19羟化可托多松衍生物及19-羟基雄烯二酮的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910517841.2 (22)申请日 2019.06.14 (71)申请人 武汉大学 地址 430072 湖北省武汉市武昌区珞珈山 武汉大学 (72)发明人 周强辉瞿旭东王军林张亚楠 (74)专利代理机构 武汉科皓知识产权代理事务 所(特殊普通合伙) 42222 代理人 彭劲松 (51)Int.Cl. C07J 5/00(2006.01) C07J 1/00(2006.01) (54)发明名称 19羟化可托多松衍生物及19-羟基雄烯二酮 的制备方法 (57)摘要 本发明公。

2、开了一种19羟化可托多松衍生物 及19-羟基雄烯二酮的制备方法， 属于有机合成 及药学领域。 本发明以19-羟基可托多松为原料， 在双氧水、 三甲基碘硅烷、 钯碳、 二氯二氰基苯 醌、 氧化碘苯、 硼氢化钠和高碘酸钠等试剂的分 别作用下， 使19-羟基可托多松进行如下反应中 的至少一种： 对19-羟基可托多松A环、 B环进行结 构修饰； 使19-羟基可托多松的17、 21和/或19位 羟基被取代基取代； 切除19-羟基可托多松的侧 链。 本发明极大程度地提高了炔诺酮类避孕药合 成的必需中间体19-羟基雄烯二酮的制备效率， 降低了药物生产成本。 权利要求书1页 说明书8页 CN 11017207。

3、8 A 2019.08.27 CN 110172078 A 1.一种19羟化可托多松衍生物及19-羟基雄烯二酮的制备方法， 其特征在于： 包括如下 步骤： 以19-羟基可托多松为原料， 使19-羟基可托多松进行如下反应中的至少一种： 对19- 羟基可托多松A环、 B环进行结构修饰； 使19-羟基可托多松的17、 21和/或19位羟基被取代基 取代； 切除19-羟基可托多松的侧链； 所述的19羟化可托多松衍生物具有通式I所表示的结构式： 通式I中， R1、 R2、 R3、 R4为氢、 羟基或羟基保护基； 碳1、 2位和/或碳4、 5位为双键、 单键或环 氧结构。 2.根据权利要求1中的制备方法，。

4、 其特征在于： 所述的19羟化可托多松衍生物对通式I 所示化合物的甾体骨架做了修饰的化合物。 3.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于： 包括如下步骤： 将19-羟基可托多 松溶于溶剂中， 加入下述试剂或试剂组合中的一种进行一步或多步反应： 双氧水、 氢氧化钠； 钯碳； 钯碳、 乙酸酐、 4-二甲氨基吡啶； 乙酸酐、 4-二甲氨基吡啶、 二甲基叔丁基氯硅烷、 二氯二氰基苯醌； 乙酸酐、 三甲基氯硅烷、 碘化钠、 氧化碘苯； 三甲基碘硅烷； 硼氢化钠、 高碘酸钠/高碘酸； 甲醇钠； 铋酸钠。 4.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述的溶剂包括甲醇、 乙醇、 乙酸、 二 氯。

5、甲烷、 1,4-二氧六环、 乙酸酐、 乙腈、 丙酮和水。 5.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 制备19-羟基雄烯二酮时， 包括如下步 骤： 将19-羟基可托多松溶解于由二氯甲烷和乙醇按体积比1:1010:1组成的溶剂中， 加入 硼氢化钠在-7870进行反应， 反应结束后， 加入丙酮淬灭反应， 再加入水和高碘酸钠或 者高碘酸于-7870进行反应， 得到19-羟基雄烯二酮。 6.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 制备19-羟基雄烯二酮时， 包括如下步 骤： 将19-羟基可托多松溶解于二氧六环中， 加入甲醇钠， 回流进行反应， 得到19-羟基雄烯 二酮。 7.根据权利要求3。

6、所述的制备方法， 其特征在于： 制备19-羟基雄烯二酮时， 包括如下步 骤： 将19-羟基可托多松溶解于乙酸中， 加入铋酸钠进行反应， 得到19-羟基雄烯二酮。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110172078 A 2 19羟化可托多松衍生物及19-羟基雄烯二酮的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及有机合成及药学领域， 更具体的涉及19羟化可托多松衍生物及19-羟 基雄烯二酮的制备方法。 背景技术 0002 甾体化合物又称类固醇， 此类化合物种类繁多， 在临床上占有重要的地位(1 Fernandes P.,Cruz A.,Angelova B.,Pinheiro H.M.,Cabral。

