倍他米松17-丙酸酯的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910229909.7 (22)申请日 2019.03.26 (71)申请人 河南利华制药有限公司 地址 455000 河南省安阳市高新技术产业 开发区黄河大道中段 (72)发明人 孟栋梁王海波黄燕鸽李合兴 陈玉真 (74)专利代理机构 安阳金泰专利代理事务所 (普通合伙) 41150 代理人 王晖 (51)Int.Cl. C07J 5/00(2006.01) (54)发明名称 一种倍他米松17-丙酸酯的制备方法 (57)摘要 一种倍他米松17-丙酸酯的制备方法， 采 用倍。

2、他米松与原丙酸三乙酯反应， 所述的反应在 在四氢呋喃溶剂中进行且采用对甲苯磺酸作为 催化剂， 反应完成后， 不经出料， 直接在同一溶剂 体系下， 向体系中滴加三氯化铝溶液， 滴加完毕 后， 保温反应， 反应完毕后， 经过后处理工艺得到 倍他米松17-丙酸酯。 本发明在解决倍他米松 17-丙酸酯采用二氧六环或者二甲基甲酰胺或 者其他溶剂等做反应溶剂的同时， 还简化了制造 流程、 提高了收率和纯度。 权利要求书1页 说明书5页 CN 110003299 A 2019.07.12 CN 110003299 A 1.一种倍他米松17 -丙酸酯的制备方法， 采用倍他米松与原丙酸三乙酯反应， 其特征 在于。

3、： 所述的反应在四氢呋喃溶剂中进行且采用对甲苯磺酸作为催化剂， 反应完成后， 不经 出料， 直接在同一溶剂体系下， 向体系中滴加三氯化铝溶液， 滴加完毕后， 保温反应， 反应完 毕后， 经过后处理工艺得到倍他米松17 -丙酸酯， 转化式如下： 。 2.根据权利要求1所述的一种倍他米松17 -丙酸酯的制备方法， 其特征在于： 所述的后 处理工艺为： 检测原料反应完全， 减压浓缩出四氢呋喃， 析出白色固体， 再向反应罐中加入 稀释水， 出料， 干燥， 得到倍他米松17 -丙酸酯。 3.根据权利要求1所述的一种倍他米松17 -丙酸酯的制备方法， 其特征在于： 所述的制 备方法具体为： A、 在氮气保。

4、护下， 将四氢呋喃、 原丙酸三乙酯加入反应瓶中， 加入倍他米松， 搅拌溶清 后， 降温至15以下， 加入对甲苯磺酸， 在1030下， 保温反应30min3小时； B、 检测原料反应完全， 降温至10-15， 向反应液中滴加三氯化铝溶液， 保持温度在10- 15， 保温滴加时间为1小时-2小时， 滴加完毕后， 保温反应； 其中， 保温温度为2540， 反应时间10-20小时； C、 检测原料反应完全， 减压浓缩出四氢呋喃， 析出白色固体， 再向反应罐中加入稀释 水， 出料， 干燥， 得到倍他米松17 -丙酸酯； 其中， 减压浓缩温度为5080， 干燥温度为 50100。 4.根据权利要求3所述的。

5、一种倍他米松17 -丙酸酯的制备方法， 其特征在于： 反应中投 料比为， 倍他米松:四氢呋喃:原丙酸三乙酯:对甲苯磺酸:三氯化铝:稀释水=1:515:0.5 1.0:0.020.1:0.050.1:510 （w/ v /v/ w/ w/ w） 。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110003299 A 2 一种倍他米松17 -丙酸酯的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种二丙酸倍他米松生产制造中的中间体的制备方法， 具体的说涉及 一种倍他米松17 -丙酸酯的制备方法， 属于药物化学领域。 背景技术 0002 (betamethasone dipropionate) ? 又名倍他米松二丙。

