非阿片类镇痛药的关键中间体的制备方法及应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910347175.2 (22)申请日 2019.04.28 (71)申请人 南京药石科技股份有限公司 地址 210032 江苏省南京市江北新区学府 路10号 申请人 南京安纳康生物科技有限公司 (72)发明人 李继龙张涛 (51)Int.Cl. C07D 309/10(2006.01) C07D 309/12(2006.01) C07D 309/14(2006.01) (54)发明名称 一种非阿片类镇痛药的关键中间体的制备 方法及应用 (57)摘要 以二氢-4-缩醛-2H。

2、-吡喃-3(4H)-酮(化合物 II)为原料， 与甲基三苯基溴化膦经过Wittig反 应得到化合物III； 化合物III的双键经过还原反 应得到化合物IV； 化合物IV在稀酸作用下缩醛水 解生成化合物V； 化合物V与苄胺发生亲核加成反 应生成化合物VI； 最后经过脱苄基成盐酸盐制得 一种非阿片类镇痛药关键中间体， 顺式-3-甲基- 4-氨基四氢吡喃盐酸盐(化合物I)。 本方法操作 简便、 收率较高， 总收率可达40， 可以实现实验 室的快速制备。 权利要求书2页 说明书10页 CN 110028469 A 2019.07.19 CN 110028469 A 1.结构式(IV)的化合物： 其中，。

3、 R1、 R2同时为甲基， 或者R1和R2组合为-CH2CH2-。 2.一种权利要求1所述的化合物IV的制备方法， 包括： 其中， R1、 R2同时为甲基， 或者R1和R2组合为-CH2CH2-。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 其中， R1、 R2同时为甲基， 或者R1和R2组合为-CH2CH2-。 4.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 化合物II制备化合物III的步骤中， 所 述的碱1为正丁基锂、 二异丙基氨基锂、 双(三甲基硅基)氨基钠、 双(三甲基硅基)氨基锂、 双 (三甲基硅基)氨基钾或者氢化钠； 化合物II、 碱1和甲基三苯基溴化膦的摩尔比范围为1 1。

4、 2 12； 反应温度范围为-4040。 5.根据权利要求2或者权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 化合物III制备化合物 IV的步骤中， 还原剂1选自钯碳、 氢氧化钯碳、 氧化铂、 雷尼镍或者铑； 氢气的压力范围为 1atm10atm； 反应温度范围为2040。 6.一种权利要求1所述的化合物IV制备化合物V的方法， 其特征在于， 包括： 权利要求书 1/2 页 2 CN 110028469 A 2 其中， R1、 R2同时为甲基， 或者R1和R2组合为-CH2CH2-。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 由化合物IV可以制备得到化合物I， 其特征在于： 其中， R1、 R2同时为甲。

5、基， 或者R1和R2组合为-CH2CH2-。 8.根据权利要求6或者权利要求7所述的制备方法， 其特征在于： 化合物IV制备化合物V 的步骤中， 酸1选自盐酸、 甲酸、 对甲苯磺酸或者三氟乙酸； 化合物IV与酸1的摩尔比范围为1 0.51 3； 反应温度范围为060。 9.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于： 化合物V制备化合物VI的步骤中， 所述 的还原剂1选自三乙酰氧基硼氢化钠或者氰基硼氢化钠； 化合物V、 还原剂1和苄胺的摩尔比 范围为1 12 12； 反应温度范围为040。 10.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于： 化合物VI制备化合物I的步骤中， 催 化剂1选自钯碳。

6、或者氢氧化钯碳； 反应温度范围为1050。 权利要求书 2/2 页 3 CN 110028469 A 3 一种非阿片类镇痛药的关键中间体的制备方法及应用 技术领域 0001 本发明涉及药物中间体合成领域， 具体地说涉及一种非阿片类镇痛药的关键中间 体， 顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃盐酸盐及其中间体的制备方法及应用。 背景技术 0002 具有四氢吡喃环为分子的中心部分的化合物是一种在药物研发各阶段都有广泛 用途的小分子片段， 具有很高的实用价值。 3-甲基-4-氨基四氢吡喃作为关键中间体应用于 多种药物的合成中， 可以用来制备治疗类风湿性关节炎药物(WO2005014537A1)； 还可以应。

