使用超声波引导非细胞毒性蛋白酶的注射.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201980006280.8 (22)申请日 2019.02.25 (30)优先权数据 18158702.3 2018.02.26 EP (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2020.06.08 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/GB2019/050506 2019.02.25 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2019/162696 EN 2019.08.29 (71)申请人 益普生生物制药有限公司 地址 英国伯克郡 (72)发明人 S埃文斯 (74)专利代理机构。

2、 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 魏子翔杨晓光 (51)Int.Cl. A61B 8/08(2006.01) G01S 15/89(2006.01) G01S 7/52(2006.01) (54)发明名称 使用超声波引导非细胞毒性蛋白酶的注射 (57)摘要 在此描述了用于引导非细胞毒性蛋白酶注 射的设备、 方法、 套件和计算机程序。 该计算机程 序包括指令， 当该程序由计算机执行时， 该指令 使该计算机运行超声成像处理应用。 超声成像处 理应用被配置为接收和处理从超声成像手持式 扫描仪获得的数据， 并引用用于至少一种非细胞 毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库。 超 声成像处理应用。

3、还被配置为基于从超声换能器 所接收的数据以及用于至少一种非细胞毒性蛋 白酶的治疗部位和剂量方案的数据库， 向医疗或 手术设备的用户提供治疗引导以引导治疗。 权利要求书4页 说明书13页 附图8页 CN 111465352 A 2020.07.28 CN 111465352 A 1.一种用于引导至少一种非细胞毒性蛋白酶的注射的医疗或手术设备， 所述设备包 括： 超声成像手持式扫描仪； 以及 计算机程序， 其包括指令， 当所述程序由计算机执行时， 所述指令使所述计算机运行超 声成像处理应用； 其中， 所述超声成像手持式扫描仪包括： 至少一个超声换能器， 用于发送和接收超声能量； 处理器， 其耦接到。

4、所述至少一个超声换能器， 并被配置为从所述至少一个超声换能器 接收超声能量信号； 以及 接口， 其耦接到所述处理器， 并被配置为向运行所述超声成像处理应用的所述计算机 发送数据， 其中， 所述数据基于从所述至少一个超声换能器接收的超声能量信号； 以及 其中， 所述超声成像处理应用被配置为引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部 位和剂量方案的数据库， 并被配置为基于从所述超声成像手持式扫描仪所接收的数据以及 用于所述至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的所述数据库， 向所述医疗或 手术设备的用户提供治疗引导以引导治疗。 2.根据权利要求1所述的医疗或手术设备， 进一步包括耦接到所述超声。

5、成像手持式扫 描仪的受控输送装置， 其中， 所述受控输送装置被配置为基于基于所接收的超声能量信号 确定的相对于所述患者的位置， 将受控剂量的至少一种非细胞毒性蛋白酶输送到正在由所 述超声成像手持式扫描仪成像的患者。 3.根据权利要求1所述的医疗或手术设备， 进一步包括用于接纳注射装置的诸如针头 的至少一部分的引导器， 其中， 所述引导器耦接到所述超声成像手持式扫描仪， 以及其中， 运行所述超声成像处理应用的所述计算机被配置为向所述用户显示信息， 以使所述用户能 够基于用于所述至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的所述数据库， 将所述 引导器定位在相对于所述患者的确定位置处， 使得所述用。

6、户可以在用于正在被注射的所选 择的非细胞毒性蛋白酶的正确治疗部位处将所述非细胞毒性蛋白酶注射入所述患者。 4.一种用于引导至少一种非细胞毒性蛋白酶的注射的医疗或手术设备， 所述设备包 括： 超声成像手持式扫描仪； 以及 受控输送装置， 其耦接到所述超声成像手持式扫描仪； 其中， 所述超声成像手持式扫描仪包括： 至少一个超声换能器， 用于发送和接收超声能量； 处理器， 其耦接到所述至少一个超声换能器， 并被配置为从所述至少一个超声换能器 接收超声能量信号； 以及 其中， 所述受控输送装置被配置为基于基于所接收的超声能量信号确定的相对于所述 患者的位置， 将受控剂量的至少一种非细胞毒性蛋白酶输送到。