6、酸酯 ? 化学名为11 ,17 ,21- 三羟基-16 -甲基-9 -氟-孕甾-1, 4-二烯-3, 20-二酮-17, 21-二丙酸酯， 与其他甾体药 物相比， 它的结构中增加了两个丙酸酯基， 因此拥有更大的脂溶性、 具有皮肤渗透性能优 良、 维持时间长等优点。 临床上主要用于治疗皮肤炎症和瘙痒症， 如神经性皮炎、 接触性皮 炎、 脂溢性皮炎、 湿疹、 局限性瘙痒症、 盘状红斑狼疮等。 倍他米松二丙酸酯的结构式如下： 倍他米松17 -丙酸酯是合成倍他米松二丙酸酯中的中间体， 传统的倍他米松二丙酸酯 的合成方法， 在二氧六环等做溶剂体系下， 对甲苯磺酸等酸催化， 倍他米松与原丙酸三乙酯 环合反。

7、应， 得到倍他米松-17， 21-原丙酸环酯， 然后出料， 再经开环酸解反应， 21位选择性水 解得到倍他米松17 -丙酸酯； 21位再经丙酰化反应得到倍他米松二丙酸酯。 0003 合成路线如下： 说明书 1/5 页 3 CN 110003299 A 3 在传统的合成方法中， 最后一步21位丙酰化反应已经非常成熟， 这里不再赘述。 而倍 他米松17 -丙酸酯作为一个中间体至关重要。 传统方法第一步的环合工艺基本都采用二氧 六环、 二甲基甲酰胺等溶剂毒性较大的溶剂， 中国专利CN101891797B 【甾体化合物17 -酯的 制备方法】 曾介绍过环合工艺的方法。 如 【JOSEPH E, PET。

8、ER J M, NIAL G W. 17- monoester of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds. GB: 1047518 P. 1966-11- 02. 】 也曾有类似描述。 二氧六环也叫二恶烷， 对皮肤、 眼部和呼吸系统有刺激性， 并可能对 肝、 肾和神经系统造成损害， 急性中毒时可能导致死亡， 已被美国列为致癌物质。 在寻找二 氧六环、 二甲基甲酰胺等有毒有害的替代溶剂研究工作中， 中国现代应用药学2011年7月第 28卷第7期曾刊登张宇松等人的研究项目 二丙酸倍他米松的合成研究 ， 论文介绍了采用 2-甲基四氢呋喃作为反应溶剂， 取得了突。

9、破性进展。 以上资料中公布的得到倍他米松17 - 丙酸酯的方法中， 采用二氧六环、 二甲基甲酰胺作为溶剂， 溶剂有一定的毒性， 反应步骤较 多， 需要多次出料、 加料， 整体收率低， 产生大量的废水， 对环境污染较严重， 无法适应目前 环保的要求， 采用2-甲基四氢呋喃作为溶剂， 价格昂贵， 环酯和开环酸解两步收率也偏低。 相比前述的工艺有了很大的改进， 但依然存在诸多的问题， 例如步骤繁琐、 后处理复杂， 有 机溶剂未回收套用等， 不符合节能环保， 绿色发展的理念。 因此研究其合成工艺、 节能降耗、 绿色环保的合成路线具有重要意义。 发明内容 0004 本发明的目的在于克服目前的倍他米松17。

10、 -丙酸酯制备中存在的上述问题， 提供 一种倍他米松17 -丙酸酯的制备方法。 0005 为实现本发明的目的， 采用了下述的技术方案： 一种倍他米松17 -丙酸酯的制备 方法， 采用倍他米松与原丙酸三乙酯反应， 所述的反应在在四氢呋喃溶剂中进行且采用对 甲苯磺酸作为催化剂， 反应完成后， 不经出料， 直接在同一溶剂体系下， 向体系中滴加三氯 化铝溶液， 滴加完毕后， 保温反应， 反应完毕后， 经过后处理工艺得到倍他米松17 -丙酸酯， 转化式如下： 说明书 2/5 页 4 CN 110003299 A 4 进一步的： 所述的后处理工艺为： 检测原料反应完全， 减压浓缩出四氢呋喃， 析出白色 固。

