2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910399054.2 (22)申请日 2019.05.14 (71)申请人 上海大学 地址 200444 上海市宝山区上大路99号 申请人 中国科学院上海有机化学研究所 (72)发明人 严雪玉吴永明刘继阳曹卫国 (74)专利代理机构 上海弼兴律师事务所 31283 代理人 薛琦郭冉柠 (51)Int.Cl. C07F 9/6574(2006.01) (54)发明名称 一种2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷 的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种2-氯-2-氧。

2、代-1,3,2-二 氧磷杂环戊烷的制备方法。 本发明的所述制备方 法包括以下步骤： 在溶剂和含氟溶剂中， 将2-氯- 1,3,2-二氧磷杂环戊烷与氧气进行如下所示的 氧化反应即可。 本制备方法通过在2-氯-2-氧代- 1,3,2-二氧磷杂环戊烷的反应体系中引入含氟 溶剂， 使反应可在常温常压下进行， 操作简单， 缩 短反应时间， 提高反应产率， 且产物纯度高， 后处 理时通过简单的分液漏斗即可分离， 而且含氟溶 剂可以循环利用， 重复使用五次后依然可以达到 较高的产率， 溶剂也可以回收利用， 是一个低成 本， 绿色的化学反应， 具有工业化放大生产的潜 力。 权利要求书2页 说明书7页 CN 1。

3、10117298 A 2019.08.13 CN 110117298 A 1.一种2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷的制备方法， 其特征在于， 其包括以下步 骤： 在溶剂和含氟溶剂中， 将2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷与氧气进行如下所示的氧化反应 即可； 2.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述的氧化反应的反应体系为无水体系； 和/或， 所述的溶剂为无水芳烃类溶剂、 无水醚类溶剂、 无水卤代烃类溶剂和无水腈类 溶剂中的一种或多种； 和/或， 所述的2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷在所述的溶剂中的摩尔浓度为112mol/ L； 和/或， 所述的含氟溶剂为FC-75、 。

4、甲基六氟丙基醚、 全氟甲基己烯、 三氟乙基六氟丙基 醚、 全氟萘烷和三氟乙基全氟壬烯基醚中的一种或多种； 和/或， 所述的2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷与所述的含氟溶剂的摩尔体积比为1 16mol/L； 和/或， 所述的溶剂与所述的含氟溶剂的体积比为1:7.510:1； 和/或， 所述的氧气为纯度为9598的氧气； 和/或， 所述的氧化反应的反应温度为1030； 和/或， 所述的氧化反应的反应时间为1632小时； 和/或， 所述的氧气通过氧气钢瓶通入所述的反应体系。 3.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 当所述的溶剂为无水芳烃类溶剂时， 所述的无水芳烃类溶剂为无水甲苯和/或无水二。

5、 甲苯； 和/或， 当所述的溶剂为无水醚类溶剂时， 所述的无水醚类溶剂为无水石油醚； 和/或， 当所述的溶剂为无水卤代烃类溶剂时， 所述的无水卤代烃类溶剂为无水二氯甲 烷； 和/或， 当所述的溶剂为无水腈类溶剂时， 所述的无水腈类溶剂为无水乙腈； 和/或， 所述的2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷在所述的溶剂中的摩尔浓度为3.216/ 3mol/L； 和/或， 所述的含氟溶剂为FC-75、 甲基六氟丙基醚、 全氟甲基己烯、 全氟萘烷和三氟乙 基六氟丙基醚中的一种或多种； 和/或， 所述的2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷与所述的含氟溶剂的摩尔体积比为1.6 6.4mol/L； 和/或， 所述的。

6、溶剂与所述的含氟溶剂的体积比为1:52:1； 和/或， 所述的氧气为纯度为96的氧气； 和/或， 所述的氧化反应的反应时间为2226小时； 和/或， 所述的氧气的通入方式为分批通入、 一次性通入或连续通入。 4.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 权利要求书 1/2 页 2 CN 110117298 A 2 当所述的溶剂为无水芳烃类溶剂时， 所述的无水芳烃类溶剂为无水甲苯； 和/或， 所述的2-氯-1 ,3,2-二氧磷杂环戊烷在所述的溶剂中的摩尔浓度为3.7 4.2mol/L； 和/或， 所述的含氟溶剂为FC-75和/或甲基六氟丙基醚； 和/或， 所述的2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊。

