盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910489455.7 (22)申请日 2019.06.06 (71)申请人 浙江国邦药业有限公司 地址 312300 浙江省绍兴市上虞区杭州湾 上虞工业园区纬五路6号 (72)发明人 朱庆国张幸钟胡德行詹绪琴 方露露周建斌黄健张斌 王兆刚邱家军 (74)专利代理机构 绍兴市知衡专利代理事务所 (普通合伙) 33277 代理人 仵君粉 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) C07C 51/41(2006.01) C07C 59/255(2006.。

2、01) (54)发明名称 一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法 (57)摘要 本申请提供一种盐酸莫西沙星及其中间体 的制备方法， 属于杂环化合物技术领域。 将加替 环合酯、 (S,S)-2,8-二氮杂双环4,3,0壬烷、 反 应溶剂、 有机碱、 路易斯酸混合， 在设定温度下反 应完全， 降温过滤， 滤液升温后加入L-(+)-酒石 酸， 保温析晶， 冷却后离心甩滤、 洗涤， 烘制后得 莫西沙星乙酯酒石酸盐； 将莫西沙星乙酯酒石酸 盐投入含氯化氢的溶液中， 升温， 保温反应完全， 析晶， 降温后离心甩滤、 打浆、 烘制。 本方法制备 的盐酸莫西沙星， 实现了一锅法反应， 选择性和 转化率较已披露的。

3、方法高， 节能、 后处理方便， 适 合工业化生产， HPLC99.9。 权利要求书1页 说明书8页 CN 110194767 A 2019.09.03 CN 110194767 A 1.一种盐酸莫西沙星的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)制备莫西沙星乙酯酒石酸盐： 将加替环合酯、 (S,S)-2,8-二氮杂双环4,3,0壬烷、 反应溶剂、 有机碱、 路易斯酸混合， 在设定温度下反应完全， 降温过滤， 滤液升温后加入L- (+)-酒石酸， 保温析晶， 冷却后离心甩滤、 洗涤， 烘制后得莫西沙星乙酯酒石酸盐； (2)制备盐酸莫西沙星： 将步骤(1)所得莫西沙星乙酯酒石酸盐投入含氯化氢。

4、的溶液 中， 升温， 保温反应完全， 析晶， 降温后离心甩滤、 打浆、 烘制。 2.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法， 其特征在于： 步骤(1)中， 有机 碱为DBU、 DABCO、 四甲基胍、 二异丙胺、 三乙胺、 二乙胺中的任一种或多种的混合物。 3.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法， 其特征在于： 步骤(1)中， 路易 斯酸包括AlCl3、 FeCl3、 FeCl2、 ZnCl2、 CuCl2、 BF3、 AlBr3、 ZnSO4、 FeSO4中的一种或多种。 4.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法， 其特征在于： 步骤(1)中， 反应 溶剂包括乙。

5、腈、 THF、 DMF、 DMAC、 甲苯、 二甲苯、 甲醇、 吡啶中的一种或多种。 5.根据权利要求1-4任一项所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法， 其特征在于： 步骤 (1)中， 反应温度为30-120； 加替环合酯： (S,S)-2,8-二氮杂双环4,3,0壬烷： 缚酸剂的 摩尔比例为1： (0.8-1.5)： (0.8-1.5)； 催化剂的当量选择0.02-0.5； L-(+)-酒石酸的当量为 0.3-3.0。 6.根据权利要求5所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法， 其特征在于： 步骤(1)中， 反应 温度为50-80； 加替环合酯： (S,S)-2,8-二氮杂双环4,3,0壬烷： 缚酸剂。

6、的摩尔比例为1: (0.98-1.05)： (0.98-1.05)； 催化剂的当量选择0.05-0.1； L-(+)-酒石酸的当量为0.5-1.0。 7.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法， 其特征在于： 步骤(2)中， VHCl/ M莫 西 沙 星 乙酯3-10； 氯化氢的溶液中， HCl浓度10-30； 氯化氢的溶液为HCl+水、 HCl+CH3OH、 HCl+乙酸乙酯、 HCl+THF、 HCl+CH3CH2OH、 HCl+水+甲醇、 HCl+水+乙醇中的任一种。 8.根据权利要求1或7所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法， 其特征在于： 步骤(2)中， 保温反应温度为30-80。