7、 用于治疗自身免疫性疾病和抗关节炎类药物的合成 (WO2006004684A1) ； 专利 WO2004110376A1和WO2013010453A1中还公开了顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃作为中间体 制备具有CCR2(MCP-1受体)拮抗剂活性的化合物应用于非阿片类镇痛药和抗关节炎类药物 的研究等， 因此顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃盐酸盐的合成具有广阔的市场前景。 0003 专利WO2010063634A1公开了以下合成路线： 0004 0005 试剂和条件： (a)碘甲烷， LDA， THF， -60， 1h； r.t.， 过夜， 收率： 13； (b)苄胺， Na (AcO)3BH。

8、， DCM， 室温， 过夜， 收率： 95； (c)Pd(OH)2/C， H2， H2O/EtOH， 室温； HCl， dioxane， 收 率： 43。 0006 该方法报道了以四氢吡喃酮(化合物VII)在LDA作用下与碘甲烷反应得到3-甲基 四氢吡喃-4-酮(化合物V)； 化合物V与苄胺发生亲核加成反应生成化合物VI； 最后经过脱苄 基成盐酸盐得到化合物I。 此路线第一步反应， 收率非常低， 仅为13， 与碘甲烷发生取代反 应时会有上两个甲基的副产物生成， 难以分离， 后处理较繁琐， 不适合大规模生产。 发明内容 0007 发明目的： 本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足， 提供一种顺。

9、式-3-甲 基-4-氨基四氢吡喃盐酸盐及其中间体的制备方法， 该方法操作简便、 收率高， 总收率可达 40， 可以实现实验室的快速制备。 0008 一方面， 本发明公开了结构式(IV)的化合物： 说明书 1/10 页 4 CN 110028469 A 4 0009 0010 其中， R1、 R2同时为甲基， 或者R1和R2组合为-CH2CH2-。 0011 另一方面， 本发明公开了化合物IV的制备方法， 包括： 0012 0013 其中， R1、 R2同时为甲基， 或者R1和R2组合为-CH2CH2-； 0014 优选的， 化合物IV的制备方法为： 0015 0016 其中， R1、 R2同时。

10、为甲基， 或者R1和R2组合为-CH2CH2-； 0017 优选的， 化合物II制备化合物III的步骤中， 所述的碱1为正丁基锂、 二异丙基氨基 锂、 双(三甲基硅基)氨基钠、 双(三甲基硅基)氨基锂、 双(三甲基硅基)氨基钠钾或者氢化 钠； 化合物II、 碱1和甲基三苯基溴化膦的摩尔比范围为1 12 12； 反应温度范围为-40 40； 0018 优选的， 化合物III制备化合物IV的步骤中， 还原剂1选自钯碳、 氢氧化钯碳、 氧化 铂、 雷尼镍或者铑； 氢气的压力范围为1atm10atm； 反应温度范围为2040。 0019 另一方面， 本发明公开了化合物IV制备化合物V的方法， 包括： 。

11、0020 说明书 2/10 页 5 CN 110028469 A 5 0021 其中， R1、 R2同时为甲基， 或者R1和R2组合为-CH2CH2-。 0022 优选的， 由化合物IV可以制备得到化合物I， 包括： 0023 0024 其中， R1、 R2同时为甲基， 或者R1和R2组合为-CH2CH2-。 0025 优选的， 化合物IV制备化合物V的步骤中， 酸1选自盐酸、 甲酸、 对甲苯磺酸或者三 氟乙酸； 化合物IV与酸1的摩尔比范围为1 0.51 3； 反应温度范围为060。 0026 优选的， 化合物V制备化合物VI的步骤中， 所述的还原剂1选自三乙酰氧基硼氢化 钠或者氰基硼氢化钠。

12、； 化合物V、 还原剂1和苄胺的摩尔比范围为1 12 12； 反应温度范 围为040。 0027 优选的， 化合物VI制备化合物I的步骤中， 催化剂1选自钯碳或者氢氧化钯碳； 反应 温度为1050。 0028 以二氢-4-缩醛-2H-吡喃-3(4H)-酮(化合物II)为原料， 与甲基三苯基溴化膦经过 Wittig反应得到化合物III； 化合物III的双键经过还原反应得到化合物IV； 化合物IV在稀 酸作用下缩醛水解生成化合物V； 化合物V与苄胺发生亲核加成反应生成化合物VI； 最后经 过脱苄基成盐酸盐制得顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃盐酸盐(化合物I)。 0029 有益效果 0030 二氢-。

