应用廉价金属铜制备维拉佐酮中间体及维拉佐酮药物的方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910398947.5 (22)申请日 2019.05.14 (71)申请人 浙江工业大学 地址 310006 浙江省杭州市下城区朝晖六 区潮王路18号 (72)发明人 翁意意杨婷苏为科 (74)专利代理机构 杭州浙科专利事务所(普通 合伙) 33213 代理人 周红芳 (51)Int.Cl. C07D 405/12(2006.01) (54)发明名称 一种应用廉价金属铜制备维拉佐酮中间体 及维拉佐酮药物的方法 (57)摘要 本发明公开了一种应用廉价金属铜制备维 拉佐酮中间。

2、体及维拉佐酮药物的方法。 它主要以 5-卤代苯并呋喃甲酸乙酯为起始原料， 经过胺化 反应， 廉价金属催化的Ullmann偶联反应制备维 拉佐酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰 胺盐酸盐， 再由维拉佐酮中间体进一步获得高纯 度的维拉佐酮药物。 该路线具有高效、 廉价、 原子 经济性高， 纯度好等优点。 权利要求书2页 说明书20页 CN 110092778 A 2019.08.06 CN 110092778 A 1.一种应用廉价金属铜制备维拉佐酮中间体的方法， 所述维拉佐酮中间体为5-(哌嗪- 1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的方法， 其特征在于包括如下步骤： 1)以5-卤代苯并呋。

3、喃甲酸乙酯为起始原料， 加入碱性物质以及胺化试剂， 搅拌反应至 TLC监测反应终点， 反应结束后抽滤水洗， 烘干得白色固体维拉佐酮中间体5-卤代苯并呋 喃-2-甲酰胺； 2)氮气保护下， 将步骤1)得到的5-卤代苯并呋喃-2-甲酰胺与哌嗪、 碱性物质、 配体、 铜 基催化剂加入溶剂中搅拌反应， TLC监测反应完全； 反应结束后， 减压蒸馏将溶剂蒸干， 固体 加热水洗， 抽滤得固体， 固体再用甲醇溶解， 滴加2M的盐酸甲醇溶液将pH调至1-7， 目标产物 成盐析出， 丙酮洗涤， 抽滤干燥得白色固体维拉佐酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲 酰胺盐酸盐。 2.根据权利要求1所述的一种应用廉。

4、价金属铜制备维拉佐酮中间体的方法， 其特征在 于步骤1)中所述碱性物质为无机碱性物质或有机碱性物质， 所述无机碱性物质包括氢氧化 锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钡、 氢氧化铯、 碳酸锂、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 氨基钠、 氢 化钠、 氢化钾中的一种或多种， 所述有机碱性物质包括甲醇钠、 甲醇钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 叔 丁醇钠、 叔丁醇钾、 三乙胺、 三正丙胺、 三异丙胺、 二乙基正丙胺、 三正丁胺、 三乙烯二胺、 四 甲基乙二胺、 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、 N,N-二甲氨基-4-吡啶、 哌啶、 吡啶， N-甲基吗 啉、 2-甲基吡啶、 N-乙基二异丙胺中的一种或多种， 。

5、所述碱性物质优选为氢氧化锂、 氢氧化 钠、 甲醇钠或三乙胺； 所述的胺化试剂选自下列一种或任意几种的组合： 氨水、 氯化铵、 甲酰胺、 盐酸羟胺、 水 合肼、 甲胺， 优选为氨水、 氯化铵或甲酰胺。 3.根据权利要求1所述的一种应用廉价金属铜制备维拉佐酮中间体的方法， 其特征在 于步骤1)中的反应温度为0100， 优选为2080； 反应时间为112小时， 优选为28 小时。 4.根据权利要求1所述的一种应用廉价金属铜制备维拉佐酮中间体的方法， 其特征在 于步骤2)所述溶剂选自下列一种或任意几种的组合： 水、 芳香烃、 醚类、 卤代烃、 低级醇类、 脂肪酸、 酯类、 酮类以及其它溶剂； 所述芳香。

6、烃选自苯、 甲苯、 二甲苯； 醚类选自二乙醚、 二恶 烷、 四氢呋喃、 乙醚、 二甘醇二甲醚、 乙二醇二甲醚； 卤代烃选自二氯甲烷、 二氯乙烷、 氯仿、 四氯化碳； 低级醇类选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丁醇、 叔丁醇、 乙二醇； 脂肪酸选自乙酸； 酯类 选自乙酸乙酯、 乙酸甲酯； 酮类选自丙酮、 甲乙酮； 其它溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、 二甲基 亚砜、 六甲基磷酰三胺、 乙腈； 溶剂优选为甲苯、 N,N -二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 甲醇或丙 酮。 5.根据权利要求1所述的一种应用廉价金属铜制备维拉佐酮中间体的方法， 其特征在 于步骤2)所述铜基催化剂为一价铜化合物、 二价铜化合物， 选。

