5-氟胞嘧啶的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910399126.3 (22)申请日 2019.05.14 (71)申请人 浙江伟锋药业有限公司 地址 317000 浙江省台州市临海市东部区 块南洋涂 (72)发明人 卢娓高飞飞高军龙陈小平 张文灿 (74)专利代理机构 北京科家知识产权代理事务 所(普通合伙) 11427 代理人 宫建华 (51)Int.Cl. C07D 239/47(2006.01) (54)发明名称 一种5-氟胞嘧啶的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种5-氟胞嘧啶的制备方法， 具有这样的特征。

2、， 包括以下步骤： 步骤一， 向高压 釜中加入有机溶剂、 氟乙腈、 甲酸乙酯以及有机 碱， 在预定气体环境中升温反应， 然后泄压、 降 温， 得到含有中间体1的第一反应液； 步骤二， 向 反应釜中加入氯化氢的醇溶液， 降温后加入第一 反应液进行反应， 反应后得到第二反应液， 向该 第二反应液内加水， 调节pH值为68， 静置得到 第一有机层， 将该第一有机层蒸馏得到中间体2； 步骤三， 中间体2与尿素进行氨醛缩合反应， 得到 5-氟胞嘧啶粗品。 本方法的合成工艺简单， 反应 所需的总步数较少， 总收率较高， 反应的安全性 高， 同时提高了生产效率， 降低了生产成本。 权利要求书1页 说明书9页。

3、 附图3页 CN 110105290 A 2019.08.09 CN 110105290 A 1.一种5-氟胞嘧啶的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 步骤一， 向高压釜中加入有机溶剂、 氟乙腈、 甲酸乙酯以及有机碱， 在一氧化碳环境中 升温反应， 然后泄压、 降温， 得到含有中间体1的第一反应液； 步骤二， 向反应釜中加入氯化氢的醇溶液， 降温后加入所述第一反应液进行反应， 反应 后得到第二反应液， 向该第二反应液内加水， 调节pH值为68， 静置得到第一有机相， 将该 第一有机相蒸馏得到中间体2； 步骤三， 所述中间体2与尿素进行氨醛缩合反应， 得到5-氟胞嘧啶粗品。 2.根据权利要。

4、求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法， 其特征在于： 其中， 步骤三包括以下子步骤： 步骤3-1， 向结晶釜中加入二甲苯、 所述尿素和固体甲醇钠， 搅拌升温至8085， 再 加入所述中间体2， 升温回流反应1.5h2h， 得到第三反应液； 步骤3-2， 从所述第三反应液中蒸出所述二甲苯， 蒸完后降温至8085， 再加水搅 拌， 静置得到第一水相和第二有机相； 步骤3-3， 将所述第二有机相用水洗涤后得到洗涤水相； 步骤3-4， 将所述第一水相与所述洗涤水相合并， 冷却至2530， 调节pH值至67， 再降温至05， 搅拌2h2.5h， 离心得到所述5-氟胞嘧啶粗品。 3.根据权利要求1所述的5-氟。

5、胞嘧啶的制备方法， 其特征在于， 还包括： 步骤四， 纯化步骤， 对步骤三得到的所述5-氟胞嘧啶粗品进行重结晶精制， 得到5-氟胞 嘧啶。 4.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法， 其特征在于： 其中， 步骤一中所述氟乙腈与所述甲酸乙酯的质量比为2.5:13.5:1。 5.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法， 其特征在于： 其中， 步骤一中的所述有机溶剂为甲苯、 二甲苯、 四氯化碳、 氯仿及二氯甲烷中的任意 一种或几种的混合物。 6.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法， 其特征在于： 其中， 步骤一中的所述碱为有机碱， 该有机碱为甲醇钠、 乙醇钠、 乙醇钾、 丁基锂、 。

6、叔丁 醇钠及叔丁醇钾中的任意一种。 7.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法， 其特征在于： 其中， 步骤二中所述氯化氢的醇溶液为所述氯化氢的甲醇溶液， 且所述氯化氢的质量 分数为2933。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110105290 A 2 一种5-氟胞嘧啶的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物化学合成技术领域， 具体涉及一种5-氟胞嘧啶的制备方法。 背景技术 0002 5-氟胞嘧啶又叫氟胞嘧啶、 5-氟胞苷、 安确治、 安拉喷， 为白色或类白色结晶性粉 末， 其主要用于治疗隐球菌和念珠菌等所致的真菌感染， 如真菌败血症、 心内膜炎、 脑膜炎、 皮肤黏膜念珠菌病、 念。