7、 J.M.S.Enzyme Microb Technol.2003,32,688-705.2Tong W.Y.,Dong X.Recent Pat.Biotechnol.,2009,3, 141-153.3Donova M.V.,Egorova O.V.Appl.Microbiol.Biotechnol.,2012,94,1423- 1447.4Bhatti H.N.,Khera R.A.Steroids,2012,77,1267-1290)， 根据其功能大致可以 分为性激素、 皮质激素和蛋白同化激素。 目前， 临床上使用的甾体药物多达300余种， 占全部 临床使用药物总数的15左右。 000。

8、3 甾体的基本骨架由四个稠合的碳环(A-D环)和两个角甲基(C18， C19)组成。 C19-甲 基由于处于甾体平面上方， 对甾体和靶蛋白的结合具有关键的作用， 因此其变化往往会产 生强烈的生理活性， 具有重要的药学价值(5McRobb L.,Handelsman,D.J.,Kazlauskas, R.,Wilkinson,S.,McLeod,M.D.,Heather,A.K.J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2008,110, 39-47.)， 其中19位羟基修饰药物和19-去甲基类药物以炔诺酮、 双醋炔诺醇、 醋炔醚、 炔雌 醇、 雌二醇、 雌三醇、 戊酸雌二醇和苯丙酸。

9、诺龙等药物为典型代表； 然而， 由于周围化学环境 形成较大的位阻及自身的反应惰性， C19-甲基载体骨架在化学和生物学上都难以被修饰。 迄今为止， 通过化学的手段实现甾体19位C-H键的羟化都只能通过间接的方法。 常用的策略 有Surez反应、 Norrish-Type II光反应和Barton亚硝酸酯光反应。 然而， 这些方法大多需 要预先合成特殊的官能团、 反应条件苛刻、 收率低等原因， 极大地限制了这些方法的使用范 围。 因此甾体C19羟基可托多松类似物的合成是一个非常关键， 也极具意义的工作， 亟需发 展直接的、 高效的转化方法。 发明内容 0004 本发明的目的在于解决现有技术中存在。

10、的缺点与不足， 提供一种19羟化可托多松 衍生物及19-羟基雄烯二酮的制备方法。 0005 本发明的目的通过下述技术方案实现： 0006 一种19羟化可托多松衍生物及19-羟基雄烯二酮的制备方法， 其反应通式如下： 说明书 1/8 页 3 CN 110172078 A 3 0007 0008 所述的制备方法包括如下步骤： 以19-羟基可托多松为原料， 使其进行如下反应中 的至少一种： 对19-羟基可托多松A环、 B环进行结构修饰； 使19-羟基可托多松的17、 21和/或 19位羟基被取代基取代； 切除19-羟基可托多松的侧链。 0009 所述的19羟化可托多松衍生物具有通式I所表示的结构式：。

11、 0010 0011 通式I中， R1、 R2、 R3、 R4可以为氢、 羟基及羟基保护基乙酰基、 苯甲酰基、 苄基、 甲基、 硅基等基团中的一种； 碳1、 2位和/或碳4、 5位为双键、 单键、 环氧等结构； 除上述规定基团和 修饰以外， 甾体骨架A环羰基还原、 双键加成及氧化等， B环C7引入羟基及羟基保护基酰基、 烷基醚、 硅基等， C环C11、 C12氧化和侧链羰基还原、 脱氧等修饰也包含。 0012 所述的19-羟基雄烯二酮的结构为： 0013 0014 进一步地， 所述的19羟化可托多松衍生物及19-羟基雄烯二酮的制备方法， 包括如 下步骤： 将19-羟基可托多松溶于溶剂中， 加入。