7、自下列一种或任意几种的组 合： 氟化亚铜， 碘化亚铜， 溴化亚铜， 氯化亚铜、 氧化亚铜、 硫酸亚铜， 硝酸亚铜， 氰化铜、 氯化 铜、 碘化铜、 溴化铜、 氧化铜、 硫酸铜、 醋酸铜、 硝酸铜或三氟甲磺酸铜； 铜基催化剂优选为氧 化亚铜、 溴化亚铜、 碘化亚铜、 醋酸铜或氯化铜； 所述配体选自下列一种或任意几种的组合： N-N双齿型配体、 N-O双齿型配体、 O-O型配 体、 其他配体； 所述N-N双齿型配体包括(反)-1,2-环己二胺、 (反)-N,N -二甲基-1,2-环己 二胺和N,N -二甲基乙二胺、 1,10-菲罗啉、 四甲基-1,10-邻菲罗啉、 4,7-二甲氧基-1,10-邻 。

8、权利要求书 1/2 页 2 CN 110092778 A 2 菲罗啉、 螯合希夫碱(Chxn-Py-Al)中的一种或几种； N-O双齿型配体包括N-甲基甘氨酸、 L- 脯氨酸、 N,N-二甲基甘氨酸、 (反)-4-羟基-L-脯氨酸、 8-羟基喹啉中的一种或几种； O-O型配 体包括N,N-二乙基水杨酰胺、 2-乙酰基环己酮、 2-异丁酰基环己酮、 乙基2-环己酮甲酯、 1, 1 -二萘-2,2 -二醇(rac-BINOL)、 1,1,1-三羟甲基乙烷中的一种或几种； 其他配体包括氨 基硫酚盐、 2-氨基嘧啶-4,6-二醇中的一种或几种； 所述配体优选为N,N -二甲基乙二胺、 1, 10-菲罗。

9、啉、 L-脯氨酸、 N,N-二甲基甘氨酸、 2-乙酰基环己酮中一种或任意几种的组合。 6.根据权利要求1所述的一种应用廉价金属铜制备维拉佐酮中间体的方法， 其特征在 于步骤2)中的5-卤代苯并呋喃-2-甲酰胺、 哌嗪、 铜催化剂的投料物质的量比为1.0:1.0 10.0： 0.050.3优选为1.0:1.05.0： 0.10.2； 反应温度为0200， 优选为20150； 反应时间为148小时， 优选为448小时。 7.一种使用权利要求1-6任一所述方法制备得到的维拉佐酮中间体制备维拉佐酮原料 药的方法， 其特征在于在反应瓶中加入维拉佐酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 盐酸盐、。

10、 碱性物质、 碱金属卤化物以及溶剂， 加热至70搅拌12h后加入3-(4-氯丁基)-5- 氰基吲哚搅拌反应， 反应结束后， 将溶剂旋干， 所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃 取， 旋干， 旋干所得固体用甲醇溶解， 滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至1-7， 目标产物维拉佐酮 成盐析出， 丙酮洗涤， 抽滤， 真空干燥得到维拉佐酮盐酸盐。 8.根据权利要求7所述的使用维拉佐酮中间体制备维拉佐酮药物的方法， 其特征在于 所述的溶剂选自下列一种或任意几种的组合： 水、 芳香烃、 醚类、 卤代烃、 低级醇类、 酯类、 脂 肪酸、 酮类， 其它溶剂； 所述芳香烃选自苯、 甲苯、 二甲苯； 醚类选自二乙醚、 。

11、二恶烷、 四氢呋 喃、 乙醚、 二甘醇二甲醚、 乙二醇二甲醚； 卤代烃选自二氯甲烷、 二氯乙烷、 氯仿、 四氯化碳； 低级醇类选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丁醇、 叔丁醇、 乙二醇； 脂肪酸选自乙酸； 酯类选自乙酸乙 酯、 乙酸甲酯； 酮类选自丙酮、 甲乙酮； 其他溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 六甲 基磷酰三胺、 乙腈， 所述的溶剂优选为甲苯、 二甲基亚砜、 N,N-二甲基甲酰胺或丙酮。 9.根据权利要求7所述的使用维拉佐酮中间体制备维拉佐酮药物的方法， 其特征在于 所选用的碱性物质为无机碱性物质及有机碱性物质， 所述无机碱性物质包括氢氧化锂、 氢 氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化。