7、正在由所述超声成像手持式 扫描仪成像的患者。 5.根据权利要求4所述的医疗或手术设备， 进一步包括接口， 所述接口耦接到所述处理 器并且被配置为向运行超声成像处理应用的计算机发送数据， 其中， 所述数据基于从所述 至少一个超声换能器所接收的超声能量信号； 权利要求书 1/4 页 2 CN 111465352 A 2 其中， 所述超声成像处理应用包括用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量 方案的数据库， 并被配置为基于从所述超声成像手持式扫描仪所接收的数据以及用于所述 至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的所述数据库， 向所述医疗或手术设备 的用户提供治疗引导以引导治疗。 6.根据。

8、权利要求1至3或5中任一项所述的医疗或手术设备， 其中， 所述治疗引导包括以 下中的至少一项的指示： (i)相对于正在被扫描的所述患者在何处注射所述非细胞毒性蛋白酶； 以及 (ii)注射非细胞毒性蛋白酶的量； 以及 可选地， 其中， 所述治疗引导包括相对于正在被扫描的所述患者在何处注射所述非细 胞毒性蛋白酶的指示， 以及其中， 所述指示基于从所述超声成像手持式扫描仪接收的所述 数据被覆盖在正在被扫描的所述患者的图形表示上。 7.根据权利要求2、 3或5所述的医疗或手术设备， 其中， 所述超声成像处理应用被配置 为基于从所述超声成像手持式装置所接收的数据， 确定所述受控输送装置或定位在所述引 导。

9、器中的注射装置相对于所述患者的位置， 以及其中， 所述治疗引导包括对所述用户的如 何关于所述患者放置所述超声成像手持式扫描仪的指示， 使得所述非细胞毒性蛋白酶可以 从位于正确治疗部位处的所述受控输送装置或所述引导器中的注射装置被注射。 8.根据权利要求1至3或5至7中任一项所述的医疗或手术设备， 其中， 所述超声成像处 理应用被配置为处理从所述超声成像手持式装置接收的所述数据， 以向所述用户提供正在 被扫描的所述患者的图形表示。 9.根据权利要求1至7中任一项所述的医疗或手术设备， 其中， 所述超声成像手持式扫 描仪的所述处理器被配置为处理从所述至少一个超声换能器所接收的超声能量信号， 以提 。

10、供包括指示正在被扫描的所述患者的图形表示的信息的数据信号。 10.一种医疗或手术套件， 包括： 超声成像手持式扫描仪； 注射装置， 其包括所选择量的至少一种非细胞毒性蛋白酶； 以及 计算机程序， 其包括指令， 当所述程序由计算机执行时， 所述指令使所述计算机运行超 声成像处理应用； 其中， 所述超声成像处理应用被配置为引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部 位和剂量方案的数据库， 并被配置为基于从所述超声成像手持式扫描仪所接收的数据以及 用于所述至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的所述数据库， 向所述医疗或 手术设备的用户提供治疗引导以引导治疗， 以使所述用户能够在正确治疗部位处注。

11、射正确 量的非细胞毒性蛋白酶； 可选地进一步包括以下中的至少一项： (i)耦接到所述超声成像手持式扫描仪的受控输送装置， 其中， 所述受控输送装置被配 置为基于基于所接收的超声能量信号确定的相对于所述患者的位置， 将受控剂量的至少一 种非细胞毒性蛋白酶输送到正在由所述超声成像手持式扫描仪成像的患者， 以及 (ii)用于接纳注射装置的诸如针头的至少一部分的引导器， 其中， 所述引导器耦接到 所述超声成像手持式扫描仪， 以及其中， 运行所述超声成像处理应用的所述计算机被配置 为向所述用户显示信息， 以使所述用户能够基于用于所述至少一种非细胞毒性蛋白酶的治 权利要求书 2/4 页 3 CN 1114。

12、65352 A 3 疗部位和剂量方案的所述数据库， 将所述引导器定位在相对于所述患者的确定位置处， 使 得所述用户可以在用于正在被注射的所选择的非细胞毒性蛋白酶的正确治疗部位处将所 述非细胞毒性蛋白酶注射入所述患者。 11.一种计算机程序， 其包括指令， 当所述程序由计算机执行时， 所述指令使所述计算 机运行超声成像处理应用， 其中， 所述超声成像处理应用被配置为： 接收并处理从超声成像手持式扫描仪获得的数据； 引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库； 以及 基于从所述超声换能器接收的数据以及用于所述至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗 部位和剂量方案的所述数据库， 向所述医疗。