11、体， 再向反应罐中加入稀释水， 出料， 干燥， 得到倍他米松17 -丙酸酯。 0006 进一步的： 所述的制备方法具体为以下步骤： A、 在氮气保护下， 将四氢呋喃、 原丙酸三乙酯加入反应瓶中， 加入倍他米松， 搅拌溶清 后， 降温至15以下， 加入对甲苯磺酸， 在1030下， 保温反应30min3小时； B、 检测原料反应完全， 降温至10-15， 向反应液中滴加三氯化铝溶液， 保持温度在10- 15， 保温滴加时间为1小时-2小时， 滴加完毕后， 保温反应； 其中， 保温温度为2540， 反应时间10-20小时； C、 检测原料反应完全， 减压浓缩出四氢呋喃， 析出白色固体， 再向反应罐中。

12、加入稀释 水， 出料， 干燥， 得到倍他米松17 -丙酸酯； 其中， 减压浓缩温度为5080， 干燥温度为 50100。 0007 进一步的： 反应中投料比为， 倍他米松:四氢呋喃:原丙酸三乙酯:对甲苯磺酸:三 氯化铝:稀释水=1:515:0.51.0:0.020.1:0.050.1:510 （w/ v /v/ w/ w/ w） 。 0008 本发明的积极有益技术效果在于： 本发明在解决倍他米松17 -丙酸酯采用二氧六 环或者二甲基甲酰胺或者其他溶剂等做反应溶剂的同时， 还取得了意想不到的技术效果， 具体来说有如下： 一是采用四氢呋喃作为反应溶剂， 同时适合环酯和酸解反应， 为 “一锅煮” 提。

13、供了很好的反应条件。 相对其他溶剂， 四氢呋喃毒性小、 用量低、 成本低、 绿色环保， 且浓 缩出的四氢呋喃经除水分后能够回收套用。 物料得到回收， 减少有机废水的排放。 二是大幅 提高了反应的收率， 本发明的收率达到109-112%， 明显高于背景技术中所公开文献的收率， 使生产工艺经济性明显提高； 三是环酯、 酸解两步采用 “一锅煮” 式， 减少步骤长所带来的物 料损失， 也节约了工时， 降低了劳动强度， 大大提高了劳动效率。 四是本发明反应后处理简 单、 高效， 避免了众多繁琐的后处理， 质量收率更有保障。 五是经测试本方法制备的倍他米 松17 -丙酸酯HPLC含量不低于99.0%， 作。

14、为一个中间体来讲， 在原料药制造中， 其纯度超过 99%， 往往要付出很大的成本， 而且许多原料药进一步提纯从技术上往往无从下手， 需要巨 大的研发投入， 本发明所采用的技术方案与背景技术中公布的文献相比非常有优势， 但工 艺复杂性并没增加， 收率和产品质量均得到了较大幅度提升； 为制备下游产品倍他米松二 丙酸酯提供了纯度更高、 质量更好的一个底物。 具体实施方式 0009 为了更充分的解释本发明的实施， 提供本发明的实施实例。 这些实施实例仅仅是 对该工艺的阐述， 不限制本发明的范围。 0010 本发明中所用的原料倍他米松可从市场直接得到， 本发明中固体物料计量以g （克 说明书 3/5 页。

15、 5 CN 110003299 A 5 数） 计量， 以物料 （g） 表示； 液体物料计量以ml （毫升） 计量， 以物料 （ml） 表示， 物料之比w/v指 g:ml， w/w指g:g， TLC指薄层色谱法， HPLC指高效液相色谱法。 0011 实施例1： A、 在氮气保护下， 将200ml四氢呋喃、 1.6ml原丙酸三乙酯加入反应瓶中， 加入20g倍他 米松， 搅拌溶清后， 降温至15以下， 加入0.8g对甲苯磺酸， 控温1520， 保温反应2小 时； B、 TLC检测原料倍他米松反应完全。 降温至10-15， 缓慢向反应液中滴加三氯化铝溶 液 （三氯化铝1.5g） ， 保持温度在10-。