7、烷与所述的含氟溶剂的摩尔体积比为3 4mol/L； 和/或， 所述的溶剂与所述的含氟溶剂的体积比为3:102:1。 5.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述的溶剂为无水芳烃类溶剂； 和/或， 所述的含氟溶剂为FC-75。 6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述的反应结束后进一步包括 含氟溶剂的回收和重复利用。 7.如权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述的回收的方式为将所述的氧化反应 结束后的反应液进行分液。 8.如权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述的重复利用的次数为110次。 9.如权利要求8所述的制备方法， 其特征在于， 所述的重复利。

8、用的次数为15次。 10.如权利要求9所述的制备方法， 其特征在于， 所述的重复利用的次数为13次。 权利要求书 2/2 页 3 CN 110117298 A 3 一种2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷的制备方法。 背景技术 0002 在传统的化学工业中， 除了生产人类需要的化工产品， 还产生了大量的对人类健 康， 以及对大自然、 地球造成巨大伤害和不可逆转影响的副产物和废物。 近年来， 环境保护 的压力越来越大， 人们开始重视绿色化学的发展， 绿色化学是指化学家通过对化学规律的 认识， 发展新。

9、的技术， 减少甚至避免一些对人类健康、 生态环境等有毒有害的溶剂、 原料、 试 剂、 催化剂的使用以及有害的副产物和废物的产生。 绿色化学是从分子水平上控制污染的 一种方法， 伴随着人们对绿色化学的研究越来越深入， 产物的分离与提纯也成为了研究重 点， 从而出现了固载化试剂和水两相体系的有机合成反应。 固载化试剂虽具有易分离、 易回 收等优点， 但与均相反应相比， 催化剂的活性和选择性一般都比较低。 而在水两相体系反应 中， 尽管具有水溶性的催化剂易分离、 易回收等优点， 但仍有许多不足。 0003 1991年， Vogt在他的博士论文 “全氟代聚醚在均相催化剂回收中的应用” 中首次应 用了氟。

10、相化学技术。 1993年， 3M公司的Zhu在酯交换反应的共沸蒸馏中利用了氟相溶剂FC- 77作为反应介质。 1994年， Horvath等报道了1-癸烯甲醛化反应的研究结果， 这个反应由于 利用了氟两相技术而发表在 Science 上， 这也是首次提出了 “氟相” 概念。 自从第一次氟两 相化学这个概念被提出， 就引起了全世界化学界的轰动， 因为它不仅具有水两相体系和固 载化体系的易纯化， 易分离回收的优点， 也具有均相催化反应的高选择性和高活性的优点， 使得氟两相化学在有机化学界得到了发展， 并且应用到了有机化学的生产过程之中。 0004 近年来， 磷酸酯的需求量越来越大， 作为生物医学应。

11、用的潜在材料和阻燃添加剂 受到越来越多的关注。 许多这样的化合物依赖2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(COP) 作为中间体。 比如磷酰胆碱衍生物和环磷酸酯的合成都依赖于COP。 磷酸胆碱的衍生物是一 种天然存在于细胞膜磷脂中的极性两性离子， 应用于多种药物递送中， 而它的代表2-甲基 丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)单体， 具有水溶性和生物相容性， 能模拟磷脂的功能(Kamon Y,Inoue N,Mihara E,et al.Hydrophilic Crosslinked-Polymeric Surface Capable of Effective Suppression of 。

12、Protein AdsorptionJ.Applied Surface Science,2016， 378(15):467.)。 同时， 制备用于开环聚合得到聚磷酸酯(PPEs)的环状磷酸酯单体也是一种 有价值的COP的反应途径(Zhang F ,Smolen J A ,Zhang S ,et al .Degradable polyphosphoester-based silver-loaded nanoparticles as therapeutics for bacterial lung infectionsJ.Nanoscale,2015,7(6):2265.)。 以上两个例子见路线1。。

13、 说明书 1/7 页 4 CN 110117298 A 4 0005 0006 路线1 0007 Weipu Zhu课题组等人在2015年利用2-(2-丙炔氧基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环 戊烷， 通过开环聚合和 “点击” 反应的组合， 制备得到含有铵基的阳离子聚(酯-磷酸酯)， 该 共聚物对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌表现出优异的抗菌活性(Xuxia Yao,Hong Du,Ning Xu,et al.Fully degradable antibacterial poly(ester-phosphoester)s by ring- opening polymerization, “cl。