7、； 析晶后降温至0-20。 9.一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法， 其特征在于： 所述盐酸莫西沙星中间体是由 莫西沙星乙酯与L-(+)-酒石酸按比例成盐所得， 其结构式为： 其中x： y的范围为2:1-1:3。 10.根据权利要求9所述的一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法， 其特征在于： x： y的范 围为2:1-1:1。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110194767 A 2 一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法 技术领域 0001 本申请涉及一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法， 属于杂环化合物技术领 域。 背景技术 0002 盐酸莫西沙星由拜耳公司1999年12月在美国FDA上市， 。

8、2002年盐酸莫西沙星片经 SFDA批准进口并在中国上市， 目前在包括美国、 德国及其他欧盟国家在内的90多个国家和 地区上市， 商品名：盐酸莫西沙星氯化钠注射液2001年在美国上市， 于2004年在 中国上市， 剂量400mg(莫西沙星)/250ml， 迄今在包括美国、 德国及其他欧盟国家在内的40 多个国家和地区上市。 0003 目前， 我国医院所用的处方药物市场中， 抗感染类药品是用量最大的品类， 在日益 扩容的医药市场中具有举足轻重的作用。 据中国医药工业信息中心发布的 中国医院市场 用药格局 报告书显示， 2006年2010年5年间， 国内22个城市样本医院中抗感染类药物占 据了全部。

9、用药市场的24.19。 2010年国内22城市样本医院抗感染类药品用药金额已达到 200亿元， 同比增长13.71， 占全部用药的23.25， 喹诺酮类药物用药金额已达到了17亿 元人民币， 同比增长了5.60， 若以此推算， 全国喹诺酮类处方用药可达69亿元， 5年间， 平 均增长率超过10(蔡德山.喹诺酮类药物： 新老产品齐发力.中国医药报.2011年7月7日第 7版)。 0004 莫西沙星属第四代氟喹诺酮类化学合成抗菌素药物， 既保留了良好的抗革兰阴性 菌活性， 又具有较强的抗革兰阳性菌及厌氧菌、 支原体、 衣原体等活性。 在已完成的20余项 临床试验中， 莫西沙星体现了良好的耐受性和安。

10、全性， 在临床上对治疗社区获得性肺炎， 慢 性支气管炎急性发作， 泌尿生殖系感染， 急性鼻窦炎等感染性疾病中， 疗效显著， 是一个非 常有临床应用前景的抗菌药物。 自从上市以来， 以其抗菌谱广， 抗菌力强， 体内分布广， 体内 药物浓度高， 半衰期长， 疗效好， 副作用小， 与其他抗菌药物无交叉耐药性， 几乎无光敏反应 等优点而得到临床广泛应用。 近年来治疗领域不断扩展， 发展速度非常迅猛。 0005 现有经报道的盐酸莫西沙星合成方法主要有： 0006 拜耳在其原始专利EP1998007237及EP0550903中披露合成路线为： 说明书 1/8 页 3 CN 110194767 A 3 00。

11、07 0008 按此路线合成， 其整体收率只有42-46(针对喹啉羧酸计算)， 工艺中使用较为 活泼的醇钾， 反应条件苛刻并且步骤繁琐， 发生的副反应会比较多， 纯化难度大， 从收率及 质量的角度出发， 其路线不具有足够的竞争力。 0009 专利EP0550903中还披露直接使用加替羧酸与(S,S)-2,8-二氮杂双环4,3,0壬 烷缩哌制备盐酸莫西沙星， 其工艺路线如下： 0010 0011 该条路线的反应选择性较低(生成较大组份的6-位取代异构体)， 反应毕需通过柱 层析来进行纯化， 其成本太高并且效率偏低， 故而该路线基本没有工业化放大的意义。 0012 专利WO2008059521中提。

12、到以喹啉氰(或喹啉酰胺)为原料， 与莫西沙星小环(或8- 位保护的小环衍生物)进行缩哌反应， 经过水解、 成盐后得到盐酸莫西沙星， 其涉及的主要 反应路线如下： 说明书 2/8 页 4 CN 110194767 A 4 0013 其中R1 可以代表H、 三甲基硅基、 酯基、 三苯基甲基等。 0014 以喹啉酰胺为原料， 反应如下： 0015 其 中R1可以代表H、 三甲基硅基、 酯基、 三苯基甲基等， R2、 R3代表C1-C5的直链或支链烷基。 0016 此路线分析来看， 首先， 喹啉酰胺或喹啉氰原料难得且价格要较喹啉羧酸和喹啉 酯来得高， 原料的供应链窄， 其成本要高得多， 不适合工业化；。