12、下述试剂或试剂组合中的一种进行一步或多 步反应得到19羟化可托多松衍生物或19-羟基雄烯二酮： 0015 双氧水、 氢氧化钠； 0016 钯碳； 0017 钯碳、 乙酸酐、 4-二甲氨基吡啶； 0018 乙酸酐、 4-二甲氨基吡啶、 二甲基叔丁基氯硅烷、 二氯二氰基苯醌； 0019 乙酸酐、 三甲基氯硅烷、 碘化钠、 氧化碘苯； 0020 三甲基碘硅烷； 说明书 2/8 页 4 CN 110172078 A 4 0021 硼氢化钠、 高碘酸钠/高碘酸； 0022 甲醇钠； 0023 铋酸钠。 0024 所述的溶剂包括甲醇、 乙醇、 乙酸、 二氯甲烷、 1,4-二氧六环、 乙酸酐、 乙腈、 丙酮。

13、、 水和乙酸等。 0025 进一步地， 所述的制备方法用于制备19-羟基雄烯二酮时， 包括如下步骤： 0026 将19-羟基可托多松溶解于由二氯甲烷和乙醇按体积比1:1010:1组成的溶剂 中， 加入硼氢化钠在-7870进行反应， 反应结束后， 加入丙酮淬灭反应， 再加入水和高碘 酸钠或者高碘酸于-7870进行反应， 得到19-羟基雄烯二酮； 0027 或： 将19-羟基可托多松溶解于二氧六环中， 加入甲醇钠， 回流进行反应， 得到19- 羟基雄烯二酮； 0028 或： 将19-羟基可托多松溶解于由乙酸中， 加入铋酸钠进行反应， 得到19-羟基雄烯 二酮。 0029 本发明的方法可以高效地制备。

14、19羟化可托多松衍生物及19-羟基雄烯二酮， 和现 有技术相比， 本发明具有下列优势： 0030 本发明方法所制备的19羟化可托多松衍生物， 结构多式多样， 是Stereonsteroid 类、 Sclerosteriod类和Ceratosteriod类等诸多天然活性产物的重要前体， 具有潜在的成 药价值； 19-羟基雄烯二酮， 是炔诺酮类避孕药合成的必需中间体， 本发明方法优化了原有 工业上的合成步骤， 极大程度地提高了其制备效率， 使原料药的成本急剧降低， 为工业化生 产奠定了良好的基础。 具体实施方式 0031 下面通过实施例对本发明给予进一步说明， 值得注意的是， 本发明的实施方式不 。

15、仅限于下述的实施例。 0032 实施例1： 19-羟基-可托多松的制备 0033 (1)将菌株Thanatephorus cucumeris NBRC 6298接种于PDA培养基(土豆200g/L， 葡萄糖20g/L和琼脂15g/L)上于30恒温培养箱进行活化培养。 6-10天后平板上生长良好 的菌株接种于含有100mL酵母液体培养基(葡萄糖25g/L， 酵母膏20g/L)的250mL锥形瓶中， 在30和200rpm条件下大约生长2-3天， 取5mL生长良好的菌液转接于含有100mL新鲜酵母 液体培养基的250mL锥形瓶中， 继续在相同条件下培养2-3天， 将25mg可托多松和硫酸亚铁 铵投入。

16、到该菌体培养基中(铁离子终浓度1.5mmol/L)， 继续培养转化约3-4天直至转化率达 到最高， 得到化合物19-羟基-可托多松(转化率45)。 0034 HRMS(ESI-TOF):calcd for C21H25NaNSO4M+Na+410.1397,found 410.1410.1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.587.55(m,2H),7.117.08(m,2H),7.026.95(m,2H),6.75(d,J 8.0Hz,1H),5.59(dd,J10.1,3.9Hz,1H),4.14(qd,J7.1,2.7Hz,2H),3.803.73(m,1H), 3.693.6。

17、2(m,1H),2.782.66(m,3H),2.60(dd,J14.6,3.9Hz,1H),2.35(s,3H),2.31(s, 3H),1.28(t,J7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3): 170.25,143.25,137.25,134.07, 133.93,133.11,129.39,128.73,127.18,127.15,126.95,61.14,51.52,41.03,39.10, 26.54,21.56,18.81,14.29. 说明书 3/8 页 5 CN 110172078 A 5 0035 (2)将菌株Thanatephorus cucumer。