14、ick” chemistry,and quaternizationJ.Journal of Applied Polymer Science,2015,132(42):42647.)。 因此， 这种阳离子聚(酯-磷酸酯)在生 物医学应用中具有很大的潜力， 例如伤口敷料， 医疗器械涂层和组织工程支架等(路线2)。 0008 0009 路线2 0010 合成COP的最常见途径是Scully等人的方案(Lucas H J,Mitchell F W,Scully C N.Cyclic Phosphites of Some Aliphatic GlycolsJ.Journal of the America。

15、n Chemical Society,1950,72(12):5491.)和Edmundson等的方案(Korematsu A,Li Y J, Nakaya T .Synthesis and properties of polyurethanes containing phosphatidylcholine analogues in the main chains and long-chain alkyl groups in the side chainsJ.Polymer Bulletin,1997,38(2):133.)。 如今， COP仍然通过这种 途径以两步反应合成： (1)三氯化磷与。

16、乙二醇的酯化反应生成2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊 烷， (2)用氧气氧化制备2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷。 对于氧化反应， 文献报道有 多种。 甲苯或二氯甲烷代替反应溶剂苯， 从8小时到4天的反应时间， 温度从室温到回流也不 同。 已报道的文献方案还包括使用四氧化二氮(N2O4)(Cox J R,Westheimer F H.The 说明书 2/7 页 5 CN 110117298 A 5 Oxidation of Trisubstituted Phosphites by Dinitrogen TetroxideJ.Journal of the American Chemi。

17、cal Society,1958,80(20):5441.)或臭氧(O3)(Ding ,J.S., Xiaofeng； Shi,Xiaoqing； Qian,Qing； Gu,Ye CN 102424692,2012.)作为氧化剂。 N2O4做氧化 剂的情况下也导致产率低(30)并且难以处理反应物。 使用臭氧时， 反应需要回流， 且臭氧 会污染环境。 0011 2015年， Andleeb Z.Naqvi课题组使用磷酰氯和乙二醇在苯中制备2-氯-2-氧代- 1,3,2-二氧磷杂环戊烷(Noori S,Naqvi A Z,Ansari W H,et al.Effect of Asymmetric。

18、 Dimeric Zwitterionic Surfactants on Micellization Behavior of Amphiphilic DrugsJ.Journal of Solution Chemistry,2015,44(6):1292.)， 此方法磷酰氯剧毒， 腐 蚀性强， 极易爆炸， 后处理困难， 且苯的毒性也非常大， 操作危险， 不符合绿色化学(路线3)。 0012 0013 路线3 0014 2017年， Frederik R.Wurm课题组(Becker G,Wurm F R.Breathing air as oxidant:Optimization of 2-ch。

19、loro-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholane synthesis as a precursor for phosphoryl choline derivatives and cyclic phosphate monomers J.Tetrahedron,2017,73(25):3536.)用空气中的氧气作为氧化剂替代品， 使用催化量的 氯化钴(II)， 虽然显著增加反应动力学， 但是反应时间长(96小时)， 催化剂昂贵， 且需要升 温至80(路线4)。 0015 0016 路线4 0017 因此， 有效， 廉价和安全的制备是必不可少的。 在此， 我们提出了一种绿色的合成 。

20、方案， 考虑在其中加入含氟溶剂。 发明内容 0018 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中已有的2-氯-2-氧代-1,3,2- 二氧磷杂环戊烷的制备方法存在反应条件苛刻、 反应收率低、 后处理繁琐、 对环境不友好等 等缺陷， 而提供了一种与现有技术不同的2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷的制备方 法。 本发明的制备方法在反应体系中引入了含氟溶剂， 在常温常压下即可进行， 操作简单， 缩短反应时间， 提高反应产率， 且产物纯度高， 含氟溶剂可以循环利用， 溶剂也可以回收利 用， 是一个低成本且绿色的化学反应。 0019 本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。 0020 。

21、本发明提供了一种2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷的制备方法， 其包括以下 步骤： 在溶剂和含氟溶剂中， 将2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷与氧气进行如下所示的氧化反 应即可； 说明书 3/7 页 6 CN 110117298 A 6 0021 0022 本发明中， 所述的氧化反应的反应参数和条件可为本领域此类反应常规所用。 具 体地， 本发明所述的氧化反应的反应体系为无水体系， 可通过在投料前将所述的溶剂、 所述 的含氟溶剂、 所述的反应物分别进行除水处理、 以及在所述的氧化反应进行之前将所述反 应体系进行除水处理等操作来实现。 0023 所述的溶剂可为本领域该类反应常规的无水溶。

