-石竹烯在制备皮肤止痒的外用药物中的应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910379573.2 (22)申请日 2019.05.08 (71)申请人 广州中医药大学 （广州中医药研究 院） 地址 510006 广东省广州市番禺区大学城 外环东路232号 (72)发明人 王振华杜勤张志强 (74)专利代理机构 广州市天河庐阳专利事务所 (普通合伙) 44244 代理人 胡济元 (51)Int.Cl. A61K 31/015(2006.01) A61P 17/04(2006.01) (54)发明名称 -石竹烯在制备皮肤止痒的外用药物中的 应用 (5。

2、7)摘要 本发明涉及-石竹烯作为唯一活性成分在 制备皮肤止痒的外用药物中的应用。 该应用中所 述的药物由-石竹烯和医学上可接受的辅料组 成， 其中， 所述的-石竹烯在药物中的质量百分 含量为110。 本发明所述的药物具有防治 皮肤痒的作用， 可用于防治皮肤瘙痒。 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 CN 110101688 A 2019.08.09 CN 110101688 A 1. -石竹烯作为唯一活性成分在制备皮肤止痒的外用药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述的药物由 -石竹烯和医学上可接受的 辅料组成， 其中 -石竹烯在药物中的质量百分含量为110。 3.。

3、根据权利要求2所述的应用， 其特征在于： 所述的 -石竹烯在药物中的质量百分含量 为10。 4.根据权利1、 2或3所述的应用， 其特征在于， 所述的药物是软膏剂或搽剂。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110101688 A 2 -石竹烯在制备皮肤止痒的外用药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及含有机有效成分的医药制品， 具体涉及含单环倍半萜类化合物的药 物。 背景技术 0002 皮肤痒的原因主要有蚊虫叮咬、 湿疹、 汗疹、 药物过敏、 老年性皮肤瘙痒或者某些 内科系疾病导致的皮肤过敏， 其中以蚊虫叮咬引起的皮炎最为常见。 痒可以被认为是弱化 的疼痛， 目前已经明确痒和疼痛是由不同神。

4、经通路传导， 是不同机制产生的感觉， 但是痒的 产生机理尚未被充分阐明， 主要认为是机体内组胺、 缓激肽、 蛋白酶等内源性刺激物质与存 在于表皮真皮分界处的多个刺激应答性神经末端(痒受体)作用， 产生的冲动沿脊髓丘脑 束、 丘脑、 大脑皮质的顺序传导， 由此产生搔痒形式的知觉。 不管是何种原因导致的痒， 均会 引起人体的不快感， 并且会影响人体的精神卫生。 目前， 市面上各种类型的止痒药物往往毒 副作用较大， 长时间使用后止痒效果弱化。 0003 石竹烯是一类双环倍半萜类化合物， 有 ， ， 三种异构体，“ -石竹烯” 又称蛇麻 烯、 -蛇麻烯或葎草烯， 是一种天然的单环萜烯， 为由3个异戊二。

5、烯单元组成的萜类化合物。 该物质于葎草科植物啤酒花(Humulus lupulus)的精油中发现， 故又称葎草烯。 英文通用名 称 -Caryophyllene， 分子量为204.35， 其性状为无色至微黄油状液体,具有淡的丁香似香 味。 沸点166168。 溶于乙醚和乙醇， 不溶于水。 -石竹烯是开花植物啤酒花球果提取精 油中的成分之一， 不同植物 -石竹烯含量不同。 -石竹烯及其反应产物在啤酒酿造过程中， 使啤酒产生独特的香气。 -石竹烯为 -石竹烯异构体， 二者通常在自然界以混合物的形式 出现。 该化合物还在乌药(Lindera strychnifolia)中发现， 同时也是越南香菜中的。

6、呈味化 学物质之一。 -石竹烯的化学结构式如下： 0004 0005 啤酒花的诺布尔变种中含较高浓度的 -石竹烯， 其他更加苦的变种中蛇麻烯含量 则较低。 在啤酒酿造过程中， -石竹烯产生多个环氧化物。 在一项涉及气相色谱/质谱分析 样品和专业评味小组的科学研究中发现， -石竹烯环氧化物II水解产物是产生啤酒特殊香 气的关键物质。 0006 现有研究提示， -石竹烯的药理研究发现具有抗炎功效， 可有效防止导致感冒、 肺 炎等呼吸道疾病病毒侵入人体， 尚未见有止痒方面的报道。 发明内容 0007 本发明要解决的技术问题是提供 -石竹烯的新用途， 即在制药中的新应用。 0008 上述在制药中的新应。

