低铝含量葡萄糖酸钙注射液及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910420517.9 (22)申请日 2019.05.20 (71)申请人 常州兰陵制药有限公司 地址 213022 江苏省常州市天宁区劳动东 路352号 申请人 上海葆隆生物科技有限公司 (72)发明人 黄平虞小平王毅尹文娟 刘玉华 (74)专利代理机构 常州市江海阳光知识产权代 理有限公司 32214 代理人 孙晓晖 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 31/191(2006.01) A61P 3/14(2006.01) A61P 。

2、39/02(2006.01) (54)发明名称 低铝含量葡萄糖酸钙注射液及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种低铝含量葡萄糖酸钙注 射液及其制备方法， 该低铝含量的葡萄糖酸钙注 射液采用的包材为聚丙烯瓶、 环烯烃聚合物瓶、 低密度聚乙烯瓶中的一种， 采用的辅料为糖二酸 钙； 制备方法中优化辅料的用量为15mg/mL， pH 为6.27.9， 湿热灭菌的温度为115130， 时 间为8min60min。 本发明的方法通过采用特殊 的包材能够获得铝含量在1.0mg/L以下的低铝含 量葡萄糖酸钙注射液， 而通过进一步优化相关工 艺条件， 能够获得铝含量在0.4mg/L以下的低铝 含量葡萄糖酸钙。

3、注射液， 而通过进一步采用特殊 的辅料， 最终能够获得铝含量在0.2mg/L以下的 葡萄糖酸钙注射液。 权利要求书1页 说明书3页 CN 109966247 A 2019.07.05 CN 109966247 A 1.一种低铝含量葡萄糖酸钙注射液， 其特征在于： 其采用的包材为聚丙烯瓶、 环烯烃聚 合物瓶、 低密度聚乙烯瓶中的一种。 2.根据权利要求1所述低铝含量葡萄糖酸钙注射液， 其特征在于： 其采用的包材为聚丙 烯瓶。 3.根据权利要求1或2所述低铝含量葡萄糖酸钙注射液， 其特征在于： 制备过程中采用 的辅料为糖二酸钙。 4.一种低铝含量葡萄糖酸钙注射液的制备方法， 具有以下步骤： 将适量。

4、注射用水加热至90100， 在此温度下加入处方量的葡萄糖酸钙， 搅拌至 完全溶解后保持3060min； 然后在此温度下加入辅料， 搅拌至完全溶解后保持3060min； 所述适量注射用水为全量的50wt70wt%； 加注射用水至全量的95wt%98wt%， 用稀盐酸或者氢氧化钠调节pH， 再加注射用水 至全量； 静置0.5h6h， 依次用0.45 m和0.22 m微孔滤膜过滤除菌； 灌封至包材中， 湿热灭菌； 其特征在于： 上述步骤中所述的包材为聚丙烯瓶、 环烯烃聚合物瓶、 低密度聚乙烯瓶中的一种。 5.根据权利要求4所述的低铝含量葡萄糖酸钙注射液的制备方法， 其特征在于： 上述步 骤中所述的包。

5、材为聚丙烯瓶。 6.根据权利要求4或5所述的低铝含量葡萄糖酸钙注射液的制备方法， 其特征在于： 上 述步骤中所述辅料的用量为15mg/mL； 上述步骤中所述的pH为6.27.9； 上述步骤 中所述湿热灭菌的温度为115130， 时间为8min60min。 7.根据权利要求4或5所述的低铝含量葡萄糖酸钙注射液的制备方法， 其特征在于： 所 述辅料为糖二酸钙。 8.根据权利要求6所述的低铝含量葡萄糖酸钙注射液的制备方法， 其特征在于： 所述辅 料为糖二酸钙。 权利要求书 1/1 页 2 CN 109966247 A 2 低铝含量葡萄糖酸钙注射液及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂技。

6、术领域， 具体涉及一种低铝含量葡萄糖酸钙注射液及其制 备方法。 背景技术 0002 葡萄糖酸钙注射液为钙补充剂。 钙可以维持神经肌肉的正常兴奋性， 促进神经末 梢分泌乙酰胆碱。 血清钙降低时可出现神经肌肉兴奋性升高， 发生抽搐， 血钙过高则兴奋性 降低， 出现软弱无力等。 钙离子能改善细胞膜的通透性， 增加毛细管的致密性， 使渗出减少， 起抗过敏作用。 钙离子还能促进骨骼与牙齿的钙化形成。 高浓度钙离子与镁离子之间存在 竞争性拮抗作用， 可用于镁中毒的解救； 钙离子可与氟化物生成不溶性氟化钙， 用于氟中毒 的解救。 0003 现有的葡萄糖酸钙注射液存在的最大问题是： 铝含量较高。 0004 铝。