13、4-缩醛-2H-吡喃-3(4H)-酮(化合物II)为原料， 与甲基三苯基溴化膦经过 Wittig反应得到化合物III； 化合物III的双键经过还原反应得到化合物IV； 化合物IV在稀 酸作用下缩醛水解生成化合物V； 化合物V与苄胺发生亲核加成反应生成化合物VI； 最后经 过脱苄基成盐酸盐制得顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃盐酸盐(化合物I)。 该路线反应条件 温和， 操作简便， 工艺稳定， 收率较高， 总收率可达40， 适合大规模生产。 0031 专利WO2008060301A1中公开了化合物XI， 化合物I可以用来制备化合物XI： 0032 0033 可以采用以下合成路线： 说明书 3/10。

14、 页 6 CN 110028469 A 6 0034 0035 化合物XVII是一种作为免疫抑制剂的7-取代的嘌呤衍生物。 0036 说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示： 0037 NaHMDS： 双(三甲基硅基)氨基钠； 0038 LiHMDS： 双(三甲基硅基)氨基锂； 0039 KHMDS： 双(三甲基硅基)氨基钾； 0040 LDA： 二异丙基氨基锂； 0041 MeOH： 甲醇； 0042 THF： 四氢呋喃； 0043 PE： 石油醚； 0044 EA： 乙酸乙酯； 0045 MTBE： 甲基叔丁基醚； 0046 DCM： 二氯甲烷。 具体实施方式 0047 下面结合具体实施例。

15、， 进一步阐明本发明， 本实施例在以本发明技术方案为前提 下进行实施， 应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。 0048 实施例1 说明书 4/10 页 7 CN 110028469 A 7 0049 0050 化合物III-1的制备 0051 将甲基三苯基溴化膦(417.9g， 1.17mol， 1.50eq.)， 分散于THF(1500mL)中， 冷却 至-40， 氮气保护下滴加n-BuLi(2.5M)(450.0mL， 1.12mol， 1.43eq.)， 加毕， 保温(-40) 搅拌反应1h。 -40下， 滴加化合物II-1(126.0g， 0.78mol， 1.0。

16、eq.)的THF(500mL)溶液， 滴 毕， 缓慢升温至室温， 搅拌反应14h， TLC显示反应完全。 体系降温至-20， 加入饱和氯化铵 水溶液淬灭反应， 加入MTBE萃取， 水相再用MTBE萃取一次， 合并有机相水洗涤一次， 饱和盐 水洗涤一次， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 浓缩反应液， 加入PE打浆， 抽滤除去滤渣， 滤液浓缩制 砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)， 浓缩得到化合物III-1为无色油状物100.0g， 收率81.05。 0052 化合物IV-1的制备 0053 将化合物III-1(100.0g， 0.63mol， 1.00eq.)， 溶于MeOH(400mL)中， 加入Pd(。

17、OH)2/C (24.90g)， 加毕， 氢气氛围下(1atm)搅拌反应24h。 TLC显示反应完全。 体系过滤， 滤液减压浓 缩得到化合物IV-1为无色油状物78.1g， 收率： 77.33。 1HNMR(400MHz， CDCl3)， (ppm)： 1.08 (d， 3H)， 1.70-1.75(m， 1H)， 1.75-1.85(m， 1H)， 1.85-1.95(m， 1H)， 3.18(s， 3H)， 3.20(s， 3H)， 3.45-3.50(m， 1H)， 3.55-3.60(m， 1H)， 3.70-3.75(m， 2H)。 0054 化合物V的制备 0055 将化合物IV-。

18、1(68.00g， 424.4mmol， 1.0eq.)， 溶于THF(400mL)中， 加入6M稀盐酸 (100.0mL)， 加毕， 室温搅拌反应4h。 GC检测显示原料反应完全。 体系加入DCM萃取， 分液后水 相再用DCM萃取， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤， 饱和食盐水洗涤， 干燥， 减压浓缩 得到化合物V为无色油状物40.0g， 收率： 83.3。 1HNMR(400MHz， CDCl3)， (ppm)： 0.99(d， 3H)， 2.35-2.42(m， 1H)， 2.60-2.70(m， 2H)， 3.32(t， 1H)， 3.72(t， 1H)， 4.15-4.29(m。