12、钡、 氢氧化铯、 碳酸锂、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 氨基钠、 氢化钠、 氢化钾中的一种或多种， 所述有机碱性物质包括甲醇钠、 甲醇钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 叔丁醇 钠、 叔丁醇钾、 三乙胺、 三正丙胺、 三异丙胺、 二乙基正丙胺、 三正丁胺、 三乙烯二胺、 四甲基 乙二胺、 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、 N,N-二甲氨基-4-吡啶、 哌啶、 吡啶， N-甲基吗啉、 2- 甲基吡啶、 N-乙基二异丙胺， 所选用的碱性物质优选为碳酸钠、 碳酸钾、 甲醇钠； 所述碱金属卤化物选自碘化钾、 碘化钠、 溴化钾或溴化钠， 优选为碘化钾或溴化钠。 10.根据权利要求7所述的使用维拉佐酮中间体制备。

13、维拉佐酮药物的方法， 其特征在于 反应温度为0150， 优选为40120， 反应时间为124小时， 优选为412小时。 权利要求书 2/2 页 3 CN 110092778 A 3 一种应用廉价金属铜制备维拉佐酮中间体及维拉佐酮药物的 方法 技术领域 0001 本发明涉及一种应用廉价金属铜制备维拉佐酮中间体及维拉佐酮的方法， 具体涉 及使用廉价金属铜催化经Ullmann偶联反应制备高纯度维拉佐酮中间体5-(哌嗪 -1-基)苯 并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐及用该中间体进一步制备维拉佐酮药物的方法。 背景技术 0002 维拉佐酮(Vilazodone)， 化学名称为5-4-4-(5-氰基吲哚-3-基)。

14、丁基哌嗪-1- 基苯并呋喃-2-甲酰胺， 商品名为Viibryd。 美国FDA于2011年1月21 日批准Viibryd有效成 分为盐酸维拉佐酮vilazodone hydro cholride)用于治疗成人重度抑郁症。 维拉佐酮为5- HT1A部分激动剂和选择性5-HT重摄取抑制剂 (SSRI)， 与临床现有抗抑郁药物比较， 具有起 效快， 对患者没有性功能障碍不良反应等特点。 其化学结构如下： 0003 0004 目前国内外已公开以下专利来制备盐酸维拉佐酮。 0005 a)以5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸为中间体 0006 专利CN1056610C(WO2000/035872、 EP0648。

15、767)同族为最早公开维拉佐酮的专利， 是以5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸为中间体制备维拉佐酮的方法， 合成路线如下： 0007 0008 该路线的起始原料5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸不易得， 制备收率低， 且采用吡啶翁 盐化合物进行酰化反应， 并不适用于盐酸维拉佐酮产业化。 0009 b)以5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺为中间体 说明书 1/20 页 4 CN 110092778 A 4 0010 专利CN115568C和CN1181067C中公开了以5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺为中 间体合成维拉佐酮。 并且报道了3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备方法合成路线如下：。

16、 0011 0012 该路线中的付克酰基化反应和还原反应步骤， 均采用了异丁基氯化铝为催化剂， 该设计难以购买及制备， 且其化学性质不稳定， 空气中极易燃， 需采用管道式输送， 对反应 设备要求高。 由于高储存和运输成本高， 该路线不适用于工业化生产。 0013 专利WO2006114202和CN101163698A公开了5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺为 中间体合成维拉佐酮的方法。 0014 0015 该路线反应收率不详， 且使用毒性大、 价格较昂贵的氰基硼氢化钠作为选择性还 原剂， 且中间体3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲氰经氧化制备， 需经过柱层析分离纯化， 因此该 方法同样不适。

17、用于大量的产业化制备。 0016 专利IN2015MU00477(WO 2016128987)报道了5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 为中间体制备维拉佐酮的方法 说明书 2/20 页 5 CN 110092778 A 5 0017 0018 该路线中3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰中的NH采用Boc保护， 步骤多余， 并且增加 了后续的脱保护步骤。 0019 专利CN103664911公开了5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺为中间体合成维拉佐 酮的方法。 0020 0021 该路线总收率为48.2。 对于中间体的合成步骤使用了价格昂贵的钯催化剂 DPPF， 并且使用了氢气还原，。

18、 成本过高， 不适用于工业化生产。 0022 专利US0179713公开了5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺为中间体以下合成维拉 佐酮的方法。 说明书 3/20 页 6 CN 110092778 A 6 0023 0024 该路线未指出每步反应具体的收率， 以水杨醛为起始原料， 经8步反应合成得到维 拉佐酮， 为中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成提供了新方法， 但反应步骤较 长造成总反应收率降低， 后处理困难并且在反应过程中发生硝化以及还原反应， 存在危险 性。 0025 c)以卤代苯并呋喃-2-甲酰胺为中间体 0026 专利WO2006114202和CN1011636。