13、或手术设备的用户提供治疗引导以引导治疗， 以使所述用户能够在正确治疗部位处注射正确量的非细胞毒性蛋白酶。 12.根据权利要求11所述的计算机程序， 其中， 所述超声成像处理应用被配置为处理从 所述超声成像手持式装置接收的所述数据， 以向所述用户提供正在被扫描的所述患者的图 形表示。 13.根据权利要求11或12所述的计算机程序， 其中， 所述治疗引导包括相对于正在被扫 描的所述患者在何处注射所述非细胞毒性蛋白酶的指示， 以及其中， 所述指示基于从所述 超声成像手持式扫描仪接收的所述数据被覆盖在正在被扫描的所述患者的图形表示上。 14.根据权利要求11至13中任一项所述的计算机程序， 其中， 所。

14、述超声成像处理应用被 配置为确定以下中至少一项的所述位置： (i)耦接到所述手持式超声成像扫描仪的受控输送装置的位置， 以及 (ii)基于从所述超声成像手持式装置接收的数据， 定位在引导器中并耦接到所述手持 式超声成像扫描仪的注射装置相对于所述患者的位置， 以及 其中， 所述治疗引导包括对所述用户的如何关于所述患者放置所述超声成像手持式扫 描仪的指示， 使得所述非细胞毒性蛋白酶可以从位于正确治疗部位处的所述受控输送装置 或所述引导器中的注射装置被注射。 15.一种用于向患者施用受控剂量的非细胞毒性蛋白酶的方法， 所述方法包括： 采用超声成像手持式扫描仪扫描患者的解剖结构的区域， 以获得正在被扫。

15、描的患者的 解剖结构的所述区域的图形表示； 引用用于正在被施用的所述非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库； 确定以下中的至少一项： (i)基于所述患者的解剖结构的所述区域的所述图形表示以及对治疗部位和剂量方案 的所述数据库的引用， 注射正在被施用的所述非细胞毒性蛋白酶的正确位置； 以及 (ii)基于所述患者的解剖结构的所述区域的所述图形表示以及对治疗部位和剂量方 案的所述数据库的所述引用， 施用所述非细胞毒性蛋白酶的正确剂量； 基于所述确定， 在所述正确位置处施用受控剂量的所述非细胞毒性蛋白酶； 可选地， 其中， 基于所述患者的解剖结构的所述区域的所述图形表示以及对治疗部位 和剂量方案。

16、的所述数据库的所述引用来确定要施用的所述所述非细胞毒性蛋白酶的所述 正确剂量包括确定以下中至少一项的位置： (i)耦接到所述手持式超声成像扫描仪的受控输送装置相对于所述患者的位置， 以及 (ii)定位在引导器中并且耦接到所述手持式超声成像扫描仪的注射装置相对于所述 权利要求书 3/4 页 4 CN 111465352 A 4 患者的位置。 权利要求书 4/4 页 5 CN 111465352 A 5 使用超声波引导非细胞毒性蛋白酶的注射 技术领域 0001 本公开涉及用于引导非细胞毒性蛋白酶的治疗的方法和设备， 并且特别涉及用于 引导至少一种非细胞毒性蛋白酶的注射的医疗或手术设备、 计算机程序。

17、和方法。 背景技术 0002 细胞毒性蛋白通过杀死其天然靶细胞起作用。 这组毒素尤其以植物毒素(诸如蓖 麻毒素和相思豆毒素)以及细菌毒素(诸如白喉毒素和假单胞菌外毒素A)为例。 细胞毒性毒 素通常通过抑制蛋白质合成的细胞过程杀死其靶细胞。 这类蛋白质包括重新靶向的细胞毒 性蛋白质， 其中蛋白质的天然结合能力已通过引入结合配体(也称为靶向部分)进行修饰， 从而赋予所修饰蛋白的新的靶细胞结合特性。 0003 相反， 非细胞毒性蛋白通过丧失细胞功能而作用于靶细胞。 重要的是， 非细胞毒性 毒素不会杀死它们所作用的靶细胞。 非细胞毒性蛋白酶的一些最熟知的示例包括梭菌神经 毒素(例如肉毒杆菌神经毒素， 。