7、暴露量超过45 g/kg/天即可致严重的中枢神经系统以及骨骼毒性。 高危人群 包括早产儿、 婴幼儿、 肾机能障碍患者以及接受长期胃肠外营养的患者， 其中需要高剂量葡 萄糖酸钙的早产儿的危险性最高。 0005 对于葡萄糖酸钙注射液中的铝含量， FDA规定的限度值为0.4mg/L， 而目前大多数 厂家生产的葡萄糖酸钙注射剂中的铝含量超过1.5mg/L。 发明内容 0006 本发明的目的之一在于解决现有的葡萄糖酸钙注射液铝含量较高的问题， 提供一 种铝含量在1.0mg/L以下的低铝含量葡萄糖酸钙注射液及其制备方法。 0007 本发明的目的之二在于解决现有的葡萄糖酸钙注射液铝含量较高的问题， 提供一 。

8、种铝含量在0.4mg/L以下的低铝含量葡萄糖酸钙注射液及其制备方法。 0008 本发明的目的之三在于解决现有的葡萄糖酸钙注射液铝含量较高的问题， 提供一 种铝含量在0.2mg/L以下的低铝含量葡萄糖酸钙注射液及其制备方法。 0009 实现本发明目的之一的技术方案是： 一种低铝含量的葡萄糖酸钙注射液， 其采用 的包材为聚丙烯瓶 （PP） 、 环烯烃聚合物瓶 （Cycio Olefins Polymer， COP） 、 低密度聚乙烯瓶 （LDPE） 中的一种， 优选为聚丙烯瓶 （PP） 。 0010 上述COP瓶来源于日本瑞翁 （Zeon） 株式会社。 0011 上述低铝含量的葡萄糖酸钙注射液的制。

9、备方法， 具有以下步骤： 将适量注射用水加热至90100， 在此温度下加入处方量的葡萄糖酸钙， 搅拌至 完全溶解后保持3060min； 然后在此温度下加入辅料， 搅拌至完全溶解后保持3060min； 所述适量注射用水为全量的50wt70wt%。 0012 加注射用水至全量的95wt%98wt%， 用稀盐酸或者氢氧化钠调节pH， 再加注射 用水至全量。 0013 静置0.5h6h， 依次用0.45 m和0.22 m微孔滤膜过滤除菌。 说明书 1/3 页 3 CN 109966247 A 3 0014 灌封至包材中， 湿热灭菌。 0015 如前所述， 上述步骤中所述包材的种类是实现本发明目的之一的。

10、关键技术手 段， 申请人经过大量实验发现， 采用聚丙烯瓶 （PP） 、 环烯烃聚合物瓶 （Cycio Olefins Polymer， COP） 、 低密度聚乙烯瓶 （LDPE） 中的一种作为包材相比于现有的葡萄糖酸钙注射液 包材玻璃安瓿瓶能够明显降低铝含量， 其中， 以聚丙烯瓶 （PP） 的效果最佳。 0016 为了进一步降低铝含量， 也即实现本发明目的之二的技术手段在于优化上述步骤 中所述辅料的用量、 上述步骤中所述pH以及上述步骤中所述湿热灭菌的温度和时 间。 0017 具体如下： 上述步骤中所述辅料的用量15mg/mL； 更优选为2mg/mL6mg/mL。 0018 上述步骤中所述的p。

11、H为6.27.9； 更优选为7.27.6。 0019 上述步骤中所述湿热灭菌的温度为115130， 时间为8min60min； 更优选为 温度为120123， 时间为10min30min。 0020 为了更进一步降低铝含量， 也即实现本发明目的之三的技术手段在于上述步骤 中所述辅料的种类， 申请人经过大量实验发现， 采用糖二酸钙 （也即葡萄糖二酸钙四水合 物， CAS号为5793-89-5） 作为辅料， 相比于现有的葡萄糖酸钙注射液采用的辅料乳酸钙、 氢 氧化钙、 醋酸钙等能够进一步降低铝含量。 0021 上述步骤中所述葡萄糖酸钙的用量为常规处方量， 也即90105mg/mL。 0022 本发。