7、珠菌心内膜炎、 念珠菌关节炎、 隐球菌脑膜炎和着色真菌病。 该品在 国外是治疗严重全身性白色含珠菌及隐球菌感染的首选药物， 用于真菌性髓膜炎、 真菌性 呼吸道感染及黑色真菌症的治疗。 0003 5-氟胞嘧啶除了本身是抗菌药以外， 又是制备卡培西他滨的主要中间体。 卡培西 他滨能够抑制细胞分裂， 干扰RNA和蛋白质合成， 是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟 嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物， 主要用来治疗大肠肿瘤、 结肠肿瘤、 胰腺肿瘤、 转移性乳 腺癌等肿瘤疾病， 由此可见， 5-氟胞嘧啶具有广阔的市场前景， 开发更加环保、 收率更高、 成 本更低的新工艺对于5-氟胞嘧啶的广泛应用具有极其重。

8、大的实际意义。 0004 现有的制备5-氟胞嘧啶的合成路线较长， 制备5-氟胞嘧啶所需的时间和成本均较 高， 故亟需开发一种新的5-氟胞嘧啶的合成工艺。 0005 针对这一问题， 人们在长期的生产生活实践中也进行了探索研究， 例如， 中国发明 专利申请公开了一种合成5-氟胞嘧啶的方法(申请号： 201711254457.5)， 该发明包括如下 步骤： 第一步， 将氟乙腈1和N,N-二取代甲酰胺二缩醛2混合加入溶剂， 升温至100110 反应， 降温处理后得到2-氟-3-二甲胺基丙烯腈3； 第二步， 在反应釜内， 加入2-氟-3-二甲胺 基丙烯腈3、 尿素及溶剂， 混合后滴加酸， 降温处理后得到。

9、尿素取代二甲胺基丙烯腈4； 第三 步， 在高压釜内中， 加入中间体4和氨水， 然后升温至7080反应， 降温用醋酸调pH值至 中性， 过滤或离心后得到5-氟胞嘧啶。 0006 虽然该发明申请提供的合成路线较短， 但最终的总收率仅为50左右， 还有待进 一步提高， 另外， 反应收率较低也会导致生产成本的提高。 发明内容 0007 本发明是为了解决上述问题而进行的， 目的在于提供一种5-氟胞嘧啶的制备方 法。 0008 本发明提供了一种5-氟胞嘧啶的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 0009 步骤一， 向高压釜中加入有机溶剂、 氟乙腈、 甲酸乙酯以及有机碱， 在一氧化碳环 境中升温反应， 。

10、然后泄压、 降温， 得到含有中间体1的第一反应液； 0010 步骤二， 向反应釜中加入氯化氢的醇溶液， 降温后加入第一反应液进行反应， 反应 后得到第二反应液， 向该第二反应液内加水， 调节pH值为68， 静置得到第一有机相， 将该 第一有机相蒸馏得到中间体2； 0011 步骤三， 中间体2与尿素进行氨醛缩合反应， 得到5-氟胞嘧啶粗品。 说明书 1/9 页 3 CN 110105290 A 3 0012 在本发明提供的5-氟胞嘧啶的制备方法中， 还可以具有这样的特征： 其中， 步骤三 包括以下子步骤： 0013 步骤3-1， 向结晶釜中加入二甲苯、 尿素和固体甲醇钠， 搅拌升温至8085， 。

11、再 加入中间体2， 升温回流反应1.5h2h， 得到第三反应液； 0014 步骤3-2， 从第三反应液中蒸出二甲苯， 蒸完后降温至8085， 再加水搅拌， 静 置得到第一水相和第二有机相； 0015 步骤3-3， 将第二有机相用水洗涤后得到洗涤水相； 0016 步骤3-4， 将第一水相与洗涤水相合并， 冷却至2530， 调节pH值至67， 再降 温至05， 搅拌2h2.5h， 离心得到5-氟胞嘧啶粗品。 0017 在本发明提供的5-氟胞嘧啶的制备方法中， 还可以具有这样的特征， 还包括： 步骤 四， 纯化步骤， 对步骤三得到的5-氟胞嘧啶粗品进行重结晶精制， 得到5-氟胞嘧啶。 0018 在本。