19、， 2H)。 0056 化合物VI的制备 0057 将化合物V(40.00g， 0.35mol， 1.0eq.)， 溶于DCM(600mL)中， 加入苄胺(56.32g， 0.52mol， 1.5eq.)， 冰浴下分批加入NaBH(OAc)3(118.68g， 0.56mol， 1.6eq.)， 加毕， 室温搅 拌反应14h。 TLC显示反应完全。 体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中， 淬灭反应， 加入DCM萃取， 合并有机相， 水洗涤， 饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA/氨水淋洗)， 减压 浓缩得到化合物VI为淡黄色油状物58.47g， 收率81.49。 1HNMR(400。

20、MHz， CDCl3)， (ppm)： 1.02(d， 3H)， 1.60-1.61(m， 2H)， 1.65-1.70(m， 1H)， 1.97-2.00(m， 1H)， 2.85-2.90(m， 1H)， 3.40-3.50(m， 2H)， 3.70-3.85(m， 3H)， 3.90-4.00(m， 1H)， 7.25-7.40(m， 5H)。 说明书 5/10 页 8 CN 110028469 A 8 0058 化合物I的制备 0059 将化合物VI(37.00g， 180.22mmol， 1.00eq.)， 溶于MeOH(400mL)中， 加入Pd/C (9.85g)， 加毕， 高压。

21、釜(4MPa， 10)搅拌反应12h。 TLC显示反应完全。 体系抽滤， 滤液加入4M 的稀盐酸调节pH至34， 搅拌30min， 减压浓缩除去溶剂， 粗品加入丙酮打浆， 析出白色固 体， 抽滤， 滤饼用丙酮洗涤后干燥， 得到化合物I为白色固体20.54g， 收率： 75.16， 纯度 98.0。 1HNMR(400MHz， D2O)， (ppm)： 0.95(d， 3H)， 1.65-1.70(m， 1H)， 1.80-1.89(m， 1H)， 2.00-2.05(m， 1H)， 3.40-3.50(m， 1H)， 3.50-3.59(m， 2H， 3.65-3.70(m， 1H)， 3.8。

22、5-3.90(m， 1H)。 (ESI-TOF)m/z： M+H+calcd for C6H13NO： 115； found： 116。 纯度： 98。 0060 实施例2 0061 0062 化合物III-1的制备 0063 将甲基三苯基溴化膦(278.6g， 0.78mol， 1.0eq.)， 分散于THF(1000mL)中， 冷却至0 ， 氮气保护下分批加入60NaH(31.2g， 0.78mol， 1.0eq.)， 加毕， 保温(0)搅拌反应1h。 0 下， 滴加化合物II-1(126.0g， 0.78mol， 1.0eq.)的THF(500mL)溶液， 滴毕， 缓慢升温至室 温， 搅。

23、拌反应14h， TLC显示反应完全。 体系降温至0， 加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应， 加 入MTBE萃取， 水相再用MTBE萃取一次， 合并有机相水洗涤一次， 饱和盐水洗涤一次， 无水硫 酸镁干燥， 抽滤， 浓缩反应液， 加入PE打浆， 抽滤除去滤渣， 滤液浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA 淋洗)， 浓缩得到化合物III-1为无色油状物108.6g， 收率88.05。 0064 化合物IV-1的制备 0065 将化合物III-1(90.0g， 0.57mol， 1.00eq.)， 溶于MeOH(500mL)中， 加入Pd/C (9.01g)， 加毕， 氢气氛围下(5atm)， 40下搅拌反应18。

24、h。 TLC显示反应完全。 体系过滤， 滤液 减压浓缩得到化合物IV-1为无色油状物77.7g， 收率： 85.13。 1HNMR(400MHz， CDCl3)， (ppm)： 1.08(d， 3H)， 1.70-1.75(m， 1H)， 1.75-1.85(m， 1H)， 1.85-1.95(m， 1H)， 3.18(s， 3H)， 3.20(s， 3H)， 3.45-3.50(m， 1H)， 3.55-3.60(m， 1H)， 3.70-3.75(m， 2H)。 0066 化合物V的制备 0067 将化合物IV-1(68.00g， 0.424mol， 1.00eq.)， 溶于THF(400。

