发炎。 现已发现脑膜中的发炎的程度与神经 退化量相关。 因此， 发炎似乎至少在一些患者中驱使组织退化。 0004 MS脑中损伤部位的显著微神经胶质细胞活化及这些细胞与退化中的寡树突神经 胶质细胞及轴突的密切关联表明其在介导脱髓鞘及神经退化中起重要作用。 许多体外以及 体内研究表明， 微神经胶质细胞神经毒性可能不仅由有害刺激的存在而产生， 也可能是由 于缺少调节微神经胶质细胞反应的关键分子(例如神经递质)。 在正常状态， 完整的神经元 产生大。

9、量具有抗炎特性的分子， 其可将微神经胶质细胞维持在低反应性状态中。 因此， 此类 分子的缺失可解除此抑制系统且允许微神经胶质细胞活化。 由此表明， 在MS的病程中， 由于 神经元退化， 此限制源逐渐缺失。 可能地， 此类缺失在患有RRMS的患者中仍低于关键临界 值， 当疾病变化为继发性进展性病程时高于此临限值。 随后， 即使环境中的微小变化可能足 以解除对于微神经胶质细胞活化的抑制。 在这些条件下， 只要存在刺激触发， 微神经胶质细 胞就将对刺激过度反应、 上调神经毒性分子的表达且最终加重神经元损失。 0005 此外， 在SPMS及PPMS(原发性进展性MS)中的中枢神经系统(CNS)发炎不同。

10、于RRMS 的发炎。 在复发时的RRMS中， 血脑屏障打开， 且大量血载T细胞及单核细胞/巨噬细胞进入 CNS实质且局部释放促炎性因子。 在缓解期间的RRMS中， 血脑屏障被修复， 且实质内T细胞的 数目显著降低， 微神经胶质细胞活化的程度也同样降低。 在进展性MS中， 发炎被截留在封闭 的血脑屏障后， 且可扩散因子对微神经胶质细胞及若干实质内T细胞的作用引起CNS实质的 损伤。 此发现由以下观测结果支持： 在进展性MS中， 淋巴囊状结构在较大血管周空间及脑 膜、 CNS的结缔组织区室内形成。 由此表明， 在SPMS及PPMS患者中的当前免疫抑制或免疫调 节治疗的失败可能与其不能通过血脑屏障壁。

11、且在CNS内达到治疗相关浓度有关。 0006 曾经来去不定的RRMS的复发及缓解变为疾病的稳定的逐渐恶化， 导致SPMS。 尽管 说明书 1/5 页 3 CN 109908095 A 3 RRMS可能不可预测， 但明显发作接着恢复的模式通常是一致的。 就SPMS而言， 复发倾向于不 那么明显。 其可能较不经常发生或根本不发生。 当复发确实发生时， 其恢复通常不如在RRMS 中的恢复完全。 指示朝向SPMS变化的症状包括虚弱及失调的稳定增加； 僵硬、 紧绷的腿部肌 肉； 肠及膀胱问题； 加重的疲劳、 抑郁及思维问题。 尽管若干药物已知用于治疗RRMS， 但SPMS 通常更难以治疗。 尤其地， 适。

12、用于治疗RRMS的抗炎性或免疫调节药剂在治疗SPMS中失败。 0007 神经鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)受体属于紧密相关的、 脂质-活化的G-蛋白质偶联受 体家族。 S1P1、 S1P3、 S1P2、 S1P4及S1P5(亦分别称为EDG-1、 EDG-3、 EDG-5、 EDG-6及EDG-8)被 鉴定为S1P特异性受体。 某些S1P受体与由淋巴细胞相互作用介导的疾病(例如在移植排斥 反应、 自身免疫疾病、 发炎性疾病、 感染性疾病及癌症中)相关。 因此， 对于治疗MS， S1P受体 调节剂是一类受关注的化合物。 0008 尽管S1P受体调节剂受关注且是用于治疗例如由淋巴细胞相互作用所介导疾。