12、明具有的积极效果： （1） 本发明的方法通过采用特殊的包材能够获得铝含量在1.0mg/L以下的低铝含量葡 萄糖酸钙注射液。 0023 （2） 本发明的方法通过进一步优化相关工艺条件， 能够获得铝含量在0.4mg/L以下 的低铝含量葡萄糖酸钙注射液。 0024 （3） 本发明的方法通过进一步采用特殊的辅料， 最终能够获得铝含量在0.2mg/L以 下的葡萄糖酸钙注射液。 具体实施方式 0025 （实施例1） 本实施例的葡萄糖酸钙注射液工艺处方如下： 葡萄糖酸钙940g、 糖二酸钙45g、 注射用水10000mL。 0026 制备方法如下： 将6000mL的注射用水加热至98， 在此温度下加入940。

13、g葡萄糖酸钙， 搅拌至完全溶 解后， 保持45min。 然后在此温度下， 加入45g的糖二酸钙， 搅拌至完全溶解后， 保持45min。 0027 加注射用水至9600mL， 用稀盐酸或者氢氧化钠调节pH至7.5， 加注射用水至全 量。 0028 静置2h， 依次用0.45 m和0.22 m微孔滤膜过滤除菌。 0029 灌封至聚丙烯瓶中， 湿热灭菌， 灭菌温度为121， 灭菌时间15min。 0030 本实施例的葡萄糖酸钙注射液的铝含量检测结果 （检测限为0.1mg/L） 见表1。 0031 （实施例2实施例3） 说明书 2/3 页 4 CN 109966247 A 4 各实施例与实施例1基本相。

14、同， 不同之处在于： 步骤中包材的种类， 具体见表1。 0032 各实施例制得的葡萄糖酸钙注射液的铝含量检测结果同样见表1。 0033 （对比例1） 对比例1与实施例1基本相同， 不同之处在于： 步骤中包材的种类， 具体见表1。 0034 本对比例的葡萄糖酸钙注射液的铝含量检测结果同样见表1。 0035 表1 实施例1实施例2实施例3对比例1 包材PP瓶COP瓶LDPE瓶玻璃安瓿瓶 铝含量 （贮存前）未检出0.19mg/L0.15mg/L2.40mg/L 铝含量 （贮存三个月后）未检出0.20mg/L0.16mg/L4.03mg/L 0036 表1中的贮存前也即新制备得到的。 0037 结果表。

15、明： 采用玻璃安瓿瓶作为包材时， 铝含量明显高出很多， 而采用本发明的包 材， 铝含量明显较低。 0038 （实施例4实施例6） 各实施例与实施例1基本相同， 不同之处在于： 步骤中辅料的种类， 具体见表2。 0039 各实施例制得的葡萄糖酸钙注射液的铝含量检测结果同样见表2。 0040 表2 实施例1实施例4实施例5实施例6 辅料糖二酸钙乳酸钙氢氧化钙醋酸钙 铝含量 （贮存前）未检出0.27mg/L0.36mg/L0.31mg/L 铝含量 （贮存三个月后）未检出0.28mg/L0.36mg/L0.32mg/L 0041 结果表明： 采用糖二酸钙作为辅料， 相比于其它辅料， 能够将铝含量降至0。

16、.2mg/L 以下。 0042 （实施例7实施例17） 各实施例与实施例1基本相同， 不同之处在于： 步骤中糖二酸钙的用量、 步骤中的 pH以及步骤中的湿热灭菌条件， 具体见表3。 0043 各实施例制得的葡萄糖酸钙注射液的铝含量检测结果同样见表3。 0044 表3 步骤中糖二酸钙的用量步骤中的pH步骤中的湿热灭菌条件铝含量 （贮存前）铝含量 （贮存三个月后） 实施例145g7.512115min未检出未检出 实施例720g7.512115min未检出未检出 实施例8150g7.512115min0.35mg/L0.36mg/L 实施例9160g7.512115min0.51mg/L0.52m。

17、g/L 实施例1045g7.912115min0.14mg/L0.15mg/L 实施例1145g6.212115min0.25mg/L0.25mg/L 实施例1245g8.212115min0.46mg/L0.46mg/L 实施例1345g6.012115min0.52mg/L0.53mg/L 实施例1445g7.511560min0.21mg/L0.21mg/L 实施例1545g7.51308min0.25mg/L0.26mg/L 实施例1645g7.513530min0.61mg/L0.61mg/L 实施例1745g7.511030min0.58mg/L0.59mg/L 0045 结果表明： 采用本发明优化的工艺条件能够将铝含量降至0.40mg/L以下。 说明书 3/3 页 5 CN 109966247 A 5 。