19、98A中还公开了以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5- 甲氰 为中间体的盐酸维拉佐酮制备方法， 合成路线如下： 0027 0028 该路线中3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲氰与5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺偶联需在叔丁 醇钠、 三(二亚苄基丙酮)-二钯和三叔丁基磷的催化下进行。 该方法采用昂贵的金属钯络合 催化剂和三叔丁基磷配体， 制备成本高， 不适用于工业化生产。 以哌嗪取代的吲哚， 在制备 过程中， 需要引入保护基团增强其选择性， 否则会生成双取代产物。 0029 综上所述， 5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺是和3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚进 行亲核取代反应是抗抑郁药维拉佐酮应用最为广泛。

20、的合成路线， 5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃- 2-甲酰胺被认为是关键中间体， 该中间体合成的关键步骤是在苯并呋喃上引入哌嗪环。 目 前主要有两种方法:一是5-氨基苯并呋喃化合物与氮芥反应方法； 二是卤代苯并呋喃与单 说明书 4/20 页 7 CN 110092778 A 7 边保护的哌嗪进行C-N偶联反应。 0030 方法一： 专利US5723614、 US0179713、 CN102633759、 CN103819433均报道了5-氨基 苯并呋喃化合物与氮芥在不同反应条件下合成5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯。 0031 0032 该方法中5-氨基苯并呋喃化合物与具有剧毒的氮芥反应。

21、， 不适合工业化生产。 0033 方法二： 以下文献US6762300； 中国新药杂志， 2013， 22(2):226-229； 抗抑郁药维拉 佐酮中间体的合成,华东理工大学， 2010均报道了卤代苯并呋喃与单边保护的哌嗪进行C-N 偶联反应， 使用贵重金属钯作为催化剂， 与价格昂贵的配体结合， 实现C-N偶联， 引入哌嗪环 得到5-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)苯并呋喃 -2-甲酰胺。 0034 0035 由于反应中都使用了贵重金属钯以及较为昂贵的配体， 工业化成本过高， 显然不 利于工业化生产。 0036 目前报道的合成中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺方法主要是使用了剧 。

22、毒物质氮芥为底物或者价格昂贵的钯试剂为催化剂， 以及采用Boc保护的哌嗪。 存在着路线 长， 后处理困难， 制备成本高， 并且一些中间体的合成过程中存在一定危险性。 0037 因此， 目前亟待一种成本低、 收率高、 纯度好的合成方法来制备维拉佐酮的关键中 间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐及维拉佐酮原料药， 从而进一步提高维拉佐 酮的质量， 降低维拉佐酮的成本。 发明内容 0038 本发明的目的是克服现有技术缺点， 发明一条新的反应路线来制备高纯度维拉佐 酮关键中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐及由其制备得到的高纯度维拉佐 酮原料药。 它主要采用卤代苯并呋喃甲。

23、酸乙酯为起始原料， 经过胺化反应， 廉价金属铜催化 的Ullmann偶联反应制备维拉佐酮中间体5-(哌嗪-1-基) 苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐， 再由 维拉佐酮中间体进一步获得高纯度的维拉佐酮。 0039 本发明的反应方程式如下： 说明书 5/20 页 8 CN 110092778 A 8 0040 0041 为实现上述目的， 本发明采取了如下技术方案： 0042 如步骤(I)所示和步骤(II)所示， 一种应用廉价金属铜制备维拉佐酮中间体的方 法， 其特征在于包括如下步骤： 0043 1)5-卤代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备 0044 反应瓶中加入5-卤代苯并呋喃甲酸乙酯、 碱性物质， 以及胺化。

24、试剂， 一定温度条件 下搅拌反应， TLC监测反应终点， 抽滤水洗， 烘干得白色固体5-卤代苯并呋喃-2-甲酰胺。 0045 本发明中， 所述反应所选用的碱性物质为无机碱性物质及有机碱性物质， 所述无 机碱性物质包括氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钡、 氢氧化铯、 碳酸锂、 碳酸钠、 碳酸 钾、 碳酸铯、 氨基钠、 氢化钠、 氢化钾等中的一种或多种， 所述有机碱性物质包括甲醇钠、 甲 醇钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 三乙胺、 三正丙胺、 三异丙胺、 二乙基正丙胺、 三 正丁胺、 三乙烯二胺、 四甲基乙二胺、 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、 N,N-二甲氨基-4。

25、-吡啶、 哌啶、 吡啶， N- 甲基吗啉、 2-甲基吡啶、 N-乙基二异丙胺等， 所述碱性物质优选为氢氧化锂、 氢氧化钠、 甲醇钠或三乙胺。 0046 本发明中， 所述的胺化试剂选自下列一种或任意几种的组合， 包括： 氨水、 氯化铵、 甲酰胺、 盐酸羟胺、 水合肼、 甲胺， 胺化试剂优选为氨水、 氯化铵或甲酰胺。 0047 本发明中， 所述反应在0100的温度条件下进行， 优选为2080； 反应时间为 112小时， 优选为28小时。 0048 2)5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的制备 0049 氮气保护下， 反应瓶中加入步骤1)所得的5-卤代苯并呋喃-2-甲酰胺、 哌嗪、 碱性。