18、其以诸如DysportTM、 NeuroblocTM和BotoxTM的名称出售)、 IgA 蛋白酶(参见， 例如， WO99/032272)和抗酶蛋白酶(例如， 参见WO2011/022357)。 非细胞毒性 蛋白酶通过蛋白水解起作用， 并且从而使称为SNARE蛋白(例如SNAP-25、 VAMP或Syntaxin) 的细胞内转运蛋白失活-参见Gerald K(2002) “Cell and Molecular Biology” (第4版)， John Wiley&Sons公司。 首字母缩略词SNARE源自术语 “可溶性NSF附着受体(Soluble NSF Attachment REcept。

19、or” ， 其中NSF表示N-乙基马来酰亚胺敏感因子。 SNARE蛋白是真核细胞 中水泡分泌过程的重要组成部分。 因此， 非细胞毒性蛋白酶通过抑制细胞分泌起作用。 这类 蛋白质包括重新靶向的非细胞毒性蛋白质， 其中蛋白质的天然结合能力已通过引入结合配 体(也称为靶向部分)而被修饰， 从而赋予修饰蛋白质的新的靶细胞结合特性。 申请人开创 了与非细胞毒性蛋白酶重新靶向有关的技术， 该技术可以追溯到1990年代(例如， 参见WO 94/21300、 WO 96/33273和WO 98/07864)。 所述重新靶向的蛋白质(在整个文献和科学界)被 称为靶向分泌抑制剂(TSI)-提及的TSI包括结构等同。

20、物， 诸如WO 2011/018665中所述的结 构等同物。 0004 非细胞毒性蛋白酶可以以其天然或基本上天然的形式使用(即作为全毒素， 诸如 BOTOXTM)， 在这种情况下， 蛋白酶针对特定细胞类型的靶向取决于(i)蛋白酶的局部施用和/ 或(ii)天然蛋白酶的固有结合能力。 可替代地， 可以以重新靶向的形式使用非细胞毒性蛋 白酶， 其中天然蛋白酶被修饰成包括被称为靶向部分(TM)的外源配体。 选择TM以提供对所 需靶细胞的结合特异性， 并且作为重新靶向过程的一部分， 可以移除非细胞毒性蛋白酶的 天然结合部分。 重新靶向技术具有可追溯到1990年代初的专利申请， 并且包括： EP-B- 0。

21、689459； EP-B-0939818； US 6,461,617； US 7,192,596； EP-B-0826051； US 5,989,545； US 6,395,513； US 6,962,703； EP-B-0996468； US 7,052,702； EP-B-1107794； 以及US 6,632, 440； 以及所有这些都通过引用并入本文。 0005 鉴于SNARE蛋白的普遍性质， 非细胞毒性蛋白酶已成功地用于极多种疗法中。 0006 举例来说， 我们参考了William J .Lipham的 Cosmetic and Clinical 说明书 1/13 页 6 CN 11。

22、1465352 A 6 Applications of Botulinum Toxin (Slack公司， 2004年)， 该书描述了梭菌毒素(诸如肉 毒杆菌神经毒素(BoNTs)、 BoNT/A、 BoNT/B、 BoNT/C1、 BoNT/D、 BoNT/E、 BoNT/F和BoNT/G以及 破伤风神经毒素(TeNT)的使用， 可在多种治疗和美容应用中抑制神经元传递-例如， BOTOXTM是目前已被批准用于以下适应症的治疗方法： 门失弛缓症、 成人痉挛、 肛门裂、 背痛、 睑裂痉挛、 磨牙症、 子宫颈肌张力障碍、 原发性震颤、 胎眉线或运动亢进的面部线、 头痛、 半 面肌痉挛、 膀胱多动症。

23、、 多汗症、 少年脑性瘫痪、 多发性硬化症、 肌阵挛性疾病、 鼻唇线、 痉挛 性肌张力障碍、 斜视和VII神经疾病。 另外， 描述了梭菌毒素疗法用于治疗神经肌肉疾病(参 见US 6,872,397)； 用于治疗子宫疾病(参见US2004/0175399)； 用于治疗溃疡和胃食管反流 疾病(参见US2004/0086531)； 用于治疗肌张力障碍(参见US 6,319,505)； 用于治疗眼部疾 病(参见US2004/0234532)； 用于治疗眼睑痉挛(参见US2004/0151740)； 用于治疗斜视(参见 US2004/0126396)； 用于治疗疼痛(参见US 6,869,610， US。