18、is NBRC 6298接种于PDA培养基上于30恒温 培养箱进行活化培养。 6-10天后平板上生长良好的菌株接种于含有100mL酵母液体培养基 (葡萄糖25g/L， 酵母膏20g/L)的250mL锥形瓶中， 在30和200rpm条件下大约生长2-3天， 取 5mL生长良好的菌液转接于含有100mL新鲜酵母液体培养基的250mL锥形瓶中， 继续在相同 条件下培养2-3天， 将25mg 17-乙酰基-可托多松和硫酸亚铁铵投入到该菌体培养基中(铁 离子终浓度1.5mmol/L)， 继续培养转化约3-4天直至转化率达到最高， 得到化合物19-羟基- 可托多松(转化率81)。 0036 (3)将菌株T。

19、hanatephorus cucumeris NBRC 6298接种于PDA培养基上于30恒温 培养箱进行活化培养。 6-10天后平板上生长良好的菌株接种于含有100mL酵母液体培养基 (葡萄糖25g/L， 酵母膏20g/L)的250mL锥形瓶中， 在30和200rpm条件下大约生长2-3天， 取 5mL生长良好的菌液转接于含有100mL新鲜酵母液体培养基的250mL锥形瓶中， 继续在相同 条件下培养2-3天， 将25mg 21-乙酰基-可托多松和硫酸亚铁铵投入到该菌体培养基中(铁 离子终浓度1.5mmol/L)， 继续培养转化约3-4天直至转化率达到最高， 得到化合物19-羟基- 可托多松(。

20、转化率30)。 0037 实施例2： 化合物I-1的制备 0038 0039 将10mg 19-羟基-可托多松溶于1mL的甲醇中， 然后在0条件下依次加入10 L3M 的氢氧化钠水溶液和20 L 30双氧水。 搅拌4小时后， 反应液用5mL二氯甲烷稀释， 有机相 依次用水和饱和食盐水萃取。 合并的有机相经过无水硫酸钠干燥， 减压过滤， 低压浓缩， 得 到的粗产物进一步用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷:乙酸乙酯1:2， V/V)， 得到 6.6mg I-1(58)。(c 0.46,CH3OH)； HRMS(m/z):calcd for C21H30O6Na,M+Na +401.1935； 。

21、found,401.1941； 1H NMR(400MHz,Methanol-d4) 4.724.52(m,2H),4.28(d,J 19.2Hz,1H),4.02(d,J11.3Hz,1H),3.76(d,J11.4Hz,1H),2.68(ddd,J14.3,11.4, 2.7Hz,1H),2.362.21(m,2H),2.202.10(m,1H),1.961.90(m,1H),1.861.73(m,3H), 1.681.60(m,2H),1.561.47(m,2H),1.441.37m,1H),1.371.30(m,4H),1.231.09(m, 3H),0.66(s,3H). 13C N。

22、MR(101MHz,MeOD) 211.9,207.1,89.0,68.8,66.4,63.5,59.7,50.8, 46.1,41.4,35.0,33.5,31.6,30.5,30.5,29.7,23.2,21.7,20.7,14.1. 0040 实施例3： 化合物I-3的制备 说明书 4/8 页 6 CN 110172078 A 6 0041 0042 将10mg 19-羟基-可托多松溶于1.5mL的甲醇中， 在氢气氛围下， 加入5.0mg 10 钯碳。 室温反应1小时， 反应液使用硅藻土过滤， 除去不溶的钯碳， 滤液减压浓缩， 干燥， 得到 粗产物I-2。 将上述得到的I-2溶于2mL二。

23、氯甲烷中， 然后加入10mg乙酸酐和3mg 4-二甲氨基 吡啶(DMAP)。 在氩气和室温条件下， 反应搅拌12小时， 反应液用二氯甲烷稀释， 并依次用饱 和碳酸氢钠和氯化钠溶液萃取。 所得有机相经过无水硫酸钠干燥， 减压过滤， 浓缩， 得到的 粗产物进一步用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯1:1， V/V)， 得到 7.7mgI-3(63)。(c 0.48,CHCl3)； HRMS(m/z):calcd for C25H36O7Na,M+Na+ 471.2353； found,471.2359； 1H NMR(400MHz,CDCl3) 5.08(dd,J17.5,12.9Hz,。

24、1H),4.83 (d,J17.4Hz,0.19H) ,4.80(d,J17.4Hz,0.64H) ,4.464.37(m,1H) ,4.08(d,J 11.3Hz,1H). 13C NMR(101MHz,CDCl3) 212.2,205.1,171.2,170.7,90.0,67.8,66.3,51.4, 48.5,42.0,40.4,37.9,36.9,36.6,35.5,34.9,31.0,30.7,29.7,29.3,25.9,25.5,23.5, 21.0,20.9,20.6,14.8. 0043 实施例4： 化合物I-4的制备 0044 0045 将6mg 19-羟基-可托多松溶于。