12、发明提供的5-氟胞嘧啶的制备方法中， 还可以具有这样的特征： 其中， 步骤一 中氟乙腈与甲酸乙酯的质量比为2.5:13.5:1。 0019 在本发明提供的5-氟胞嘧啶的制备方法中， 还可以具有这样的特征： 其中， 步骤一 中的有机溶剂为甲苯、 二甲苯、 四氯化碳、 氯仿及二氯甲烷中的任意一种或几种的混合物。 0020 在本发明提供的5-氟胞嘧啶的制备方法中， 还可以具有这样的特征： 其中， 步骤一 中的碱为有机碱， 该有机碱为甲醇钠、 乙醇钠、 乙醇钾、 丁基锂、 叔丁醇钠及叔丁醇钾中的任 意一种。 0021 在本发明提供的5-氟胞嘧啶的制备方法中， 还可以具有这样的特征： 其中， 步骤二 中。

13、氯化氢的醇溶液为氯化氢的甲醇溶液， 且氯化氢的质量分数为2933。 0022 发明的作用与效果 0023 根据本发明所涉及的5-氟胞嘧啶的制备方法， 包括以下步骤： 氟乙腈、 甲酸乙酯以 及有机碱在高压釜内一氧化碳环境中升温反应后得到中间体1， 中间体1在氯化氢的醇溶液 中反应后得到第二反应液， 向该第二反应液内加水， 调节pH值为68， 得到中间体2； 中间体 2与尿素反应， 得到5-氟胞嘧啶粗品， 以氟乙腈为标准计算， 产率大于73， 经HPLC检测， 纯 度达到99.4。 反应机理为： 甲酸乙酯与氟乙腈在甲醇钠的作用下发生反应生产中间体1， 中间体1在氯化氢的醇溶液， 即干燥的氯化氢条件。

14、下， 先发生烯醇互变， 然后再和体系中存 在的醇发生羟醛缩合反应得到中间体2， 该中间体2与尿素发生氨醛缩合得到目标产物5-氟 胞嘧啶。 0024 此外， 氟乙腈与甲酸乙酯反应生成的副产物乙醇可与通入的一氧化碳反应重新生 成反应物甲酸乙酯， 循环反应生成中间体1， 不仅提高反应的原子利用率， 同时可大大减少 作为反应物的甲酸乙酯的加入量， 进一步降低生产成本。 0025 另外， 步骤二中， 调节体系的pH值68， 得到中间体2， 所产生的废液为中性， 无需 特别处理， 既环保又节省了生产成本。 0026 此外， 本发明在整个反应过程中无需用氟气、 氟化氢或氟化钠等氟化试剂， 提高了 反应的安全。

15、性， 同时降低了对生产设备的腐蚀， 延长了设备的使用寿命。 0027 因此， 本发明提供的以氟乙腈为原料合成5-氟胞嘧啶的合成工艺， 反应所需的总 步数较少， 总收率较高， 目标产物的纯度较高， 反应的安全性高， 对设备友好， 同时提高了生 产效率， 降低了生产成本。 说明书 2/9 页 4 CN 110105290 A 4 附图说明 0028 图1是本发明的实施例1中所制得的5-氟胞嘧啶粗品的液相色谱图； 0029 图2是本发明的实施例1中所制得的5-氟胞嘧啶的液相色谱图； 0030 图3是本发明的实施例2中所制得的5-氟胞嘧啶粗品的液相色谱图； 0031 图4是本发明的实施例2中所制得的5。

16、-氟胞嘧啶的液相色谱图； 0032 图5是本发明的实施例3中所制得的5-氟胞嘧啶粗品的液相色谱图； 0033 图6是本发明的实施例3中所制得的5-氟胞嘧啶的液相色谱图。 具体实施方式 0034 为了使本发明实现的技术手段、 创作特征、 达成目的与功效易于明白了解， 以下实 施例结合附图对本发明一种5-氟胞嘧啶的制备方法作具体阐述。 0035 下述实施例中所用的试剂， 如无特殊说明， 可以从常规生化试剂商店购买得到。 0036 本发明的工艺路线如下： 0037 0038 0039 本实施例提供一种5-氟胞嘧啶的制备方法， 具体的说， 包括以下步骤： 0040 步骤一， 先向高压釜中加入有机溶剂、。