26、 物质、 配体、 铜基催化剂以及溶剂， 搅拌反应， TLC监测反应完全， 反应结束后减压蒸馏将溶 剂蒸干， 固体加热水洗， 抽滤得固体， 加入甲醇溶解， 滴加 2M盐酸甲醇溶液， 将pH调至1-7， 目标产物成盐析出， 丙酮洗涤， 抽滤获得白色固体， 干燥得到5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲 酰胺盐酸盐。 0050 本发明中， 所述的溶剂选自下列一种或任意几种的组合， 包括： 水、 芳香烃、 醚类、 卤代烃、 低级醇类、 酯类、 脂肪酸、 酮类以及其它溶剂。 所述芳香烃选自苯、 甲苯、 二甲苯； 醚 类选自二乙醚、 二恶烷、 四氢呋喃、 乙醚、 二甘醇二甲醚、 乙二醇二甲醚； 卤代烃选自二。

27、氯甲 烷、 二氯乙烷、 氯仿、 四氯化碳； 低级醇类选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丁醇、 叔丁醇、 乙二醇； 脂 肪酸选自乙酸； 酯类选自乙酸乙酯、 乙酸甲酯； 酮类选自丙酮、 甲乙酮； 其它溶剂选自N,N-二 甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 六甲基磷酰三胺、 乙腈； 溶剂优选为甲苯、 N,N -二甲基甲酰胺、 二 甲亚砜、 甲醇或丙酮。 0051 本发明中， 所述反应需要使用铜基催化剂， 所述铜基催化剂为一价铜化合物、 二价 说明书 6/20 页 9 CN 110092778 A 9 铜化合物， 具体选自下列一种或任意几种的组合： 一价铜化合物包括氟化亚铜， 碘化亚铜， 溴化亚铜， 氯化亚铜、 。

28、氧化亚铜、 硫酸亚铜或硝酸亚铜， 二价铜化合物包括氰化铜、 氯化铜、 碘化铜、 溴化铜、 氧化铜、 硫酸铜、 醋酸铜、 硝酸铜或三氟甲磺酸铜； 铜基催化剂优选为氧化 亚铜、 溴化亚铜、 碘化亚铜、 醋酸铜或氯化铜。 0052 本发明中， 所述配体选自下列一种或任意几种的组合： N-N双齿型配体、 N-O双齿 型配体、 O-O型配体、 其他配体， 所述N-N双齿型配体包括(反)-1,2- 环己二胺、 (反)-N,N - 二甲基-1,2-环己二胺和N,N -二甲基乙二胺、 1,10-菲罗啉、 四甲基-1,10-邻菲罗啉、 4,7- 二甲氧基-1,10-邻菲罗啉、 螯合希夫碱(Chxn-Py-Al)。

29、 中的一种或几种； N-O双齿型配体包 括N-甲基甘氨酸、 L-脯氨酸、 N,N-二甲基甘氨酸、 (反)-4-羟基-L-脯氨酸、 8-羟基喹啉中的 一种或几种； O-O型配体包括 N,N-二乙基水杨酰胺、 2-乙酰基环己酮、 2-异丁酰基环己酮、 乙基2-环己酮甲酯、 1,1 -二萘-2,2 -二醇(rac-BINOL)、 1,1,1-三羟甲基乙烷中的一种或 几种； 以及其他所有配体例如氨基硫酚盐、 2-氨基-4,6-二羟基嘧啶中的一种或几种； 配体 优选为 N,N -二甲基乙二胺、 1,10-菲罗啉、 L-脯氨酸、 N,N-二甲基甘氨酸、 2-乙酰基环己酮 中一种或任意几种的组合。 0053。

30、 本发明中， 所述反应所选用的碱性物质为无机碱性物质及有机碱性物质， 所述无 机碱性物质包括氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钡、 氢氧化铯、 碳酸锂、 碳酸钠、 碳酸 钾、 碳酸铯、 氨基钠、 氢化钠、 氢化钾中的一种或多种， 所述有机碱性物质包括甲醇钠、 甲醇 钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 三乙胺、 三正丙胺、 三异丙胺、 二乙基正丙胺、 三正 丁胺、 三乙烯二胺、 四甲基乙二胺、 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、 N,N-二甲氨基-4-吡啶、 哌 啶、 吡啶， N- 甲基吗啉、 2-甲基吡啶、 N-乙基二异丙胺； 所述碱性物质优选为氢氧化钾、 碳酸 钾、 乙。