13、 其次， 用保护基的侧链进行取 代的方式， 还同样面临原料成本高、 供应不足的问题， 这不仅增加了处理步骤及可能的杂质 引入， 还存在工业化难度较大的问题。 0017 专利US5157117(同族专利CN1031795)中披露， 可以先通过硼酸与有机酸(如乙酸、 丙酸、 三氟乙酸等)或酸酐(如乙酐、 丙酐或三氟乙酸酐等)， 在氯化锌的催化下进行缩合制 备三酸基硼酸酯， 然后再与喹啉酯(或喹啉羧酸)进行反应得到喹啉酯螯合物， 再由硼配体 螯合物与(S,S)-2,8-二氮杂双环4,3,0壬烷缩哌后水解、 成盐制备盐酸莫西沙星， 其通式 如下： 说明书 3/8 页 5 CN 110194767 A 。

14、5 0018 其中R代 表H或者烷氧基， R 代表乙酰基、 丙酰基、 三氟乙酰基等。 0019 0020 另专利CN201010157258中提及， 使用苯基硼酸螯合， 反应如下： 0021 0022 如以上螯合工序所述， 步骤中用到不同的螯合试剂， 某些螯合试剂成本较高， 不仅 增加反应步骤， 还会产生更多副产物， 整体的收率会降低。 0023 专利EP1992626A提出直接缩哌外加先用其他有机酸成盐来精制， 达到去除杂质 (尤其是光学异构体)的目的， 路线如下： 说明书 4/8 页 6 CN 110194767 A 6 0024 0025 0026 其披露收率为89.7*90.2*856。

15、8.8(针对加替羧酸)， 实际更低， 并且直 接缩哌中6-位取代异构体仍偏大， 工艺竞争力不强。 发明内容 0027 有鉴于此， 本申请首先提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法， 以克服现有制备方 法所存在的产品纯度低、 所用原料供应窄、 价格高、 收率低、 合成步骤多、 成本高等问题。 0028 具体地， 本申请是通过以下方案实现的： 0029 一种盐酸莫西沙星的制备方法， 包括以下步骤： 0030 (1)制备莫西沙星乙酯酒石酸盐： 将加替环合酯、 (S,S)-2,8-二氮杂双环4,3,0 壬烷、 反应溶剂、 有机碱、 路易斯酸混合， 在设定温度下反应完全， 降温过滤， 滤液升温后加 入L-(+。

16、)-酒石酸， 保温析晶， 冷却后离心甩滤、 洗涤， 烘制后得莫西沙星乙酯酒石酸盐。 0031 其中， 有机碱为DBU、 DABCO、 四甲基胍、 二异丙胺、 三乙胺、 二乙胺等中的一种或多 种混合物， 优选三乙胺或DBU； 路易斯酸包括AlCl3、 FeCl3、 FeCl2、 ZnCl2、 CuCl2、 BF3、 AlBr3、 ZnSO4、 FeSO4等中的一种或多种， 优选AlCl3和BF3； 反应溶剂包括乙腈、 THF、 DMF、 DMAC、 甲苯、 二甲苯、 甲醇、 吡啶等中的一种或多种， 其中优选使用广泛的乙腈、 DMF； 反应温度为30-120 ， 优选50-80； 加替环合酯： (。

17、S,S)-2,8-二氮杂双环4,3,0壬烷： 缚酸剂的摩尔比例为 1： (0.8-1.5)： (0.8-1.5)， 其中优选为1:(0.98-1.05)： (0.98-1.05)； 催化剂的当量选择 0.02-0.5， 优选0.05-0.1； L-(+)-酒石酸的当量为0.3-3.0， 优选0.5-1.0(所有当量均以加 替环合酯计算)。 0032 (2)制备盐酸莫西沙星： 将步骤(1)所得莫西沙星乙酯酒石酸盐投入含氯化氢的溶 说明书 5/8 页 7 CN 110194767 A 7 液中(HCl浓度10-30， VHCl/M莫 西 沙 星 乙 酯3-10)， 升温至30-80， 保温反应完全。

18、(反应完全时， TLC显示无明显莫西沙星乙酯斑点， 展开剂为甲醇： 丙酮： 氨水15:5:3)， 析晶， 降温至0-20 后离心甩滤、 打浆、 烘制。 0033 其中， 氯化氢的溶液选择为HCl+水、 HCl+CH3OH、 HCl+乙酸乙酯、 HCl+THF、 HCl+ CH3CH2OH、 HCl+水+甲醇、 HCl+水+乙醇等中的任一种， 溶液配制可以选择盐酸+溶剂， 也可选 择将HCl气体通入某溶剂中， 其中优选HCl+水或HCl+水+甲醇。 0034 本申请实现一锅法反应， 从原料到盐酸莫西沙星制备总共两步， 工艺损失较小， 选 择路易斯酸提高7位氟的活性， 增强选择性及转化率， 以中间。