25、1mL二氯甲烷中， 然后加入7.8 L乙酸酐和2mg 4-二 甲氨基吡啶(DMAP)。 在氩气和室温条件下， 反应搅拌4小时， 反应液用二氯甲烷稀释， 并依次 用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液萃取。 所得有机相经过无水硫酸钠干燥， 减压过滤， 浓缩得到 C19、 21乙酰基保护的可托多松。 将上述得到的产物溶解于1mL 1,4-二氧六环中， 0依次加 入0.6mg二甲基叔丁基氯硅烷(TBSCl)和12mg二氯二氰基苯醌(DDQ)， 然后反应液回流反应5 小时， 反应液用二氯甲烷稀释， 并依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液萃取。 所得有机相经过 无水硫酸钠干燥， 减压过滤， 浓缩， 得到的粗产物进一步用硅。

26、胶柱层析分离纯化(洗脱剂为 石油醚:乙酸乙酯1:1， V/V)， 得到6.5mg I-4(81)。(c 0.18,CHCl3)； HRMS (m/z):calcd for C25H34O8Na,M+Na+485.2146； found,485.2153； 1H NMR(400MHz,CDCl3) 说明书 5/8 页 7 CN 110172078 A 7 7.08(d,J10.2Hz,1H),6.35(dd,J10.2,1.9Hz,1H),6.18(d,J1.6Hz,1H),5.06(d,J 17.5Hz,1H),4.81(d,J17.5Hz,1H),4.62(d,J11.0Hz,1H),4.3。

27、9(d,J10.9Hz,1H), 2.772.68(m,1H),2.562.48(m,1H),2.452.38(m,1H),2.16(s,3H),2.071.98(m,1H), 1.971.92(m,1H),1.91(s,3H),1.831.62(m,4H),1.551.46(m,1H),1.441.34(m,1H), 1.301.09(m,4H) ,0.73(s,3H) .13C NMR(101MHz,CDCl3) 205.2,186.4,170.9,170.8, 164.5,151.9,130.4,126.6,89.8,68.0,63.7,52.6,50.6,48.5,47.9,36.2,。

28、34.9,33.9, 32.8,30.4,23.8,23.1,20.8,20.7,14.8. 0046 实施例5： 化合物I-5的制备 0047 0048 将5mg 19-羟基可托多松和8.7mg碘化钠溶解于1mL乙酸酐中， 向溶液中鼓20分钟 氩气， 除去溶剂中的氧气， 然后在0加入7.6 L三甲基氯硅烷(TMSCl)。 在室温反应4小时 后， 将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中， 并用乙酸乙酯萃取三次， 合并的有机相再用饱和 硫代硫酸钠和食盐水洗涤， 有机相经过无水硫酸钠干燥， 减压过滤， 浓缩， 得到乙酰酯中间 体。 将上述得到的乙酰酯中间体溶解于1mL 1,4-二氧六环中， 加入5.1m。

29、g氧化碘苯(PhIO)。 室温搅拌反应7小时， 反应液用乙酸乙酯稀释， 并依次用饱和碳酸氢钠和食盐水萃取， 合并 的有机相经过无水硫酸钠干燥， 减压过滤， 浓缩， 得到的粗产物进一步用硅胶柱层析分离纯 化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯1:1， V/V)， 得到6.5mg I-5(52)。(c 0.51, CHCl3)； HRMS(m/z):calcd for,C25H30O7Na,M+Na+467.2040； found,467.2045； 1H NMR (400MHz,CDCl3) 6.00(s,1H),5.08(d,J17.5Hz,1H),4.81(d,J17.4Hz,1H),4.75(dd,。

30、J 11.1,1.4Hz,1H),4.414.35(m,2H),2.792.70(m,1H),2.682.57(m,1H),2.452.32(m, 3H),2.17(s,3H),2.142.04(m,2H),2.02(s,3H),1.871.71(m,5H),1.581.37(m,4H), 1.151.07(m,1H) ,0.75(s,3H) .13C NMR(101MHz,CDCl3) 205.0,199.9,170.9,170.7, 162.0,128.9,89.8,72.7,68.4,67.8,53.6,50.7,48.3,41.1,38.7,34.79,34.76,34.5, 30.4。