7、用为， -石竹烯作为唯一活性成分在制备皮肤止痒的外用药 说明书 1/6 页 3 CN 110101688 A 3 物中的应用。 0009 上述应用中， 所述的 -石竹烯可以采用常规的方法从天然植物中提取， 也可以由 合成或其他方法制得。 0010 上述应用中， 所述的药物由 -石竹烯和医学上可接受的辅料组成， 其中， -石竹烯 在药物中的质量百分含量为110， 最佳为10。 0011 上述应用中， 所述的药物可以是临床上可接受的软膏剂或搽剂。 0012 本发明测定 -石竹烯对痒的抑制作用， 实验方结合实施例如下所述。 附图说明 0013 图1为不同浓度 -石竹烯软膏剂对小鼠10min内舔体次数。

8、抑制率的影响结果的曲 线图。 具体实施方式 0014 实验1(软膏剂止痒实验) 0015 1实验动物： KM小鼠(购于广州中医药大学实验动物中心， 动物合格证编号： SCXK (粤)2013-0020)60只， 分为6个组， 每组10只， 雌雄各半， 重量(22-28g)。 0016 2致痒物质： 4-氨基吡啶(4-AP)生理盐水溶液(注射量为1mg.kg-1， 所配制样品浓度 为0.2mg.mL-1)。 0017 3试药： 苯海拉明原料药(购于河南天孚化工有限公司， 纯度99)， -石竹烯(购于 sigma公司， 纯度96)， 丹皮酚软膏(购于长春普华制药股份有限公司)。 0018 4评价指。

9、标： 给药20min后， 立即观察小鼠出现舔体反应的潜伏时间及10min内的舔 体次数(给药部位或剃毛区)， 舔体时间超过3s按两次计数。 0019 5样品的制备 0020 5.1空白基质软膏的制备 0021 处方： 0022 液体石蜡15.0g； 硬脂酸10.0g； 单硬脂酸甘油酯5.0g； 三乙醇胺0.2g； 十二烷基硫 酸钠0.2g； 白凡士林5.0g； 甘油10.0g； 蒸馏水适量， 共制成软膏100.0g。 0023 制法： 0024 取液体石蜡、 白凡士林、 硬脂酸、 单硬脂酸甘油酯置于烧杯中， 于75水浴中， 熔融 后， 即制成油相， 待用。 取三乙醇胺、 十二烷基硫酸钠、 甘油。

10、、 水置于另一烧杯中， 于75水浴 中， 溶解， 即制成水相， 待用。 0025 保持75， 将水相加入油相中， 边加边搅拌， 至乳化完全， 取出， 搅拌至室温， 即制 成空白基质软膏。 作空白对照组， 备用。 0026 5.2不同浓度 -石竹烯软膏制备： 0027 称取 -石竹烯三份适量， 用基质按空白基质软膏的处方， 将 -石竹烯溶于油相， 制 备方法同上5.1。 分别制成浓度为80mgg-1、 60mgg-1、 40mgg-1的 -石竹烯软膏， 分别作 -石竹烯高、 中、 低剂量组， 备用。 0028 5.3阳性药物为盐酸苯海拉明软膏(自制)及丹皮酚软膏(长春普华制药股份有限 公司， 批。

11、号： 180515)。 其中， 盐酸苯海拉明软膏(自制)的制备方法如下： 说明书 2/6 页 4 CN 110101688 A 4 0029 称取盐酸苯海拉明6.06g， 所用基质按空白基质软膏的处方， 将盐酸苯海拉明溶于 水相， 制备方法同上5.1， 制成浓度为60mgg-1的盐酸苯海拉明软膏100g作阳性药物组， 备 用。 0030 6止痒药效学实验方法 0031 取KM小鼠60只， 雌雄各半， 分为空白组、 两个阳性药物组、 -石竹烯软膏高、 中、 低 剂量组， 每组10只， 编号(1-1、 1-2、 1-36-10)称定重量。 0032 用剃毛器在小鼠右后足背部剃毛， 剃毛面积为2.0。