31、醇钾、 磷酸钾、 三乙胺、 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。 0054 本发明中， 所述步骤中5-卤代苯并呋喃-2-甲酰胺、 哌嗪、 铜催化剂的投料物质的 量比为1.0:1.010.0： 0.050.3， 优选为1.0:1.05.0： 0.10.2。 0055 本发明中， 反应温度为0200， 优选为20150， 反应时间为148小时， 优选 为448小时。 0056 如步骤(III)所示， 使用本发明得到的维拉佐酮中间体进一步制备维拉佐酮药物 1-4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基-4-(2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪盐酸盐的方法， 其特 征在于包括如下步骤： 0057 在反应瓶中加入维。

32、拉佐酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐、 碱性 物质、 碱金属卤化物以及溶剂， 在70搅拌12h后加入3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚， 在一定 温度条件下反应， 点板监测反应结束。 旋干有机溶剂， 所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲 烷萃取、 旋干， 旋干所得固体加入甲醇溶解， 滴加2M 盐酸甲醇溶液， 将pH调至1-7， 目标产物 成盐析出， 丙酮洗涤， 抽滤、 真空干燥得到维拉佐酮药物1-4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基-4- (2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基) 哌嗪盐酸盐。 0058 本发明中， 所述的溶剂选自下列一种或任意几种的组合： 水、 芳香烃、 醚类、 卤代 烃。

33、、 低级醇类、 酯类、 脂肪酸、 酮类以及其它溶剂。 所述芳香烃选自苯、 甲苯、 二甲苯； 醚类选 自二乙醚、 二恶烷、 四氢呋喃、 乙醚、 二甘醇二甲醚、 乙二醇二甲醚； 卤代烃选自二氯甲烷、 二 氯乙烷、 氯仿、 四氯化碳； 低级醇类选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丁醇、 叔丁醇、 乙二醇； 脂肪酸选 自乙酸； 酯类选自乙酸乙酯、 乙酸甲酯； 酮类选自丙酮、 甲乙酮； 其它溶剂选自N,N-二甲基甲 说明书 7/20 页 10 CN 110092778 A 10 酰胺、 二甲基亚砜、 六甲基磷酰三胺、 乙腈； 溶剂优选为甲苯、 二甲基亚砜、 N,N-二甲基甲酰 胺或丙酮。 0059 本发明中，。

34、 所述反应所选用的碱性物质为无机碱性物质及有机碱性物质， 所述无 机碱性物质包括氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钡、 氢氧化铯、 碳酸锂、 碳酸钠、 碳酸 钾、 碳酸铯、 氨基钠、 氢化钠、 氢化钾中的一种或多种， 所述有机碱性物质包括甲醇钠、 甲醇 钾、 乙醇钠、 乙醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 三乙胺、 三正丙胺、 三异丙胺、 二乙基正丙胺、 三正 丁胺、 三乙烯二胺、 四甲基乙二胺、 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、 N,N-二甲氨基-4-吡啶、 哌 啶、 吡啶， N- 甲基吗啉、 2-甲基吡啶、 N-乙基二异丙胺， 所述碱性物质优选为碳酸钠、 碳酸 钾、 甲醇钠。 006。

35、0 本发明中， 所述碱金属卤化物选自碘化钾、 碘化钠、 溴化钾、 溴化钠， 优选为碘化 钾、 溴化钠。 0061 本发明中， 反应温度为0150， 优选为40120， 反应时间为124小时， 优选 为412小时。 0062 本发明提供的新的反应路线以5-卤代苯并呋喃-2-甲酸乙酯为起始底物来制备高 纯度维拉佐酮关键中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐及由其制备得到的高 纯度维拉佐酮药物， 具体步骤如下。 0063 1)拉佐酮关键中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的制备 0064 反应瓶中加入5-卤代苯并呋喃甲酸乙酯、 碱性物质以及胺化试剂， 0100搅 拌11。

36、2小时， 反应结束后， 固体抽滤水洗， 烘干得白色固体5-卤代苯并呋喃 -2-甲酰胺； 0065 氮气保护下， 反应瓶中加入5-卤代苯并呋喃-2-甲酰胺、 哌嗪、 碱性物质、 配体、 铜 基催化剂以及溶剂， 在0200条件下， 搅拌148小时， TLC监测反应完全。 减压蒸馏将溶 剂蒸干， 固体加热水洗， 抽滤得固体， 加入甲醇溶解， 滴加2M盐酸甲醇溶液， 将pH调至4， 目标 产物成盐析出， 丙酮洗涤， 抽滤获得白色固体， 干燥得到5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 盐酸盐； 0066 2)维拉佐酮药物的制备 0067 在反应瓶中加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐、 。