25、mL)中， 加入98甲酸 (200mL)， 加毕， 室温搅拌反应12h。 GC检测显示原料反应完全。 体系加入DCM萃取， 分液后水 相再用DCM萃取， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤， 饱和食盐水洗涤， 干燥， 减压浓缩 得到化合物V为无色油状物41.28g， 收率： 85.3。 1HNMR(400MHz， CDCl3)， (ppm)： 0.99(d， 说明书 6/10 页 9 CN 110028469 A 9 3H)， 2.35-2.42(m， 1H)， 2.60-2.70(m， 2H)， 3.32(t， 1H)， 3.72(t， 1H)， 4.15-4.29(m， 2H)。 006。

26、8 化合物VI的制备 0069 将化合物V(40.00g， 0.35mol， 1.00eq.)， 溶于甲醇(600mL)中， 加入苄胺(37.5g， 0.35mol， 1.0eq.)， 冰浴下分批加入NaBH3CN(21.99g， 0.35mol， 1.0eq.)， 加毕， 室温搅拌反 应18h。 TLC显示反应完全。 体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中， 淬灭反应， 加入DCM萃取， 合并 有机相， 水洗涤， 饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA/氨水淋洗)， 减压浓缩 得到化合物VI为淡黄色油状物57.84g， 收率80.5。 1HNMR(400MHz， CDCl3)， (p。

27、pm)： 1.02(d， 3H)， 1.60-1.61(m， 2H)， 1.65-1.70(m， 1H)， 1.97-2.00(m， 1H)， 2.85-2.90(m， 1H)， 3.40-3.50 (m， 2H)， 3.70-3.85(m， 3H)， 3.90-4.00(m， 1H)， 7.25-7.40(m， 5H)。 0070 化合物I的制备 0071 将化合物VI(40.00g， 0.195mol， 1.00eq.)， 溶于MeOH(600mL)中， 加入10Pd(OH)/ C(4g)， 加毕， 高压釜(2.5MPa， 50)搅拌反应14h。 TLC显示反应完全。 体系抽滤， 滤液加入。

28、4M 的稀盐酸调节pH至34， 搅拌30min， 减压浓缩除去溶剂， 粗品加入丙酮打浆， 析出白色固 体， 抽滤， 滤饼用丙酮洗涤后干燥， 得到化合物I为白色固体23.94g， 收率： 81.2， 纯度 98.0。 1HNMR(400MHz， D2O)， (ppm)： 0.95(d， 3H)， 1.65-1.70(m， 1H)， 1.80-1.89(m， 1H)， 2.00-2.05(m， 1H)， 3.40-3.50(m， 1H)， 3.50-3.59(m， 2H， 3.65-3.70(m， 1H)， 3.85-3.90(m， 1H)。 (ESI-TOF)m/z： M+H+calcd for。

29、 C6H13NO： 115； found： 116。 纯度： 98。 0072 实施例3 0073 0074 化合物III-2的制备 0075 将甲基三苯基溴化膦(557.3g， 1.56mol， 2.0eq.)， 分散于THF(2000mL)中， 冷却至0 ， 氮气保护下滴加NaHMDS(1.0M THF溶液)(1560mL， 1.56mol， 2.0eq.)， 加毕， 保温(0)搅 拌反应1h。 0下， 滴加化合物II-2(123.3g， 0.78mol， 1.0eq.)的THF(500mL)溶液， 滴毕， 缓 慢升温至室温， 搅拌反应14h， TLC显示反应完全。 体系降温至-20， 加。

30、入饱和氯化铵水溶液 淬灭反应， 加入MTBE萃取， 水相再用MTBE萃取一次， 合并有机相水洗涤一次， 饱和盐水洗涤 一次， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 浓缩反应液， 加入PE打浆， 抽滤除去滤渣， 滤液浓缩制砂柱层 析纯化(PE/EA淋洗)， 浓缩得到化合物III-2为无色油状物105.1g， 收率86.3。 (ESI-TOF) m/z： M+H+calcd for C8H12O3： 156； found： 157。 纯度： 98。 0076 化合物IV-2的制备 说明书 7/10 页 10 CN 110028469 A 10 0077 将化合物III-2(100.0g， 0.64mol， 1。