24、 6,641,820， US 6,464,986， US 6, 113,915)； 用于治疗纤维肌痛(参见US 6,623,742、 US2004/0062776)； 用于治疗下背痛(参 见US2004/0037852)； 用于治疗肌肉损伤(参见US 6,423,319)； 用于治疗窦性头痛(参见US 6,838,434)； 用于治疗张力性头痛(参见US 6,776,992)； 用于治疗头痛(参见US6,458, 365)； 用于减轻偏头痛的头痛(参见US 5,714,469)； 用于治疗心血管疾病(参见US 6,767, 544)； 用于治疗神经系统疾病， 诸如帕金森氏病(参见US 6,62。

25、0,415、 US 6,306,403)； 用于 治疗神经精神疾病(参见US2004/0180061、 US2003/0211121)； 用于治疗内分泌疾病(参见 US6,827,931)； 用于治疗甲状腺疾病(参见US 6,740,321)； 用于治疗胆碱能受影响的汗腺 (参见US 6,683,049)； 用于治疗糖尿病(参见US 6,337,075、 US 6,416,765)； 用于治疗胰腺 疾病(参见US 6,261,572、 US 6,143,306)； 用于治疗诸如骨肿瘤的癌症(参见US 6,565, 870、 US 6,368,605、 US6,139,845、 US2005/0。

26、031648)； 用于治疗耳部疾病(参见US 6,358, 926、 US 6,265,379)； 用于治疗自主神经疾病， 诸如胃肠道肌肉疾病和其它平滑肌功能障碍 (参见US 5,437,291)； 用于治疗与皮肤细胞增生性疾病有关的皮肤病变(参见US 5,670, 484)； 用于神经源性炎性疾病的管理(参见US 6,063,768)； 用于减少脱发并刺激头发生长 (参见US 6,299,893)； 用于治疗下垂的嘴巴(参见US 6,358,917)； 用于降低食欲(参见 US2004/40253274)； 用于牙齿疗法和程序(参见US2004/0115139)； 用于治疗神经肌肉疾病 和c。

27、(参见US2002/0010138)； 用于治疗各种疾病和病症以及相关的疼痛(参见US2004/ 0013692)； 用于治疗疼痛(参见WO96/33274)； 用于治疗由粘液分泌过多引起的疾病， 诸如哮 喘和COPD(参见WO00/10598)； 用于治疗非神经疾病， 诸如炎症、 内分泌疾病、 外分泌疾病、 免 疫疾病、 心血管疾病、 骨骼疾病(参见WO01/21213)。 上述出版物的全部通过引用并入本文。 0007 预期在人类和其它哺乳动物的治疗和美容治疗中使用非细胞毒性蛋白酶(诸如梭 菌神经毒素(例如BoNT和TeNT)将扩大到可受益于这些毒素特性的疾病和小病。 0008 通常， 对包。

28、括天然肉毒杆菌神经毒素临床产品的非细胞毒性蛋白酶的治疗性施药 具有良好的耐受性。 然而， 由于达到有益效果需要更大的剂量， 因此在一些应用中施药可能 具有挑战性。 较大剂量可能会增加蛋白酶可例如通过人体的组织液和循环系统(诸如心血 管系统和淋巴系统)移动的可能性， 从而导致蛋白酶到非治疗靶向区域的不希望散布。 所述 分散可导致不希望的副作用， 诸如抑制非治疗靶向细胞中的细胞分泌(例如抑制非治疗靶 向神经元中的神经递质释放， 或非治疗靶向肌肉麻痹)。 作为具体示例， 由于蛋白酶分散在 口咽中而被向颈肌中施用治疗有效量的BoNT以治疗斜颈的患者可能会出现吞咽困难。 类似 说明书 2/13 页 7 。

29、CN 111465352 A 7 地， 施用非细胞毒性蛋白酶治疗神经肌肉疾病的患者由于蛋白酶分散到肌肉中而可能遭受 不希望的肌肉组织失活。 0009 与任何其它药品一样， 存在治疗剂量范围， 该范围确定了安全有效治疗的下限和 上限。 通常， 上限由脱靶效应的增加的重要性决定， 该脱靶效应导致药物治疗的不希望的 (例如潜在有害)副作用。 在非细胞毒性蛋白酶(特别是BoNT)的情况下， 这可导致脱靶细胞 的细胞分泌麻痹， 这进而可能是致命的。 0010 非细胞毒性蛋白酶在需要更大剂量的治疗中的临床、 治疗和美容用途的日益增 长， 这对制药行业的部分提出了越来越高的要求， 以开发出将脱靶效应降至最低。