19、体成盐， 可以较大地去除光学 异构体及工艺杂质， 可将R,R-异构体从3降低到0.1以下， 其他如6位取代异构体、 N-甲 基莫西沙星基本可以去除， 杂质含量0.05， 最后总收率80以上， 远高目前披露的工艺 收率。 0035 同时， 本申请还提供了一种盐酸莫西沙星合成中的重要中间体， 该盐酸莫西沙星 中间体是由莫西沙星乙酯与L-(+)-酒石酸以比例成盐所得， 其结构式为： 0036 0037 其中x： y的范围为2:1-1:3， 优选2:1-1:1， 最佳选择为2:1。 0038 本发明中采用有机碱与路易斯酸同步催化的方法， 其中路易斯酸可以与4位的羰 基及羧基形成络合物(六元环配体)， 。

20、大大提升了喹啉环7位氟的活性， 反应转化率及选择性 大大提高， 有机碱作为缚酸剂， 增强了7位氟的离去性， 反应平衡正向移动， 转化率大大提 高。 0039 本发明中， 让莫西沙星乙酯与L-(+)酒石酸成盐， 可以有效地去除莫西沙星相关的 光学异构体， 其他工艺杂质也能基本去除， 中间体纯度较高， 可以降低工艺生产中(S,S)-2, 8-二氮杂双环4,3,0壬烷的质量等级， 相应的原料价格和成本大幅降低。 0040 本发明中， 相关试剂常规易得并且较为廉价， 稍贵点的L-(+)-酒石酸可以实现循 环利用， 将最后步骤的盐酸莫西沙星母液加入氯化钙即可沉淀出酒石酸钙， 再分离、 硫酸酸 化、 结晶。

21、即可得到L-(+)-酒石酸， 实现重复利用， 或者直接将酒石酸钙外卖L-(+)-酒石酸的 制造厂家， 变废为宝， 其处理对环境友好， 减少废物排放， 相关试剂的原子经济性高。 具体实施方式 0041 下面通过具体实施例方式阐述本发明， 其中方法与条件为上述条件中的摘选， 故 而不应因此将本发明限制在所述的实施例范围内。 0042 以下案例中， 以加替环合酯、 (S,S)-2,8-二氮杂双环4,3,0壬烷作为原料， 在有 机碱和路易斯酸的催化下直接进行缩哌生成莫西沙星乙酯， 然后在其反应体系中加入有机 酸成盐， 分离制备莫西沙星乙酯的有机酸盐， 再在HCl溶液中进行水解、 成盐、 洗涤后制备盐 。

22、说明书 6/8 页 8 CN 110194767 A 8 酸莫西沙星， 其合成路线如下： 0043 0044 实施例1： 莫西沙星乙酯酒石酸盐的制备 0045 2L的四口烧瓶中， 投加替环合酯100g(0.309mol)， (S,S)-2,8-二氮杂双环4,3,0 壬烷40.5g(0.321mol)， 乙腈1000ml， 搅拌， 投入三乙胺32.5g(0.321mol)， AlCl32.05g (0.015mol)， 升温至60， 保温反应约3h， 体系基本澄清， 取样， TLC(展开剂为甲醇： 丙酮： 氨 水15:5:3)检测跟踪基本无反应原料(加替环合酯)斑点， 冷却至室温， 过滤， 滤液。

23、继续升 温至50， 加入L-(+)-酒石酸27.84g(0.185mol)， 搅拌保温约2h， 体系大量析出， 降温至0-5 ， 过滤， 滤饼用乙腈浆洗后收集滤饼， 50-80下真空干燥至恒重， 收粉， 得到莫西沙星乙 酯酒石酸盐142g， 摩尔收率91.0(按莫西沙星乙酯与酒石酸成盐比为2:1计算)， 有关物质 纯度99.82， 光学异构体含量0.08。 0046 实施例2： 莫西沙星乙酯酒石酸盐的制备 0047 2L的四口烧瓶中， 投加替环合酯100g(0.309mol)， (S,S)-2,8-二氮杂双环4,3,0 壬烷40.8g(0.323mol)， DMF1000ml， 搅拌， 投入D。