12、2.0cm， 在剃毛部位分别涂抹 各给药组软膏。 空白组按0.3gkg-1涂抹5.1制备的空白基质软膏； 两个阳性药物组(分别涂 抹盐酸苯海拉明软膏和丹皮酚软膏)为0.3gkg-1、 0.3gkg-1、 ； -石竹烯软膏高、 中、 低剂 量组以小鼠体重计给 -石竹烯量依次为： 0.4gkg-1、 0.3gkg-1、 0.2gkg-1， 各组涂抹软 膏量均为0.14g(以小鼠平均体重为27g计算)， 20min后， 在该部位皮下注射4-AP溶液 0.14mL， 立即观察并记录小鼠10min内回头舔注射部位的次数， 舔体时间超过3s按两次计 数。 将其作为止痒药效学评价指标。 0033 7实验结果。

13、 0034 药效学评价以10min舔体次数作统计分析。 0035 抑制率计算公式： 0036 抑制率()(空白对照组舔体次数-药物组舔体次数)/空白对照组舔体次数 100 0037表1不同浓度 -石竹烯软膏对瘙痒小鼠10min内舔体次数的影响(n10) 0038 0039 0040 注： 与模型组相比， *P0.05，*P0.01。 0041 表2不同浓度 -石竹烯软膏对瘙痒小鼠10min内舔体次数影响各组间比较结果 说明书 3/6 页 5 CN 110101688 A 5 0042 0043 注：“+” 代表P0.01，“+” 代表P0.05，“-” 代表差异无统计学意义。 0044 由表1。

14、及表2结果可知， 自制盐酸苯海拉明软膏的止痒效果较市售丹皮酚软膏相 近， 为了保证实验中各样品所用基质的一致性， 本实验选用自制盐酸苯海拉明软膏作用阳 性药物组。 0045 阳性药物组与空白对照组相比， 差异有统计学意义， 表明造模成功。 -石竹烯软膏 高剂量组与空白对照相比， 瘙痒小鼠10min内舔体次数减少了60.03， 差异具有统计学意 义， 且较显著； -石竹烯软膏高剂量组和阳性药物组相比差异无统计学意义； -石竹烯软膏 中剂量组和低剂量组与空白对照组相比瘙痒小鼠10min内舔体次数分别减少了49.06和 36.58， 差异具有统计学意义。 表明 -石竹烯软膏止痒作用效果明显。 004。

15、6 -石竹烯软膏剂量不同， 止痒效果具有差异， 且剂量与止痒效果之间呈现一定量 效关系。 0047 8 -石竹烯量效关系考察 0048 8.1实施方法 0049 按实验1项下 “5.2” 制备方法， 制备7种不同浓度的 -石竹烯软膏， 浓度分别为 10mgg-1、 15mgg-1、 30mgg-1、 40mgg-1、 60mgg-1、 80mgg-1、 100mgg-1。 按实验1项下 “6” 方法， 每组受试小鼠为10只， 记录不同浓度条件下， -石竹烯软膏对瘙痒小鼠10min内的 舔体次数。 以每个浓度组中小鼠10min内的舔体次数的抑制率为纵坐标， -石竹烯软膏的浓 度为横坐标作图， 观。

16、察量效关系。 0050 8.2量效关系考察结果 0051 根据所记录的实验结果， 以每个浓度组对瘙痒小鼠10min内的舔体次数的抑制率 为纵坐标， 涂抹 -石竹烯软膏的浓度为横坐标作图， 结果见图1。 0052 由以上实验结果可知， -石竹烯给药浓度从10mgg-1增大到15mgg-1时对小鼠 10min内舔体次数的影响不大； 而给药浓度增大到45mgg-1时对小鼠10min内舔体次数的影 响较大； 当给药浓度从60mgg-1增大到100mgg-1时， 止痒效果基本不变且与阳性药物的 止痒效果趋于一致。 由此说明， -石竹烯对小鼠10min内舔体次数抑制率在10mgg-1至 100mgg-1的。