37、碱性物质、 碱金属卤 化物以及溶剂， 70搅拌12h后加入3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚， 在0150条件下反应1 24小时。 反应结束后， 旋干有机溶剂， 所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取、 旋干， 旋干所得固体加入甲醇溶解， 滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2， 维拉佐酮成盐析出， 丙酮 洗涤后抽滤， 真空干燥得到维拉佐酮盐酸盐。 0068 与现有的技术相比， 本发明的创新点及有益效果体现在于： 0069 1)本发明一条新的反应路线来制备高纯度维拉佐酮关键中间体5-(哌嗪-1- 基) 苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐及由其制备得到的高纯度维拉佐酮原料药， 它主要采用5-卤代 苯并呋喃甲酸。

38、乙酯为起始原料， 经过胺化反应， 廉价金属催化的 Ullmann偶联反应制备5- (哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐， 进一步获得高纯度的维拉佐酮， 该路线具有高效、 廉价、 原子经济性高， 纯度好等优点； 特别是采用碘代苯并呋喃甲酸乙酯， 与溴代苯并呋喃 甲酸乙酯与氯代苯并呋喃甲酸乙酯相比， 能获得的更好的产品纯度和含量， 本发明采用的 路线具有高效、 廉价、 原子经济性高， 纯度好等优点； 0070 2)本发明了设计一条合成维拉佐酮的新反应路线， 采用维拉佐酮关键中间体5- 说明书 8/20 页 11 CN 110092778 A 11 (哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐为。

39、起始原料进一步获得维拉佐酮药物， 特别是以碘 代苯并呋喃甲酸乙酯为起始原料合成5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸， 所得的产品 纯度和含量均高于其他两种卤代原料， 本发明的路线具有高效、 廉价、 原子经济性高， 纯度 好等优点； 0071 3)本发明在制备5-哌嗪基-2-酰基取代苯并呋喃时， 采用廉价铜和廉价的配体为 反应体系， 革除了传统生产工艺中贵金属钯催化剂与有机磷配体的使用； 0072 4)本发明使用Ullmann偶联反应引入哌嗪环， 避免了剧毒试剂氮芥盐酸盐的使用， 减少了环境污染和试剂毒性 0073 5)由于活性的区别， 通过Ullmann偶联反应直接上未保护的哌嗪， 未。

40、见双取代副产 物的生成， 如采用传统的较为活泼钯催化剂， 需要对哌嗪环一侧进行保护， 不然会生成双取 代产物。 所以本发明直接采用未保护的哌嗪， 减少了脱保护的步骤， 降低了生产成本。 0074 综上所述， 本发明具有产品收率高， 质量好、 成本低， 且操作简便、 后处理简单、 污 染少等优点， 是一种具有较好推广应用前景的化学合成方法。 具体实施方式 0075 以下以具体实施例来说明本发明的技术方案， 但本发明的保护范围不限于此。 0076 5-卤代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备(参考实施例1-8) 0077 实施例1： 在500mL单口瓶中加入5-碘苯并呋喃甲酸乙酯(15.8g， 0.05mo。

41、l)、 氢氧化 锂(5.99g， 0.25mol)以及氨水(35.0g， 1.0mol)， 50搅拌2小时， TLC监测反应终点， 抽滤水 洗， 烘干得白色固体5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺13.6g， 收率94.4, 含量99.5。 实施例1制 备的5-碘代苯并呋喃-2-甲酰胺的数据表征:1H NMR(400 MHz,CDCl3): 8.20(s,1H),8.00 (d,1H) ,7.77(s,1H) ,7.59(m,2H) ,7.51(s,1H) .13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm) 159.00, 152.74,150.15,129.15,129.05,124.90, 115。

42、.57,113.64,108.72.MS(ESI):240.0(100), 242.0(98)(M+H+). 0078 实施例2： 在500mL单口瓶中加入5-碘苯并呋喃甲酸乙酯(15.8g， 0.05mol)、 氢氧化 钠(10.0g， 0.25mol)以及氨水(35.0g， 1.0mol)， 50搅拌2小时， TLC监测反应终点， 抽滤水 洗， 烘干得白色固体5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺14.0g， 收率97.2。 0079 实施例3： 在500mL单口瓶中加入5-碘苯并呋喃甲酸乙酯(15.8g， 0.05mol)、 甲醇钠 (13.5g， 0.25mol)以及氨水(35.0g， 1.0mo。

43、l)， 室温搅拌2小时， TLC监测反应终点， 抽滤水洗， 烘干得白色固体5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺13.5g， 收率93.7。 0080 实施例4： 在500mL单口瓶中加入5-碘苯并呋喃甲酸乙酯(15.8g， 0.05mol)、 三乙胺 (25.3g， 0.25mol)以及氨水(35.0g， 1.0mol)， 50搅拌2小时， TLC监测反应终点， 抽滤水洗， 烘干得白色固体5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺13.2g， 收率91.7。 0081 实施例5： 在500mL单口瓶中加入5-碘苯并呋喃甲酸乙酯(15.8g， 0.05mol)、 氢氧化 钠(10.0g， 0.25mol)以及氯化铵(53。