17、 氟乙腈、 甲酸乙酯以及有机碱， 在一氧化碳 环境中升温反应， 然后泄压、 降温， 得到含有中间体1的第一反应液。 0041 其中， 通一氧化碳压力后高压釜内的压力升至1.01.5MPa， 在一氧化碳环境中升 温反应时， 反应温度为90105， 反应时间为8h16h， 高压釜内压强保持在3.0MPa 3.5MPa， 泄压降温时降温至-5-10， 氟乙腈与甲酸乙酯的质量比为2.5:13.5:1， 在 本实施例中， 氟乙腈与甲酸乙酯的质量比为2.5:1。 0042 在本实施例中， 步骤一的具体操作如下： 0043 向1000L高压釜中加入170kg甲苯， 再加入12.5kg氟乙腈、 5.0kg甲酸。

18、乙酯和15kg甲 醇钠， 利用氮气置换掉高压釜内的空气， 再利用一氧化碳置换掉高压釜内的氮气， 持续通入 一氧化碳使高压釜内压力升至1.0Mpa， 搅拌条件下升温至90反应， 保持高压釜内压强为 3.0MPa， 反应8h后， 降温至50以下， 泄压， 再将反应液转移至1000L常压釜降温， 降温至-5 ， 得到含有中间体1的反应液。 0044 甲酸乙酯与氟乙腈在甲醇钠的作用下发生反应生产中间体1， 乙醇是反应副产物 之一， 反应机理如下所示： 说明书 3/9 页 5 CN 110105290 A 5 0045 0046 故在该反应体系中通入一氧化碳， 一氧化碳在高压条件下会与副产物乙醇反应生 。

19、产甲酸乙酯， 即反应原料之一， 反应方程式如下所示： 0047 0048 故本实施例在第一步反应中通入有一氧化碳， 这样生成的乙醇可与一氧化碳反应 重新生成反应物甲酸乙酯， 提高反应的原子利用率， 同时可大大减少作为反应物的甲酸乙 酯的加入质量， 进一步降低生产成本。 0049 本实施例中， 先用氮气置换掉高压釜内的空气， 再用一氧化碳置换掉氮气， 避免直 接用一氧化碳置换空气发生爆炸。 0050 步骤二， 向反应釜中加入氯化氢的醇溶液， 降温后加入第一反应液进行反应， 反应 后得到第二反应液， 向该第二反应液内加水， 调节pH值为68， 静止得到第一有机相， 将该 第一有机相蒸馏得到中间体2。

20、。 0051 其中， 氯化氢的质量分数为2933， 降温至-5-10后加入第一反应液。 0052 在本实施例中， 步骤二的具体操作如下： 0053 向500L反应釜中加入氯化氢的甲醇溶液， 其中， 氯化氢的质量分数为29， 冷却 至-5， 再加入步骤一中所得的含有中间体1的反应液， 搅拌反应2h， 反应完成后得到第二 反应液， 向该第二反应液内加入180kg水， 加入液碱调节pH值至6， 静置， 分液得到第一有机 相， 将该第一有机相转移至另外的反应釜中， 再向釜中加入80kg甲苯， 充分搅拌后， 静置分 层得到有机相， 将该有机相合并入第一有机相， 然后将合并后的有机相用80kg水洗涤， 分。

21、层 再次得到有机相和水相， 弃去水相， 将有机相精馏， 除去溶剂得中间体2， 称重计量27.9kg， 收率81.8(以氟乙腈计)。 0054 在本实施例中， 氯化氢溶解在甲醇中， 甲醇预先经过脱水处理， 保证了反应过程不 受水分的干扰， 因此中间体1在无水的氯化氢条件下， 先发生烯醇互变， 然后再和体系中存 在的乙醇发生羟醛缩合反应得到中间体2， 反应机理如下所示： 0055 0056 步骤三， 将中间体2与尿素进行氨醛缩合反应， 得到5-氟胞嘧啶粗品。 0057 具体来说， 步骤三包括以下子步骤： 说明书 4/9 页 6 CN 110105290 A 6 0058 步骤3-1， 向结晶釜中加。

22、入二甲苯、 尿素和固体甲醇钠， 搅拌升温至8085， 再 加入中间体2， 升温回流反应1.5h2h， 得到第三反应液； 0059 步骤3-2， 从第三反应液中蒸出二甲苯， 蒸完后降温至8085， 再加水搅拌， 静 置得到第一水相和第二有机相； 0060 步骤3-3， 将第二有机相用水洗涤后得到洗涤水相； 0061 步骤3-4， 将第一水相与洗涤水相合并， 冷却至2530， 滴加盐酸调节pH值至6 7， 再降温至05， 搅拌2h2.5h， 离心得到5-氟胞嘧啶粗品。 0062 在本实施例中， 步骤三的具体操作如下： 0063 步骤3-1， 向300L结晶釜中加入108kg二甲苯、 29.7kg尿。