13、病的 最有效化合物， 但其可能在例如治疗剂量下产生负性变时副作用， 即其可能减小心律(心动 过缓)， 如WO 2010/072703A1中所描述。 施用10mg西尼莫德可能诱发心率降低大致10次跳 动/分钟。 尽管此副作用对于非常健康的患者可能不是很大问题， 但对于具有减弱的临床状 态的患者(例如患有SPMS的患者)而言可能至关重要。 0009 由于此副作用， S1P调节剂治疗必须通常在医院中于密切医疗监视(第一剂量监 测)下起始， 以便检查心节律维持在可接受的程度下。 0010 西尼莫德(BAF312)为1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂。 S1P受体属于紧密相关的脂 质活化G-蛋白质偶联受。

14、体家族。 S1P1、 S1P3、 S1P2、 S1P4及S1P5(亦分别称为EDG-1、 EDG-3、 EDG-5、 EDG-6及EDG-8)经确认为对S1P具有特异性的受体。 某些S1P受体与淋巴细胞相互作 用介导的疾病相关， 例如在移植排斥反应、 自体免疫疾病、 炎性疾病、 感染性疾病及癌症中。 0011 然而， 现有的西尼莫德药剂， 制作工艺复杂， 周期长， 片剂的溶出度较低。 发明内容 0012 本发明的目的是： 旨在提供一种西尼莫德片剂及制备方法， 该方法采用干法制粒 的方法， 工艺步骤简单， 产品生产周期短， 制备得到的产品外观优良， 含量和溶出度均合格。 0013 为实现上述技术。

15、目的， 本发明采用的技术方案如下： 0014 一种西尼莫德片剂， 所述片剂由西尼莫德、 崩解剂、 稀释剂、 润滑剂、 粘合剂、 防潮 剂及其他药学上可接受的辅料制成， 所述西尼莫德为结晶西尼莫德， 所述稀释剂由微晶纤 维素和乳糖的混合物组成， 所述崩解剂为羧甲基淀粉纳， 所述润滑剂由滑石粉和二氧化硅 的混合物组成， 所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮PVPK30， 所述片剂包含组分的重量百分比为： 0015 西尼莫德6-15wt 0016 崩解剂0-12wt 0017 稀释剂16-80wt 0018 润滑剂0.2-1.5wt 0019 粘合剂0-10wt 0020 防潮剂0.5-10wt 0021 进。

16、一步限定， 所述防潮剂具有0.8至10的正辛醇/水分配系数(log P)。 0022 进一步限定， 所述防潮剂为蓖麻油或是二十二烷酸甘油酯。 说明书 2/5 页 4 CN 109908095 A 4 0023 西尼莫德片剂的制备方法： 0024 S1:将西尼莫德、 稀释剂、 粘合剂及崩解剂分别过80目筛； 依次将西尼莫德、 稀释 剂、 粘合剂、 崩解剂和其他药学上可接受的辅料添加到扩散混合器中； 0025 S2:将防潮剂均匀分为两份； 第一份防潮剂先加入扩散混合器中搅拌， 搅拌时间为 1-2min； 0026 S3:加入第二份防潮剂进行搅拌， 搅拌时间为2-4min； 0027 S4： 搅拌物。

17、压制成块， 粉碎， 过18目筛整粒； 0028 S5:加入润滑剂搅拌2min； 0029 S6:搅拌均匀后， 压片， 片剂薄膜包衣； 0030 进一步限定， 所述搅拌转速为25-55rpm。 0031 进一步限定， 所述整粒目数为20-28目。 0032 进一步限定， 所述搅拌温度为17-23。 0033 进一步限定， 所述片剂重为90-260mg。 0034 进一步限定， 所述片剂硬度为40-115N。 0035 本发明相对于现有技术， 其有点在于： 本发明的西尼莫德片剂， 其制备工艺简单， 成本低， 适和产业化生产， 且通过分开两次添加防潮剂， 使混合更加均匀， 制得的西尼莫德 片外观优良。