30、的方法， 使 得可以扩大治疗剂量范围， 并且因此给患者提供增加的剂量， 这进而将导致提高的治疗效 果。 0011 因此， 在本领域中存在用于解决不希望的场外靶向效应的需要。 本公开的实施例 可以解决上述问题。 发明内容 0012 本发明的各方面如独立权利要求所述， 而可选特征则如各从属权利要求所述。 可 以彼此结合提供本发明的各方面， 并且一个方面的特征可以应用于其它方面。 0013 在第一方面， 提供了一种用于引导至少一种非细胞毒性蛋白酶的注射的医疗或手 术设备， 该设备包括： 0014 超声成像手持式扫描仪； 以及 0015 计算机程序， 其包括指令， 当程序由计算机执行时， 该指令使计算。

31、机运行超声成像 处理应用； 0016 其中， 超声成像手持式扫描仪包括： 0017 至少一个超声换能器， 用于发送和接收超声能量； 0018 处理器， 其耦接到至少一个超声换能器， 并被配置为从至少一个超声换能器接收 超声能量信号； 以及 0019 接口， 其耦接到处理器， 并被配置为向运行超声成像处理应用的计算机发送数据， 其中， 数据基于从至少一个超声换能器所接收的超声能量信号； 以及 0020 其中， 超声成像处理应用被配置为引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部 位和剂量方案的数据库， 并被配置为基于从超声成像手持式扫描仪所接收的数据以及用于 至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量。

32、方案的数据库， 向医疗或手术设备的用户提 供治疗引导以引导治疗。 0021 治疗部位可以对应于任何解剖部位和/或任何组织类型。 例如， 治疗部位可以是肌 肉、 器官(诸如膀胱)、 神经(出于神经阻滞的目的)中的至少一种的治疗部位， 或者可以是经 皮的(例如用于美容应用)。 0022 医疗或手术设备可以包括耦接至超声成像手持式扫描仪的受控输送装置， 其中， 受控输送装置被配置为基于基于所接收的超声能量信号确定的相对于患者的位置， 将受控 剂量的至少一种非细胞毒性蛋白酶输送到正在由超声成像手持式扫描仪成像的患者。 0023 另外地或可替代地， 医疗或手术设备可包括用于接纳注射装置的至少一部分(诸 。

33、如针头)的引导器， 其中， 引导器耦接到超声成像手持式扫描仪， 以及其中， 运行超声成像处 说明书 3/13 页 8 CN 111465352 A 8 理应用的计算机被配置为向用户显示信息， 以使用户能够基于用于至少一种非细胞毒性蛋 白酶的治疗部位和剂量方案的数据库， 将引导器定位在相对于患者的确定位置处， 使得用 户可以在用于正在被注射的所选择的非细胞毒性蛋白酶的正确治疗部位处将非细胞毒性 蛋白酶注射入患者。 0024 在一些示例中， 计算机， 诸如运行超声成像处理应用的计算机， 或者可以与或可以 不与在另一计算机上运行的超声成像处理应用通信的单独的计算机(例如手持式装置， 诸 如智能手机)。

34、可以被配置为计算和确定用于患者的剂量方案。 例如， 计算机可以包括剂量应 用， 该剂量应用被配置为从用户接收一系列输入， 并且响应于向用户显示关于患者的治疗 部位和剂量方案的信息， 以辅助对患者的治疗输送。 0025 例如， 剂量应用可以被配置为接收关于患者的信息(诸如年龄、 体重、 解剖结构的 区域和/或部分(例如肌肉类型)， 并确定对于患者的推荐治疗方案和/或剂量范围。 推荐剂 量范围可以例如基于关于患者的信息来确定。 可以基于对于患者所确定的总剂量来计算解 剖结构的每个区域和/或部分(例如， 肌肉类型)的推荐剂量范围。 如果选择了超出推荐剂量 范围的剂量， 则剂量应用可以向用户提供警告提。

35、示。 0026 剂量应用也可以被配置为辅助制备用于注射的样品。 例如， 剂量应用可以被配置 为接收关于治疗的类型和浓度的输入， 并且基于用于特定治疗部位的所确定或所选择的剂 量来计算要被注射的必要治疗量， 然后将其显示给用户。 计算要被注射的必要治疗量可以 包括计算在治疗部位输送期望治疗所需的特定治疗的小瓶的数量。 0027 在另一方面， 提供了一种用于引导至少关于非细胞毒性蛋白酶的注射的医疗或手 术设备， 该设备包括： 0028 超声成像手持式扫描仪； 以及 0029 受控输送装置， 其耦接到超声成像手持式扫描仪； 0030 其中， 超声成像手持式扫描仪包括： 0031 至少一个超声换能器，。