31、.00eq.)， 溶于MeOH(600mL)中， 加入PtO2 (1.0g)， 加毕， 氢气氛围下(10atm)搅拌反应18h。 TLC显示反应完全。 体系过滤， 滤液减压浓 缩得到化合物IV-2为无色油状物79.37g， 收率： 78.4。 1HNMR(400MHz， CDCl3)， (ppm)： 1.06-1.05(d， 3H)， 1.80-1.85(m， 1H)， 1.85-1.95(m， 1H)， 2.35-2.45(m， 1H)， 3.88-3.91(m， 4H)， 3.55-3.60(m， 2H)， 3.60-3.65(m， 2H)。 (ESI-TOF)m/z： M+H+calcd。

32、 for C8H12O3： 156； found： 157。 纯度： 98 0078 化合物V的制备 0079 将化合物IV-2(60.01g， 0.379mol， 1.0eq.)， 溶于丙酮/水(200mL/200mL)中， 加入 对甲苯磺酸(65.26g， 0.379mol， 1.0eq.)， 加毕， 60下搅拌反应4h。 GC检测显示原料反应完 全。 体系加入DCM萃取， 分液后水相再用DCM萃取， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤， 饱 和食盐水洗涤， 干燥， 减压浓缩得到化合物V为无色油状物33.44g， 收率： 77.3。 1HNMR (400MHz， CDCl3)， (ppm。

33、)： 0.99(d， 3H)， 2.35-2.42(m， 1H)， 2.60-2.70(m， 2H)， 3.32(t， 1H)， 3.72(t， 1H)， 4.15-4.29(m， 2H)。 (ESI-TOF)m/z： M+H+calcd for C8H14O3： 158； found： 159。 纯度： 98 0080 化合物VI的制备 0081 将化合物V(30.00g， 0.263mol， 1.00eq.)， 溶于DCM(600mL)中， 加入苄胺(56.32g， 0.52mol， 2.0eq.)， 冰浴下分批加入NaBH(OAc)3(33.03g， 0.526mol， 2.0eq.)，。

34、 加毕， 40下 搅拌反应10h。 TLC显示反应完全。 体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中， 淬灭反应， 加入DCM萃 取， 合并有机相， 水洗涤， 饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA/氨水淋洗)， 减压浓缩得到化合物VI为淡黄色油状物42.44g， 收率78.6。 1HNMR(400MHz， CDCl3)， (ppm)： 1.02(d， 3H)， 1.60-1.61(m， 2H)， 1.65-1.70(m， 1H)， 1.97-2.00(m， 1H)， 2.85-2.90(m， 1H)， 3.40-3.50(m， 2H)， 3.70-3.85(m， 3H)， 3.90-4.。

35、00(m， 1H)， 7.25-7.40(m， 5H)。 0082 化合物I的制备 0083 将化合物VI(30.01g， 0.146mol， 1.00eq.)， 溶于MeOH(600mL)中， 加入Pd/C(3g)， 加 毕， 高压釜(1MPa， 40)搅拌反应18h。 TLC显示反应完全。 体系抽滤， 滤液加入4M的稀盐酸调 节pH至34， 搅拌30min， 减压浓缩除去溶剂， 粗品加入丙酮打浆， 析出白色固体， 抽滤， 滤饼 用丙酮洗涤后干燥， 得到化合物I为白色固体18.41g， 收率： 83.2， 纯度98.0。 1HNMR (400MHz， D2O)， (ppm)： 0.95(d，。

36、 3H)， 1.65-1.70(m， 1H)， 1.80-1.89(m， 1H)， 2.00-2.05(m， 1H)， 3.40-3.50(m， 1H)， 3.50-3.59(m， 2H)， 3.65-3.70(m， 1H)， 3.85-3.90(m， 1H)。 (ESI-TOF) m/z： M+H+calcd for C6H13NO： 115； found： 116。 纯度： 98。 0084 实施例4 说明书 8/10 页 11 CN 110028469 A 11 0085 0086 化合物III-1的制备 0087 将甲基三苯基溴化膦(334.4g， 0.936mol， 1.2eq.)，。

37、 分散于THF(1000mL)中， 冷却至 0， 氮气保护下滴加2.0M LDA(468mL， 0.936mol， 1.2eq.)， 加毕， 保温(0)搅拌反应1h。 0 下， 滴加化合物II-1(126.0g， 0.78mol， 1.0eq.)的THF(500mL)溶液， 滴毕， 缓慢升温至室 温， 搅拌反应14h， TLC显示反应完全。 体系降温至0， 加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应， 加 入MTBE萃取， 水相再用MTBE萃取一次， 合并有机相水洗涤一次， 饱和盐水洗涤一次， 无水硫 酸镁干燥， 抽滤， 浓缩反应液， 加入PE打浆， 抽滤除去滤渣， 滤液浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA 淋洗。