23、素和18.0kg固体甲醇钠， 搅 拌升温至80， 在此温度下， 缓慢加入27.0kg中间体2， 升温回流反应1.5h， 得到第三反应 液； 0064 步骤3-2， 将该第三反应液升温至109以蒸出溶剂二甲苯， 蒸完后降温至80， 加 入100kg水搅拌， 使产物进入水中， 静置得到第一水相和第二有机相； 0065 步骤3-3， 将第二有机相用水洗涤， 得到洗涤水相； 0066 步骤3-4， 将第一水相与洗涤水相合并， 冷却至25， 滴加盐酸调节pH值至6， 继续 降温至0， 搅拌2h， 离心得到5-氟胞嘧啶粗品， 称重得到21.6kg， 收率91.1(以中间体2 计)。 0067 对得到的5-。

24、氟胞嘧啶粗品进行HPLC检测， 检测结果见图1。 0068 图1是本发明的实施例1中所制得的5-氟胞嘧啶粗品的液相色谱图。 0069 在本发明的实施例中， HPLC测试所用条件均与此相同， 以下不再赘述。 0070 如图1所示， 检测所用色谱柱为4.6mm250mm的C18型色谱柱， 填料粒径为5 m； 流 动相为体积比为5:95的甲醇-水混合液， 其中加入有0.05mol/L磷酸溶液调节流动相PH值为 3.5； 柱温为30； 检测器波长为UV 265nm； 进样量为20 L； 运行时间为20min。 0071 从图1可以看出， 图上共有四个出峰位置， 保留时间分别为3.249min、 4.2。

25、11min、 5.240min以及14.815min， 和标准品在同样条件下测试得到的保留时间对比可知， 保留时间 为4.211min的出峰为本实施例中所制得的5-氟胞嘧啶粗品的出峰， 应用面积归一法， 可知 5-氟胞嘧啶的纯度为99.435。 0072 步骤三的反应机理如下所示： 0073 0074 步骤四， 纯化步骤， 对步骤三得到的5-氟胞嘧啶粗品进行重结晶精制， 得到5-氟胞 嘧啶。 0075 在本实施例中， 步骤四的具体操作如下： 0076 将5-氟胞嘧啶粗品转移至200L反应釜中， 加入150kg水和0.27kg活性炭， 搅拌升温 至95， 搅拌1h， 趁热过滤除去活性炭， 降温至。

26、10， 搅拌1h， 离心， 真空干燥， 得到5-氟胞嘧 啶18.2kg， 收率84.2， 两步总收率为76.7(以中间体2计)。 说明书 5/9 页 7 CN 110105290 A 7 0077 对得到的5-氟胞嘧啶进行液相色谱检测， 检测结果见图2。 0078 图2是本发明的实施例1中所制得的5-氟胞嘧啶的液相色谱图。 0079 如图2所示， 检测所用色谱柱为4.6mm250mm的C18型色谱柱， 填料粒径为5 m； 流 动相为体积比为5:95的甲醇-水混合液， 其中加入有0.05mol/L磷酸溶液调节流动相PH值为 3.5； 柱温为30； 检测器波长为UV 265nm； 进样量为20 L。

27、； 运行时间为20min。 0080 从图2可以看出， 图上共有三个出峰位置， 保留时间分别为2.087min、 4.224min、 5.303min， 和标准品在同样条件下测试得到的保留时间对比可知， 保留时间为4.224min的 出峰为本实施例中所制得的5-氟胞嘧啶的出峰， 应用面积归一法， 可知5-氟胞嘧啶的纯度 为99.979。 0081 结合图1和图2可知， 5-氟胞嘧啶粗品经过重结晶后， 杂质种类减少， 目标产物的纯 度提升。 0082 0083 本实施例提供一种5-氟胞嘧啶的制备方法， 反应步骤和反应机理与实施例1相同， 其中具体操作如下： 0084 步骤一， 向1000L高压釜。