18、， 含量和溶出度均合格， 不影响患者的服用顺应性， 起效快， 疗效稳定。 附图说明 0036 本发明可以通过附图给出的非限定性实施例进一步说明； 0037 图1为本发明一种西尼莫德片剂的制备方法实施例的样品对比表； 具体实施方式 0038 为了使本领域的技术人员可以更好地理解本发明， 下面结合附图和实施例对本发 明技术方案进一步说明。 0039 实施例1： 0040 西尼莫德片剂包含组分的重量百分比为： 0041 西尼莫德8wt 0042 羧甲基淀粉纳3wt 0043 微晶纤维素和乳糖的混合物79wt 0044 滑石粉和二氧化硅的混合物1wt 0045 聚乙烯吡咯烷酮PVPK305wt 004。

19、6 蓖麻油4wt 0047 制备工艺： 将西尼莫德、 羧甲基淀粉纳、 滑石粉、 二氧化硅及羧甲基淀粉纳分别过 80目筛； 依次将西尼莫德、 微晶纤维素和乳糖的混合物、 聚乙烯吡咯烷酮PVPK30、 羧甲基淀 粉纳和其他药学上可接受的辅料添加到扩散混合器中； 将蓖麻油均匀分为两份； 第一份蓖 麻油先加入扩散混合器中在20下搅拌， 搅拌时间为1min， 转速为35rpm； 加入第二份防潮 剂进行搅拌， 搅拌时间为4min； 搅拌物压制成块， 粉碎， 过18目筛整粒； 加入滑石粉和二氧化 硅的混合物搅拌2min； 搅拌均匀后， 压片， 片剂薄膜包衣， 所得的片剂重160mg-240mg,硬度 说明书。

20、 3/5 页 5 CN 109908095 A 5 65-80N； 0048 实施例2： 0049 西尼莫德片剂包含组分的重量百分比为： 0050 西尼莫德8wt 0051 羧甲基淀粉纳3wt 0052 微晶纤维素和乳糖的混合物79wt 0053 滑石粉和二氧化硅的混合物1wt 0054 聚乙烯吡咯烷酮PVPK305wt 0055 蓖麻油4wt 0056 制备工艺： 将西尼莫德、 羧甲基淀粉纳、 滑石粉、 二氧化硅及羧甲基淀粉纳分别过 80目筛； 依次将西尼莫德、 微晶纤维素和乳糖的混合物、 聚乙烯吡咯烷酮PVPK30、 羧甲基淀 粉纳和其他药学上可接受的辅料添加到扩散混合器中； 将蓖麻油均匀。

21、分为两份； 第一份蓖 麻油先加入扩散混合器中在22下搅拌， 搅拌时间为1min， 转速为35rpm； 加入第二份防潮 剂进行搅拌， 搅拌时间为4min； 搅拌物压制成块， 粉碎， 过18目筛整粒； 加入滑石粉和二氧化 硅的混合物搅拌2min； 搅拌均匀后， 压片， 片剂薄膜包衣， 所得的片剂重160mg-240mg,硬度 65-80N； 0057 实施例3： 0058 西尼莫德片剂包含组分的重量百分比为： 0059 西尼莫德10wt 0060 羧甲基淀粉纳2wt 0061 微晶纤维素和乳糖的混合物75.5wt 0062 滑石粉和二氧化硅的混合物0.5wt 0063 聚乙烯吡咯烷酮PVPK307。

22、wt 0064 蓖麻油5wt 0065 制备工艺： 将西尼莫德、 羧甲基淀粉纳、 滑石粉、 二氧化硅及羧甲基淀粉纳分别过 80目筛； 依次将西尼莫德、 微晶纤维素和乳糖的混合物、 聚乙烯吡咯烷酮PVPK30、 羧甲基淀 粉纳和其他药学上可接受的辅料添加到扩散混合器中； 将蓖麻油均匀分为两份； 第一份蓖 麻油先加入扩散混合器中在18下搅拌， 搅拌时间为1min， 转速为35rpm； 加入第二份防潮 剂进行搅拌， 搅拌时间为4min； 搅拌物压制成块， 粉碎， 过18目筛整粒； 加入滑石粉和二氧化 硅的混合物搅拌2min； 搅拌均匀后， 压片， 片剂薄膜包衣， 所得的片剂重150mg-220mg,。