24、BU50.2g(0.323mol)， AlCl32.05g， 升温至55 ， 保温反应约3h， 体系基本澄清， 取样， TLC(展开剂为甲醇： 丙酮： 氨水15:5:3)检测跟踪 基本无反应原料(加替环合酯)斑点， 加入L-(+)-酒石酸28.1g(0.187mol)， 搅拌保温约2h， 体系大量析出， 降温至0-5， 过滤， 滤饼用冷却的DMF浆洗后收集滤饼， 50-80下真空干燥 至恒重， 收粉， 得到莫西沙星乙酯酒石酸盐140.7g， 摩尔收率90.2(按莫西沙星乙酯与酒 石酸成盐比为2:1计算)， 有关物质纯度99.85， 光学异构体含量0.06。 0048 实施例3： 莫西沙星乙酯酒。

25、石酸盐的制备 0049 2L的四口烧瓶中， 投加替环合酯100g， (S,S)-2,8-二氮杂双环4,3,0壬烷41.0g (0.325mol)， DMF1000ml， 搅拌， 投入三乙胺32.9g(0.325mol)， ZnCl24.2g(0.031mol)， 升温 至75， 保温反应约3h， 体系基本澄清， 取样， TLC(展开剂为甲醇： 丙酮： 氨水15:5:3)检测 跟踪基本无反应原料(加替环合酯)斑点， 冷却至室温， 过滤， 滤液继续升温至60加入L- (+)-酒石酸50.4g(0.335mol)， 搅拌保温约2h， 体系大量析出， 降温至0-5， 过滤， 滤饼用冷 说明书 7/8 。

26、页 9 CN 110194767 A 9 却的DMF浆洗后收集滤饼， 50-80下真空干燥至恒重， 收粉， 得到莫西沙星乙酯酒石酸盐 158.8g， 摩尔收率88.6(按莫西沙星乙酯与酒石酸成盐比为1:1计算)， 有关物质纯度 99.80， 光学异构体含量0.09。 0050 实施例4： 盐酸莫西沙星的制备 0051 1L的四口烧瓶， 投莫西沙星乙酯酒石酸盐(2:1)100g(0.198mol)， 加入30的浓盐 酸96g(0.789mol)， 补加400ml的去离子水， 升温至60， 保温反应6h， 取样加三乙胺中和， TLC(展开剂为甲醇： 丙酮： 氨水15:5:3)检测跟踪基本无莫西沙星。

27、乙酯斑点则反应结束， 料液冷却至0-5， 过滤， 滤饼用冷却毕的去离子水洗涤， 收集滤饼， 50-80下真空干燥至 恒重(水分4.5)， 收粉， 得盐酸莫西沙星83.2g， 收率92.1， 有关物质纯度99.92， 光 学异构体含量0.02。 0052 实施例5： 盐酸莫西沙星的制备 0053 1L的四口烧瓶， 投莫西沙星乙酯酒石酸盐(2:1)100g(0.198mol)， 加入30的浓盐 酸108g(0.888mol)， 甲醇750ml， 升温至60， 保温反应4h， 取样加三乙胺中和， TLC(展开剂 为甲醇： 丙酮： 氨水15:5:3)检测跟踪基本无莫西沙星乙酯斑点则反应结束， 料液冷却。

28、至 0-5， 过滤， 滤饼用去离子水打浆， 0-5下过滤， 收集滤饼， 50-80下真空干燥至恒重(水 分4.5)， 收粉， 得盐酸莫西沙星81.8g， 收率90.5， 有关物质纯度99.95， 光学异构体 含量0.04。 0054 实施例6： 盐酸莫西沙星的制备 0055 1L的四口烧瓶， 投莫西沙星乙酯酒石酸盐(1:1)100g(0.173mol)， 加入15的盐酸 200g， 甲醇500ml， 升温至60， 保温反应4h， 取样加三乙胺中和， TLC(展开剂为甲醇： 丙酮： 氨水15:5:3)检测跟踪基本无莫西沙星乙酯斑点则反应结束， 料液冷却至0-5， 过滤， 滤 饼用去离子水打浆， 0-5下过滤， 收集滤饼， 50-80下真空干燥至恒重(水分4.5)， 收 粉， 得盐酸莫西沙星72.1g， 收率91.6， 有关物质纯度99.92， 光学异构体含量0.02。 0056 以上实施例所用的(S,S)-2,8-二氮杂双环4,3,0壬烷的原料， 其对映异构体含 量为2.97。 说明书 8/8 页 10 CN 110194767 A 10 。