28、中加入170kg甲苯， 再加入17.5kg氟乙腈、 5.0kg甲酸乙酯 和15kg甲醇钠， 利用氮气置换掉高压釜内的空气， 再利用一氧化碳置换掉高压釜内的氮气， 持续通入一氧化碳使高压釜内压力升至1.5Mpa， 搅拌条件下升温至105反应， 保持高压釜 内压强为3.5MPa， 反应16h后， 降温至50以下， 泄压， 再将反应液转移至1000L常压釜降温， 降温至-10， 得到含有中间体1的反应液。 0085 在本实施例中， 氟乙腈与甲酸乙酯的质量比为3.5:1。 0086 步骤二， 向500L反应釜中加入氯化氢的甲醇溶液， 其中， 氯化氢的质量分数为 33， 冷却至-10， 再加入步骤一中所。

29、得的含有中间体1的反应液， 搅拌反应3h， 反应完成 后得到第二反应液， 向该第二反应液内加入180kg水， 加液碱调节pH值至8， 静置， 分液得到 第一有机相， 将该第一有机相转移至另外的反应釜中， 再向釜中加入80kg甲苯， 充分搅拌 后， 静置分层得到有机相， 将该有机相合并入第一有机相合， 然后将合并后的有机相用80kg 水洗涤， 分层再次得到有机相和水相， 弃去水相， 将有机相精馏， 除去溶剂得中间体2， 称重 计量38.7kg， 收率81.1(以氟乙腈计)。 0087 步骤三， 将中间体2与尿素进行氨醛缩合反应， 得到5-氟胞嘧啶粗品。 具体来说， 包 括以下子步骤： 0088 。

30、步骤3-1， 向300L结晶釜中加入120kg二甲苯、 33.0kg尿素和20.0kg固体甲醇钠， 搅 拌升温至85， 在此温度下， 再缓慢加入30.0kg中间体2， 升温回流反应2h， 得到第三反应 液； 0089 步骤3-2， 将该第三反应液升温至112以蒸出溶剂二甲苯， 蒸完后降温至85， 加 入100kg水搅拌， 使产物进入水中， 静置得到第一水相和第二有机相； 0090 步骤3-3， 将第二有机相用水洗涤， 得到洗涤水相； 0091 步骤3-4， 将第一水相与洗涤水相合并， 冷却至30， 滴加盐酸调节pH值至7， 继续 降温至5， 搅拌2.5h， 离心得到5-氟胞嘧啶粗品， 称重得到。

31、21.67kg， 收率90.2(以中间体 2计)。 0092 对得到的5-氟胞嘧啶粗品进行液相色谱检测， 检测结果见图3。 说明书 6/9 页 8 CN 110105290 A 8 0093 图3是本发明的实施例2中所制得的5-氟胞嘧啶粗品的液相色谱图。 0094 从图3可以看出， 图上共有四个出峰位置， 保留时间分别为3.250min、 4.206min、 5.229min以及14.771min， 和标准品在同样条件下测试得到的保留时间对比可知， 保留时间 为4.206min的出峰为本实施例中所制得的5-氟胞嘧啶粗品的出峰， 应用面积归一法， 可知 5-氟胞嘧啶的纯度为99.462。 009。

32、5 步骤四， 将5-氟胞嘧啶粗品转移至200L反应釜中， 加入150kg水和0.3kg活性炭， 搅 拌升温至100， 搅拌1.5h， 趁热过滤除去活性炭， 降温至15， 搅拌1.5h， 离心， 真空干燥， 得到5-氟胞嘧啶20.0kg， 收率83.2， 两步总收率为77.7(中间体2计)。 0096 对得到的5-氟胞嘧啶进行液相色谱检测， 检测结果见图4。 0097 图4是本发明的实施例2中所制得的5-氟胞嘧啶的液相色谱图。 从图4可以看出， 图 上共有三个出峰位置， 保留时间分别为2.085min、 4.212min、 5.273min， 和标准品在同样条 件下测试得到的保留时间对比可知， 。

33、保留时间为4.212min的出峰为本实施例中所制得的5- 氟胞嘧啶的出峰， 应用面积归一法， 可知5-氟胞嘧啶的纯度为99.968。 0098 结合图3和图4可知， 5-氟胞嘧啶粗品经过重结晶后， 杂质种类减少， 目标产物的纯 度提升。 0099 0100 本实施例提供一种5-氟胞嘧啶的制备方法， 反应步骤和反应机理与实施例1相同， 其中具体操作如下： 0101 步骤一， 向1000L高压釜中加入170kg甲苯， 再加入15.3kg氟乙腈、 5.0kg甲酸乙酯 和15kg甲醇钠， 利用氮气置换掉高压釜内的空气， 再利用一氧化碳置换掉高压釜内的氮气， 持续通入一氧化碳使高压釜内压力升至1.3Mp。