44、.5g， 1.0mol)， 50搅拌2小时， TLC 监测反应终点， 抽滤 水洗， 烘干得白色固体5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺13.2g， 收率 91.7。 0082 实施例6： 在500mL单口瓶中加入5-碘苯并呋喃甲酸乙酯(15.8g， 0.05mol)、 氢氧化 钠(10.0g， 0.25mol)以及甲酰胺(45g， 1.0mol)， 50搅拌2小时， TLC监测反应终点， 抽滤水 洗， 烘干得白色固体5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺13.6g， 收率 94.4。 说明书 9/20 页 12 CN 110092778 A 12 0083 实施例7： 在500mL单口瓶中加入5-碘苯并呋喃甲酸乙酯。

45、(15.8g， 0.05mol)、 氢氧化 钠(10.0g， 0.25mol)以及氨水(35.0g， 1.0mol)， 0搅拌2小时， TLC监测反应终点， 抽滤水 洗， 烘干得白色固体5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺12.0g， 收率83.3。 0084 实施例8： 在500mL单口瓶中加入5-碘苯并呋喃甲酸乙酯(15.8g， 0.05mol)、 氢氧化 钠(10.0g， 0.25mol)以及氨水(35.0g， 1.0mol)， 100搅拌2小时， TLC监测反应终点， 抽滤水 洗， 烘干得白色固体5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺12.7g， 收率 88.2。 0085 5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2。

46、-甲酰胺盐酸盐的制备(参考实施例9-54) 0086 实施例9： 氮气保护下， 在500mL单口瓶中加入5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺 (14.4g， 0 .05mol)、 哌嗪(4 .3g， 0 .05mol)、 氧化亚铜(0 .36g， 0 .0025mol)、 氢氧化钾(4 .2g， 0.075mol)、 1,10-菲罗啉(1.8g， 0.01mol)以及N,N -二甲基甲酰胺(30mL)， 100搅拌24小 时， 反应结束后， 减压蒸馏将溶剂蒸干， 反应瓶中固体加热水洗， 抽滤得固体， 加入甲醇溶 解， 滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4， 目标产物成盐析出， 丙酮洗涤， 抽滤获得白色固体，。

47、 干 燥得到5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐10.2g， 收率83.3， 含量99.5。 实施例9 制备的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的数据表征: 0087 1H NMR(600MHz,DMSO) 8.03(s,1H),7.60(s,1H),7.43(d,J31.7Hz,2H), 7.14 (s,2H) ,3.03(s,8H) ,2.63(s,1H) .13C NMR(125MHz,DMSO) 159.99, 149.53,149.13, 127.78,118.25,111.81,109.79,107.54,27.07,23.81.MS(ESI):m/z 246。

48、.1M+H+.HRMS (ESI)calcd for C13H16N3O2M+H+:246.1238； Found: 246.1237. 0088 实施例10： 氮气保护下， 在500mL单口瓶中加入5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺 (14.4g， 0 .05mol)、 哌嗪(21 .5g， 0 .25mol)、 氧化亚铜(0 .72g， 0 .005mol)、 氢氧化钾(4 .2g， 0.075mol)、 1,10-菲罗啉(1.8g， 0.01mol)以及N,N -二甲基甲酰胺(30mL)， 100搅拌24小 时， 反应结束后， 减压蒸馏将溶剂蒸干， 反应瓶中固体加热水洗， 抽滤得固体， 加入甲醇。

49、溶 解， 滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4， 目标产物成盐析出， 丙酮洗涤， 抽滤获得白色固体， 干 燥得到5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐10.6g， 收率86.5， 含量99.5。 0089 实施例11： 氮气保护下， 在500mL单口瓶中加入5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺 (14.4g， 0 .05mol)、 哌嗪(43 .1g， 0 .5mol)、 氧化亚铜(2 .15g， 0 .015mol)、 氢氧化钾 (4 .2g， 0.075mol)、 1,10-菲罗啉(1.8g， 0.01mol)以及N,N -二甲基甲酰胺(30mL)， 100搅拌24小 时， 反应结束后， 减压蒸。

50、馏将溶剂蒸干， 反应瓶中固体加热水洗， 抽滤得固体， 加入甲醇溶 解， 滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4， 目标产物成盐析出， 丙酮洗涤， 抽滤获得白色固体， 干 燥得到5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐10.7g， 收率87.3， 含量99.5。 0090 实施例12： 氮气保护下， 在500mL单口瓶中加入5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺 (14.4g， 0 .05mol)、 哌嗪(4 .3g， 0 .05mol)、 氧化亚铜(0 .36g， 0 .0025mol)、 磷酸钾 (15 .9g， 0.075mol)、 1,10-菲罗啉(1.8g， 0.01mol)以及N,N -二甲基甲。