22、剂， 本发明中可为无水芳烃类溶 剂、 无水醚类溶剂、 无水卤代烃类溶剂和无水腈类溶剂中的一种或多种， 例如无水芳烃类溶 剂。 所述的无水芳烃类溶剂可为无水甲苯和/或无水二甲苯， 例如无水甲苯。 所述的无水醚 类溶剂可为无水石油醚。 所述的无水卤代烃类溶剂可为无水二氯甲烷。 所述的无水腈类溶 剂可为无水乙腈。 0024 所述的2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷在所述的溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类 反应常规的摩尔浓度， 本发明特别优选为112mol/L， 进一步优选为32/1532/3mol/L， 更 进一步优选为3.216/3mol/L， 最优选为3.74.2mol/L(例如4mol/L)。 。

23、0025 所述的含氟溶剂可为本领域该类反应常规的含氟溶剂， 本发明特别优选为FC-75、 甲基六氟丙基醚、 全氟甲基己烯、 三氟乙基六氟丙基醚、 全氟萘烷和三氟乙基全氟壬烯基醚 中的一种或多种， 进一步优选为FC-75、 甲基六氟丙基醚、 全氟甲基己烯、 全氟萘烷和三氟乙 基六氟丙基醚中的一种或多种， 更进一步优选为FC-75和/或甲基六氟丙基醚， 最优选为FC- 75。 0026 在本发明一优选实施方案中， 所述的含氟溶剂优选为FC-75、 全氟甲基己烯和全氟 萘烷中三氟乙基全氟壬烯基醚中的一种或多种。 0027 所述的2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷与所述的含氟溶剂的摩尔体积比可为本领域。

24、 该类反应常规， 本发明特别优选为116mol/L， 进一步优选为16/1516mol/L， 更进一步优 选为16/156.4mol/L， 再更进一步优选为1.66.4mol/L， 最优选为34mol/L(例如 3.2mol/L)。 0028 所述的溶剂与所述的含氟溶剂的体积比可为本领域该类反应常规， 本发明特别优 选为1:7.510:1， 进一步优选为1:52:1， 更进一步优选为3:102:1。 0029 所述的氧气可采用本领域氧化反应常规所用的氧气来源， 例如空气。 本发明优选 为纯度为9598的氧气， 进一步优选为纯度为96的氧气。 0030 所述的氧化反应的反应温度可为本领域该类反应。

25、常规的反应温度， 本发明特别优 选为1030。 0031 所述的氧化反应的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、 HPLC或 NMR)进行监测， 一般以监测到所述的2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷消失作为反应终点。 所述 的氧化反应的反应时间优选为1632小时， 进一步优选为2226小时(例如24小时)。 0032 在本发明一优选实施方案中， 所述的反应结束后还可进一步包括后处理步骤。 所 述的后处理步骤可包括分液和蒸馏。 0033 在本发明一优选实施方案中， 所述的氧气可通过氧气钢瓶， 医用氧气袋等向所述 的反应的反应体系通入， 该通入方式不局限于分批通入、 一次性通入、 以。

26、及连续通入。 0034 在本发明一优选实施方案中， 所述的氧化反应结束后还可进一步包括含氟溶剂的 说明书 4/7 页 7 CN 110117298 A 7 回收和重复利用。 所述的回收的方式优选为将所述的氧化反应结束后的反应液进行分液。 所述的重复利用的次数优选为110次， 进一步优选为15次， 更进一步优选为13次。 0035 在本发明一优选实施方案中， 所述的2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷的制备 方法， 其包括以下步骤： 将所述的溶剂、 所述的含氟溶剂、 所述2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷 和所述的氧气混合进行反应即可。 0036 可以理解， 基于本领域常识， 本领域技术。

27、人员对于上述所公开的本发明的反应体 系在不脱离发明实质的范围内进行的合理调整， 例如适当加压或升温， 自然也在本发明保 护范围之内。 0037 在不违背本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发明各较佳 实例。 0038 本发明所用试剂和原料均市售可得。 0039 本发明的积极进步效果在于： 本发明通过在2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷 的制备方法反应体系中引入含氟溶剂， 使反应可在常温常压下进行， 操作简单， 缩短反应时 间， 提高反应产率， 且产物纯度高， 后处理时通过简单的分液漏斗即可分离， 而且含氟溶剂 可以循环利用， 重复使用五次后依然可以达到较高的产。