34、a， 搅拌条件下升温至100反应， 保持高压釜 内压强为3.2MPa， 反应12h后， 降温至50以下， 泄压， 再将反应液转移至1000L常压釜降温， 降温至-8， 得到含有中间体1的反应液。 与实施例1中相同， 甲酸乙酯与氟乙腈在甲醇钠的 作用下发生反应生产中间体1， 产生的副产物乙醇与该反应体系中通入的一氧化碳在高压 条件下反应生产甲酸乙酯。 0102 在本实施例中， 氟乙腈与甲酸乙酯的质量比为3.06:1。 0103 步骤二， 向500L反应釜中加入氯化氢的甲醇溶液， 其中， 氯化氢的质量分数为 30， 冷却至-8， 再加入步骤一中所得的含有中间体1的反应液， 搅拌反应2.5h， 反应。

35、完成 后得到第二反应液， 向该第二反应液内加入180kg水， 加液碱调节pH值至7， 静置， 分液得到 第一有机相， 将该第一有机相转移至另外的反应釜中， 再向釜中加入80kg甲苯， 充分搅拌 后， 静置分层得到有机相， 将该有机相合并后第一有机相， 然后将合并后的有机相用80kg水 洗涤， 分层再次得到有机相和水相， 弃去水相， 将有机相精馏， 除去溶剂得中间体2， 称重计 量34.5kg， 收率82.6(以氟乙腈计)。 0104 步骤三， 将中间体2与尿素进行氨醛缩合反应， 得到5-氟胞嘧啶粗品。 具体来说， 包 括以下子步骤： 0105 步骤3-1， 向300L结晶釜中加入120kg二甲。

36、苯、 33.0kg尿素和20.0kg固体甲醇钠， 搅 拌升温至82， 在此温度下， 再缓慢加入30.0kg中间体2， 升温回流反应1.8h， 得到第三反应 液； 0106 步骤3-2， 将该第三反应液升温至110以蒸出溶剂二甲苯， 蒸完后降温至82， 加 说明书 7/9 页 9 CN 110105290 A 9 入100kg水搅拌， 使产物进入水中， 静置得到第一水相和第二有机相； 0107 步骤3-3， 将第二有机相用水洗涤， 得到洗涤水相； 0108 步骤3-4， 将第一水相与洗涤水相合并， 冷却至28， 滴加盐酸调节pH值至7， 继续 降温至3， 搅拌2.2h， 离心得到5-氟胞嘧啶粗品。

37、， 称重得到21.8kg， 收率90.7(以中间体2 计)。 0109 对得到的5-氟胞嘧啶粗品进行液相色谱检测， 检测结果见图5。 0110 图5是本发明的实施例3中所制得的5-氟胞嘧啶粗品的液相色谱图。 0111 从图5可以看出， 图上有四个出峰位置， 保留时间分别为3.247min、 4.205min、 5.232min以及14.797min， 和标准品在同样条件下测试得到的保留时间对比可知， 保留时间 为4.205min的出峰为本实施例中所制得的5-氟胞嘧啶粗品的出峰， 应用面积归一法， 可知 5-氟胞嘧啶的纯度为99.478。 0112 步骤四， 将5-氟胞嘧啶粗品转移至200L反应。

38、釜中， 加入150kg水和0.3kg活性炭， 搅 拌升温至98， 搅拌1.2h， 趁热过滤除去活性炭， 降温至12， 搅拌1.2h， 离心， 真空干燥， 得 到5-氟胞嘧啶20.3kg， 收率84.5， 两步总收率为18.1kg， 收率83.0， 两步总收率为 75.3(以中间体2计)。 0113 对得到的5-氟胞嘧啶进行液相色谱检测， 检测结果见图6。 0114 图6是本发明的实施例3中所制得的5-氟胞嘧啶的液相色谱图。 0115 从图6可以看出， 图上共有两个出峰位置， 保留时间分别为4.167min、 5.163min， 和 标准品在同样条件下测试得到的保留时间对比可知， 保留时间为4.。