38、)， 浓缩得到化合物III-1为无色油状物92.8g， 收率75.2。 0088 化合物IV-1的制备 0089 将化合物III-1(90.0g， 0.57mol， 1.00eq.)， 溶于MeOH(600mL)中， 加入雷尼镍 (9.01g)， 加毕， 氢气氛围下(8atm)， 30下搅拌反应20h。 TLC显示反应完全。 体系过滤， 滤液 减压浓缩得到化合物IV-1为无色油状物71.5g， 收率： 78.3。 1HNMR(400MHz， CDCl3)， (ppm)： 1.08(d， 3H)， 1.70-1.75(m， 1H)， 1.75-1.85(m， 1H)， 1.85-1.95(m， 。

39、1H)， 3.18(s， 3H)， 3.20(s， 3H)， 3.45-3.50(m， 1H)， 3.55-3.60(m， 1H)， 3.70-3.75(m， 2H)。 0090 化合物V的制备 0091 将化合物IV-1(60.01g， 0.375mol， 1.00eq.)， 溶于THF(400mL)中， 0下加入三氟 乙酸(21.38g， 0.187mol， 0.5eq.)， 加毕， 室温搅拌反应12h。 GC检测显示原料反应完全。 体系 加入DCM萃取， 分液后水相再用DCM萃取， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤， 饱和食盐 水洗涤， 干燥， 减压浓缩得到化合物V为无色油状物34.。

40、37g， 收率： 80.3。 1HNMR(400MHz， CDCl3)， (ppm)： 0.99(d， 3H)， 2.35-2.42(m， 1H)， 2.60-2.70(m， 2H)， 3.32(t， 1H)， 3.72(t， 1H)， 4.15-4.29(m， 2H)。 0092 化合物VI的制备 0093 将化合物V(30.00g， 0.263mol， 1.00eq.)， 溶于甲醇(600mL)中， 加入苄胺(33.8g， 0.315mol， 1.2eq.)， 冰浴下分批加入NaBH3CN(19.82g， 0.315mol， 1.2eq.)， 加毕， 室温搅拌 反应18h。 TLC显示反应。

41、完全。 体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中， 淬灭反应， 加入DCM萃取， 合 并有机相， 水洗涤， 饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA/氨水淋洗)， 减压浓 说明书 9/10 页 12 CN 110028469 A 12 缩得到化合物VI为淡黄色油状物44.54g， 收率82.5。 1HNMR(400MHz， CDCl3)， (ppm)： 1.02 (d， 3H)， 1.60-1.61(m， 2H)， 1.65-1.70(m， 1H)， 1.97-2.00(m， 1H)， 2.85-2.90(m， 1H)， 3.40- 3.50(m， 2H)， 3.70-3.85(m， 3H。

42、)， 3.90-4.00(m， 1H)， 7.25-7.40(m， 5H)。 0094 化合物I的制备 0095 将化合物VI(30.00g， 0.146mol， 1.00eq.)， 溶于MeOH(600mL)中， 加入10Pd(OH)/ C(6g)， 加毕， 高压釜(2.5MPa， 30)搅拌反应18h。 TLC显示反应完全。 体系抽滤， 滤液加入4M 的稀盐酸调节pH至34， 搅拌30min， 减压浓缩除去溶剂， 粗品加入丙酮打浆， 析出白色固 体， 抽滤， 滤饼用丙酮洗涤后干燥， 得到化合物I为白色固体13.16g， 收率： 78.2， 纯度 98.0。 1HNMR(400MHz， D2O)， (ppm)： 0.95(d， 3H)， 1.65-1.70(m， 1H)， 1.80-1.89(m， 1H)， 2.00-2.05(m， 1H)， 3.40-3.50(m， 1H)， 3.50-3.59(m， 2H)， 3.65-3.70(m， 1H)， 3.85-3.90(m， 1H)。 (ESI-TOF)m/z： M+H+calcd for C6H13NO： 115； found： 116。 纯度： 98。 说明书 10/10 页 13 CN 110028469 A 13 。