31、,30.3,29.7,23.5,21.2,21.1,20.6,14.7 0049 实施例6： 化合物I-6的制备 0050 说明书 6/8 页 8 CN 110172078 A 8 0051 将100mg 19-羟基可托多松溶解于70mL无水乙腈中， 然后在零下20缓慢滴加 221mg三甲基碘硅烷(TMSI)。 搅拌反应2.5小时后， 加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应， 减压 除去大部分乙腈溶剂， 二氯甲烷稀释反应液， 然后依次用饱和碳酸氢钠和食盐水萃取， 合并 的有机相经过无水硫酸钠干燥， 减压过滤， 浓缩， 得到的粗产物进一步用硅胶柱层析分离纯 化(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇15:1， V/V)。

32、， 得到80mg I-6(84)。(c 0.33, CHCl3)； HRMS(m/z):calcd for C21H30O4Na,M+Na+369.2036； found,369.2038； 1H NMR (600MHz,CDCl3): 5.99(s,1H),4.24(d,J19.2Hz,1H),4.20(d,J19.0Hz,1H),4.09(d,J 10.7Hz,1H),3.94(d,J10.8Hz,1H),2.832.69(m,1H),2.522.35(m,5H),2.292.24 (m,1H),2.011.93(m,2H),1.851.76(m,4H),1.731.68(m,2H),1.。

33、561.49(m,1H),1.45 1.28(m,2H),1.221.11(m,2H),0.99(s, -0.14H),0.73(s, -3H). 13C NMR(101MHz,CDCl3): 210.2,200.4,167.0,126.9,69.5,65.9,59.0,56.5,53.8,44.8,43.9,38.8,36.3,35.1, 33.6,33.5,32.1,24.5,23.0,21.5,13.7. 0052 实施例7： 化合物19-羟基-雄烯二酮的制备 0053 0054 (1)将10mg 19-羟基可托多松溶解于2mL 1:1(V:V)的二氯甲烷和乙醇溶剂中， 然 后在0缓慢加。

34、入0.7mg硼氢化钠。 搅拌反应1.5小时后， 加入1mL丙酮淬灭反应， 随后将反应 液回复至室温， 再加入32mg高碘酸钠和1mL水， 反应体系在25搅拌过夜， 利用硅藻土过滤， 滤液减压浓缩， 得到的粗产物进一步用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯 2:1， V/V)， 得到7mg 19-羟基-雄烯二酮(84)。 1H NMR(400MHz,CDCl3): 5.96(s,1H),4.07 (dd,J10.7,1.3Hz,1H),3.94(d,J10.7Hz,1H),2.72(ddd,J16.9,14.1,5.9Hz,1H), 2.522.32(m,5H),2.161.94(m,3。

35、H),1.911.74(m,4H),1.641.44(m,3H),1.231.05(m, 3H),0.91(s,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl3): 220.4,199.9,166.2,127.3,66.1,54.1,51.3, 47.7,43.9,36.0,35.8,35.1,33.6,33.5,31.8,31.0,21.8,21.0,14.0. 0055 (2)将10mg 19-羟基可托多松溶解于1mL二氧六环中， 加入7.5mg甲醇钠。 回流反应 2小时后， 加入二氯甲烷稀释反应液， 并用1M的盐酸水溶液萃取， 有机相经过无水硫酸钠干 燥， 减压过滤， 浓缩， 得到的粗。

36、产物进一步用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙 酯2:1， V/V)， 得到4.2mg 19-羟基-雄烯二酮(52)。 0056 (3)将10mg 19-羟基可托多松溶解于1mL乙酸中， 加入23mg铋酸钠。 室温反应8小时 后， 加入二氯甲烷稀释反应液， 并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取， 有机相经过无水硫酸钠干 燥， 减压过滤， 浓缩， 得到的粗产物进一步用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙 酯2:1， V/V)， 得到2.5mg 19-羟基-雄烯二酮(30)。 0057 上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不受上述实施例的 说明书 7/8 页 9 CN 110172078 A 9 限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都包含在本发明的保护范围之内。 说明书 8/8 页 10 CN 110172078 A 10 。