39、167min的出峰为本实施 例中所制得的5-氟胞嘧啶的出峰， 应用面积归一法， 可知5-氟胞嘧啶的纯度为99.992。 0116 结合图5和图6可知， 5-氟胞嘧啶粗品经过重结晶后， 杂质种类减少， 目标产物的纯 度提升。 0117 实施例的作用与效果 0118 根据本发明的所有实施例所涉及的5-氟胞嘧啶的制备方法， 包括如下步骤： 氟乙 腈、 甲酸乙酯以及有机碱在高压釜内升温反应， 得到中间体1， 中间体1在氯化氢的醇溶液中 反应后得到第二反应液， 向该第二反应液内加水， 调节pH值为68， 得到中间体2； 中间体2 与尿素进行氨醛缩合反应后， 得到5-氟胞嘧啶粗品， 将5-氟胞嘧啶粗品重结。

40、晶得到纯度高 的5-氟胞嘧啶， 以氟乙腈为标准计算， 四步操作的总收率大于63， 经液相色谱检测， 5-氟 胞嘧啶粗品的纯度达到99.4以上， 重结晶后的5-氟胞嘧啶的纯度大于99.96。 反应机理 为： 甲酸乙酯与氟乙腈在甲醇钠的作用下发生反应生产中间体1， 中间体1在氯化氢的醇溶 液， 即干燥的氯化氢条件下， 先发生烯醇互变， 然后再和体系中存在的醇发生羟醛缩合反应 得到中间体2， 该中间体2与尿素发生氨醛缩合， 然后在中性条件下后经过氢离子的置换反 应与烯醇互变得到目标产物5-氟胞嘧啶。 0119 由以上可知， 本发明的所有实施例提供的以氟乙腈为原料合成5-氟胞嘧啶的合成 工艺， 反应所。

41、需的总步数较少， 同时也保证了较高的总收率， 提高了生产效率， 降低了生产 成本。 0120 此外， 在步骤一中， 反应中通入一氧化碳， 这样氟乙腈与甲酸乙酯反应生成的乙醇 可与一氧化碳反应重新生成反应物甲酸乙酯， 循环反应生成中间体1， 不仅提高反应的原子 利用率， 同时可大大减少作为反应物的甲酸乙酯的加入质量， 进一步降低生产成本。 说明书 8/9 页 10 CN 110105290 A 10 0121 此外， 步骤二中， 调节体系的pH值68， 得到中间体2； 步骤三中， 中间体2与尿素反 应后， 调节体系的pH值68， 得到5-氟胞嘧啶粗品； 步骤四中， 将5-氟胞嘧啶粗品用活性炭 和。

42、水重结晶得到纯度高的5-氟胞嘧啶， 因此， 本发明的实施例所产生的废液为中性， 无需特 别处理， 从而进一步节省了生产成本。 0122 另外， 整个反应过程的工艺条件简单， 如升温反应的所需温度为80112， 降 温反应的所需的最低温度为-10， 而高压釜中所需压强最高为3.5MPa， 因此所需设备简 单， 整个反应过程操作危险性低。 0123 此外， 经过步骤四的重结晶， 去除了5-氟胞嘧啶粗品中的某些杂质， 5-氟胞嘧啶中 杂质种类减少， 5-氟胞嘧啶的纯度提高， 所得的目标产物的纯度大于99.9。 0124 另外， 本发明的所有实施例在整个反应过程中无需用及氟气、 氟化氢或氟化钠等 氟化。

43、试剂， 提高了反应的安全性， 同时降低了对生产设备的腐蚀， 延长了设备的使用寿命。 0125 因此， 本发明的所有实施例所涉及的5-氟胞嘧啶的制备方法具有反应所需的总步 数较少、 总收率较高、 纯度高、 安全性能高、 生产效率高以及生产成本低的优点。 0126 上述实施方式为本发明的优选案例， 并不用来限制本发明的保护范围。 0127 在本发明中， 有机溶剂为甲苯与二甲苯， 在其他实施例中， 有机溶剂可以是甲苯、 二甲苯、 四氯化碳、 氯仿及二氯甲烷中的任意一种或几种的混合物。 0128 在本发明中， 使用的碱为甲醇钠， 在其他实施例中， 可以使用乙醇钠、 乙醇钾、 丁基 锂、 叔丁醇钠及叔丁醇钾中的任意一种达到相同的效果。 说明书 9/9 页 11 CN 110105290 A 11 图1 图2 图3 说明书附图 1/3 页 12 CN 110105290 A 12 图4 图5 说明书附图 2/3 页 13 CN 110105290 A 13 图6 说明书附图 3/3 页 14 CN 110105290 A 14 。