23、硬度 60-80N； 0066 实施例4： 0067 西尼莫德片剂包含组分的重量百分比为： 0068 西尼莫德10wt 0069 羧甲基淀粉纳2wt 0070 微晶纤维素和乳糖的混合物75.2wt 0071 滑石粉和二氧化硅的混合物0.8wt 0072 聚乙烯吡咯烷酮PVPK305wt 0073 蓖麻油7wt 说明书 4/5 页 6 CN 109908095 A 6 0074 制备工艺： 将西尼莫德、 羧甲基淀粉纳、 滑石粉、 二氧化硅及羧甲基淀粉纳分别过 80目筛； 依次将西尼莫德、 微晶纤维素和乳糖的混合物、 聚乙烯吡咯烷酮PVPK30、 羧甲基淀 粉纳和其他药学上可接受的辅料添加到扩散混。

24、合器中； 将蓖麻油均匀分为两份； 第一份蓖 麻油先加入扩散混合器中在20下搅拌， 搅拌时间为1min， 转速为45rpm； 加入第二份防潮 剂进行搅拌， 搅拌时间为4min； 搅拌物压制成块， 粉碎， 过18目筛整粒； 加入滑石粉和二氧化 硅的混合物搅拌2min； 搅拌均匀后， 压片， 片剂薄膜包衣， 所得的片剂重160mg-240mg,硬度 50-65N； 0075 实施例5： 0076 西尼莫德片剂包含组分的重量百分比为： 0077 西尼莫德10wt 0078 羧甲基淀粉纳2wt 0079 微晶纤维素和乳糖的混合物74.5wt 0080 滑石粉和二氧化硅的混合物0.5wt 0081 聚乙烯。

25、吡咯烷酮PVPK308wt 0082 蓖麻油5wt 0083 制备工艺： 将西尼莫德、 羧甲基淀粉纳、 滑石粉、 二氧化硅及羧甲基淀粉纳分别过 80目筛； 依次将西尼莫德、 微晶纤维素和乳糖的混合物、 聚乙烯吡咯烷酮PVPK30、 羧甲基淀 粉纳和其他药学上可接受的辅料添加到扩散混合器中； 将蓖麻油均匀分为两份； 第一份蓖 麻油先加入扩散混合器中在20下搅拌， 搅拌时间为1min， 转速为35rpm； 加入第二份防潮 剂进行搅拌， 搅拌时间为3min； 搅拌物压制成块， 粉碎， 过18目筛整粒； 加入滑石粉和二氧化 硅的混合物搅拌2min； 搅拌均匀后， 压片， 片剂薄膜包衣， 所得的片剂重1。

26、50mg-220mg,硬度 75-90N； 0084 如表一所示， 实验数据表的样品分别来自4个实施例。 检测方法分别参考中国药典 方法由表一可以看出， 实施例1-3说明在17-23下样品溶出基本无影响， 实施例1-4说明在 搅拌转速为25-55rpm的情况下样品也基本无影响， 进一步说明处工艺稳定， 重现性好； 实施 例1-6说明在本发明的西尼莫德片含量和溶出度均合格， 不影响患者的服用顺应性， 起效 快， 本发明的西尼莫德片其制备工艺简单， 成本低， 适和产业化生产， 且通过分开两次添加 防潮剂， 使混合更加均匀， 制得的西尼莫德片外观优良， 含量和溶出度均合格， 不影响患者 的服用顺应性， 起效快， 疗效稳定。 0085 上述实施例仅示例性说明本发明的原理及其功效， 而非用于限制本发明。 任何熟 悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下， 对上述实施例进行修饰或改变。 因 此， 凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成 的一切等效修饰或改变， 仍应由本发明的权利要求所涵盖。 说明书 5/5 页 7 CN 109908095 A 7 图1 说明书附图 1/1 页 8 CN 109908095 A 8 。