17、浓度范围内随着浓度的增加而增大， 且止痒效果在一定范围内呈量效关系。 0053 实验2(搽剂止痒实验) 0054 1实验动物： KM小鼠(购于广州中医药大学实验动物中心， 动物合格证编号： SCXK 说明书 4/6 页 6 CN 110101688 A 6 (粤)2013-0020)50只， 分为5个组， 每组10只， 雌雄各半， 重量(22-28g)。 0055 2致痒物质： 4-氨基吡啶(4-AP)生理盐水溶液(注射剂量为1mgkg-1， 所配制溶液 的浓度为0.2mgmL-1)。 0056 3试药： 苯海拉明原料药(购于河南天孚化工有限公司， 纯度99)， -石竹烯(购于 sigma公司。

18、， 纯度96)。 0057 4评价指标： 给药20min后， 立即观察小鼠10min内的舔体次数(给药部位或剃毛 区)， 舔体时间超过3s按舔体两次计数。 0058 5样品的制备 0059 5.1空白溶液制备： 分别量取无水乙醇15mL、 蒸馏水33mL、 吐温-80 2mL置于100mL 的具塞锥形瓶中， 摇匀， 即得空白基质溶液50mL。 0060 5.2不同浓度 -石竹烯搽剂制备： 称取 -石竹烯适量用空白溶液制成浓度分别为 60mgmL-1、 30mgmL-1、 15mgmL-1的 -石竹烯搽剂50mL。 0061 5.3阳性药物组制备： 称取盐酸苯海拉明适量用空白溶液50mL制成浓度。

19、为60mg mL-1盐酸苯海拉明搽剂50mL。 0062 6实验方法 0063 取KM小鼠50只， 分为5组， 每组10只， 称定重量， 分别为空白对照组、 阳性药物组、 - 石竹烯搽剂高、 中、 低剂量组。 0064 用剃毛器在小鼠右后足背部剃毛， 剃毛面积为2.02.0cm， 在剃毛部位分别涂抹 各给药组搽剂。 阳性药物组(盐酸苯海拉明搽剂)、 -石竹烯搽剂高、 中、 低剂量组以小鼠体 重计给药量分别为： 0.3gkg-1-、 0.4gkg-1、 0.3gkg-1、 0.2gkg-1， 各组涂抹搽剂量为 0.14mL(以小鼠平均体重为27g计算)， 20min后， 在该部位皮下注射4-AP。

20、溶液0.14mL， 立即观 察并记录小鼠10min内回头舔注射部位的次数， 舔体时间超过3s按两次计数。 将其作为止痒 药效学评价指标。 0065 7实验结果 0066 药效学评价以10min舔体次数作统计分析。 抑制率计算公式： 0067 抑制率()(空白对照组舔体次数-药物组舔体次数)/空白对照组舔体次数 100 0068 实验结果见表3 0069表3不同浓度 -石竹烯搽剂对瘙痒小鼠10min内舔体次数的影响(n10) 说明书 5/6 页 7 CN 110101688 A 7 0070 0071 注： 与模型组相比， *P0.05，*P0.01。 0072 表4不同浓度 -石竹烯搽剂对瘙痒。

21、小鼠10min内舔体次数影响各组间比较结果 0073 0074 注：“+” 代表P0.01，“+” 代表P0.05，“-” 代表差异无统计学意义。 0075 从表3和表4可知， -石竹烯搽剂与模型对照组相比差异具有统计学意义(P 0.05)， 说明 -石竹烯搽剂止痒作用效果明显。 0076 由以上数据可知， 与模型组相比， -石竹烯搽剂高剂量组和阳性药物组10min内瘙 痒抑制率分别为66.18和60.69， 差异均具有统计学意义(P0.01)； -石竹烯搽剂高剂 量组和阳性药物组相比无显著差异； -石竹烯搽剂中剂量组和低剂量组10min内瘙痒抑制 率分别为52.82和40.21， 差异具有统计学意义(P0.05)。 说明书 6/6 页 8 CN 110101688 A 8 图1 说明书附图 1/1 页 9 CN 110101688 A 9 。