28、率， 溶剂也可以回收利用， 是一个低 成本， 绿色的化学反应， 具有工业化放大生产的潜力。 具体实施方式 0040 下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规方法和条件， 或按照商 品说明书选择。 0041 下述实施例中， 如无特别说明， 常温指1030； 所使用的溶剂和含氟溶剂均进行 过除水处理； 所使用的氧气钢瓶或医用氧气袋中氧气的纯度为96。 0042 实施例1 2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷的合成 0043 在500ml三口圆底烧瓶中分别加入新蒸过的甲苯(80ml) ， 不同的。

29、含氟溶剂 (100ml)， 2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷40g(0.32mol)， 水泵抽真空充氧气置换三次， 再用氧 气钢瓶通入足量氧气， 磁力搅拌， 在常温水浴下反应24小时。 分液漏斗分出下层含氟溶剂， 水泵减压低温蒸馏回收甲苯， 油泵减压蒸馏出无色液体2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊 烷， 26Pa下沸点的测试值为78(文献报道： 14Pa下沸点70， 26Pa下沸点的理论值为78， 理论值可由Clausius-Clapeyron方程式得：其中2-氯-2-氧代- 1,3,2-二氧磷杂环戊烷在本发明的温度适用范围内的摩尔蒸发焓vap Hm约为77.52KJ/ mol， 理。

30、想气体常数R为8.314J/(molK)， 压力P的单位为国际单位Pa(帕斯卡)， 温度T的单 位为国际单位K) 0044 1H NMR(400MHz,CDCl3): 4.61-4.44(m,4H,O-CH2-CH2-O)，31P NMR(400MHz, CDCl3): 22.74。 0045 表1不同含氟溶剂下反应的收率及产物纯度 说明书 5/7 页 8 CN 110117298 A 8 0046 0047 标号7中的反应时间7天。 FC-75， 全氟甲基己烯， 全氟萘烷， 三氟乙基全氟壬烯基醚 均与原料、 产物和甲苯互不相容， 可通过分液漏斗分离。 0048 实施例2 0049 在500m。

31、l三口圆底烧瓶中分别加入新蒸过的甲苯， FC-75(100ml)， 2-氯-1,3,2-二 氧磷杂环戊烷40g(0.32mol)， 水泵抽真空充氧气置换三次， 再用氧气钢瓶通入足量氧气， 磁 力搅拌， 在常温水浴下反应24小时。 分液漏斗分出下层含氟溶剂， 水泵减压低温蒸馏回收甲 苯， 油泵减压蒸馏出无色液体2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷。 0050 表2不同甲苯体积下反应的收率及产物纯度 0051 编号体积mL收率纯度 13039.9596.88 26053.8297.89 38075.5798.24 410062.9398.36 515046.7197.82 0052 实施例。

32、3 0053 在500ml三口圆底烧瓶中分别加入新蒸过的甲苯(80ml)， FC-75， 2-氯-1,3,2-二氧 磷杂环戊烷40g(0.32mol)， 水泵抽真空充氧气置换三次， 再用氧气钢瓶通入足量氧气， 磁力 搅拌， 在常温水浴下反应24小时。 分液漏斗分出下层含氟溶剂， 水泵减压低温蒸馏回收甲 苯， 油泵减压蒸馏出无色液体2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷。 0054 表3不同FC-75体积下反应的收率及产物纯度 说明书 6/7 页 9 CN 110117298 A 9 0055 0056 0057 实施例4含氟试剂的回收套用 0058 在500ml三口圆底烧瓶中分别加入新蒸过的甲苯(80ml)， 回收的FC-75(100ml)， 2- 氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷40g(0.32mol)， 水泵抽真空充氧气置换三次， 再用氧气钢瓶通入 足量氧气， 磁力搅拌， 在常温水浴下反应24小时。 分液漏斗分出下层含氟溶剂， 水泵减压低 温蒸馏回收甲苯， 油泵减压蒸馏出无色液体2-氯-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷。 0059 表4不同回收次数FC-75下反应的收率及产物纯度 0060 回收次数收率纯度 177.9098.66 277.2598.57 368.9499.10 466.6597.62 说明书 7/7 页 10 CN 110117298 A 10 。