16、15， 保温滴加时间约1.5小时， 滴加完毕后， 保温反应。 温度为2530， 反应时间15小时； C、 TLC检测原料倍他米松-17-21环酯反应完全， 控制温度50左右， 真空度不小于 0.06Mpa， 减压浓缩出四氢呋喃190ml， 析出白色固体， 再向反应瓶中加入100ml稀释水， 出 料， 80干燥8小时， 得到倍他米松17 -丙酸酯22.0g， 收率110%， HPLC含量99.1%。 0012 实施例2： A、 在氮气保护下， 将200ml四氢呋喃、 1.4ml原丙酸三乙酯加入反应瓶中， 加入20g倍他 米松， 搅拌溶清后， 降温至15以下， 加入0.6g对甲苯磺酸， 控温152。

17、0， 保温反应3小 时； B、 TLC检测原料倍他米松反应完全。 降温至10-15， 缓慢向反应液中滴加三氯化铝溶 液 （三氯化铝1.3g） ， 保持温度在10-15， 保温滴加时间约1.5小时， 滴加完毕后， 保温反应。 温度为2530， 反应时间18小时。 0013 C、 TLC检测原料倍他米松-17-21环酯反应完全， 控制温度50左右， 真空度不小于 0.06Mpa， 减压浓缩出四氢呋喃191ml， 析出白色固体， 再向反应瓶中加入100ml稀释水， 出 料， 80干燥8小时， 得到倍他米松17 -丙酸酯22.1g， 收率110.5%， HPLC含量99.0%。 0014 实施例3： 。

18、A、 在氮气保护下， 将150ml四氢呋喃、 1.8ml原丙酸三乙酯加入反应瓶中， 加入20g倍他 米松， 搅拌溶清后， 降温至15以下， 加入0.8g对甲苯磺酸， 控温1520， 保温反应1.5 小时； B、 TLC检测原料倍他米松反应完全。 降温至10-15， 缓慢向反应液中滴加三氯化铝溶 液 （三氯化铝1.7g） ， 保持温度在10-15， 保温滴加时间约1.5小时， 滴加完毕后， 保温反应。 温度为2530， 反应时间13小时。 0015 C、 TLC检测原料倍他米松-17-21环酯反应完全， 控制温度50左右， 真空度不小于 0.06Mpa， 减压浓缩出四氢呋喃190ml， 析出白色。

19、固体， 再向反应瓶中加入150ml稀释水， 出 料， 80干燥8小时， 得到倍他米松17 -丙酸酯22.2g， 收率111%， HPLC含量99.1%。 0016 实施例4： A、 在氮气保护下， 将150ml四氢呋喃、 1.8ml原丙酸三乙酯加入反应瓶中， 加入20g倍他 米松， 搅拌溶清后， 降温至15以下， 加入0.8g对甲苯磺酸， 控温1015， 保温反应2小 时。 0017 B、 TLC检测原料倍他米松反应完全。 降温至10-15， 缓慢向反应液中滴加三氯化 铝溶液 （三氯化铝1.7g） ， 保持温度在10-15， 保温滴加时间约1.5小时， 滴加完毕后， 保温 反应。 温度为202。

20、5， 反应时间15小时。 说明书 4/5 页 6 CN 110003299 A 6 0018 C、 TLC检测原料倍他米松-17-21环酯反应完全， 控制温度50左右， 真空度不小于 0.06Mpa， 减压浓缩出四氢呋喃192ml， 析出白色固体， 再向反应瓶中加入150ml稀释水， 出 料， 80干燥8小时， 得到倍他米松17 -丙酸酯22.1g， 收率110.5%， HPLC含量99.2%。 0019 本申请中， 三氯化铝溶液中三氯化铝与水的比例采用0.08:5 （w/v） 。 0020 尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举， 应当理解， 对 于本领域一个熟练的技术人员来说， 对上述实施例做出修改、 变通或者采用等同的替代方 案是显然的， 都不能脱离本发明精神的实质， 本发明中出现的术语用于对发明技术方案的 阐述和理解， 并不能构成对本发明的限制。 说明书 5/5 页 7 CN 110003299 A 7 。