36、 用于发送和接收超声能量； 0032 处理器， 其耦接到至少一个超声换能器， 并被配置为从至少一个超声换能器接收 超声能量信号； 以及 0033 其中， 受控输送装置被配置为基于基于所接收的超声能量信号确定的相对于患者 的位置， 将受控剂量的至少一种非细胞毒性蛋白酶输送到正在由超声成像手持式扫描仪成 像的患者。 0034 医疗或手术设备可包括接口， 该接口耦接到处理器并且被配置为向运行超声成像 处理应用的计算机发送数据， 其中， 数据基于从至少一个超声换能器所接收的超声能量信 号。 超声成像处理应用可包括用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数 据库， 并可被配置为基于从超声成像手。

37、持式扫描仪所接收的数据以及用于至少一种非细胞 毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库， 向医疗或手术设备的用户提供治疗引导以引 导治疗。 0035 治疗引导可包括以下中的至少一项的指示： 0036 (i)相对于正被扫描的患者在何处注射非细胞毒性蛋白酶； 以及 0037 (ii)注射非细胞毒性蛋白酶的量。 0038 治疗引导可以另外地或可替代地包括以下中的至少一项： 用于解剖结构(诸如组 说明书 4/13 页 9 CN 111465352 A 9 织类型， 例如肌肉类型)的所选择区域的推荐剂量范围、 推荐的总患者剂量、 有关如何准备 注射治疗的引导(诸如所需治疗的浓度和体积)， 以及输送治疗所需。

38、的小瓶或注射器的数 量。 0039 治疗引导可包括相对于正在被扫描的患者在何处注射非细胞毒性蛋白酶的指示， 以及指示可以基于从超声成像手持式扫描仪接收的数据被覆盖在正在被扫描的患者的图 形表示上。 0040 超声成像处理应用可被配置为基于从超声成像手持式装置所接收的数据， 确定耦 接到超声成像手持式装置的受控输送装置或位于耦接到超声成像手持式装置的引导器中 的注射装置相对于患者的位置。 治疗引导可包括对用户的如何关于患者放置超声成像手持 式扫描仪的指示， 使得非细胞毒性蛋白酶可以从在正确治疗部位处的受控输送装置或位于 引导器中的注射装置被注射。 0041 超声成像处理应用可以被配置为处理从超声。

39、成像手持式装置接收的数据， 以向用 户提供正在被扫描的患者的图形表示。 0042 超声成像手持式扫描仪的处理器可以被配置为处理从至少一个超声换能器接收 的超声能量信号， 以提供包括指示正在被扫描的患者的图形表示的信息的数据信号。 0043 在另一方面， 提供了一种医疗或手术套件， 其包括： 0044 超声成像手持式扫描仪； 0045 注射装置， 其包括所选择量的至少一种非细胞毒性蛋白酶； 以及 0046 计算机程序， 其包括指令， 当程序由计算机执行时， 该指令使计算机运行超声成像 处理应用； 0047 其中， 超声成像处理应用被配置为引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部 位和剂量方案的数。

40、据库， 并被配置为基于从超声成像手持式扫描仪所接收的数据以及用于 至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库， 向医疗或手术设备的用户提 供治疗引导以引导治疗， 以使用户能够在正确治疗部位处注射正确量的非细胞毒性蛋白 酶。 0048 该套件可以进一步包括与超声成像手持式扫描仪耦接的受控输送装置， 其中， 受 控输送装置被配置为基于基于所接收的超声能量信号确定的相对于患者的位置， 将受控剂 量的至少一种非细胞毒性蛋白酶输送到正在由超声成像手持式扫描仪成像的患者。 0049 另外地或可替代地， 套件可以进一步包括用于接纳注射装置的至少一部分(诸如 针头)的引导器， 其中， 引导器被耦接到。

41、超声成像手持式扫描仪。 运行超声成像处理应用的 计算机被配置为向用户显示信息， 以使用户能够基于用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治 疗部位和剂量方案的数据库， 将引导器定位在相对于患者的所确定的位置处， 使得用户可 以在用于正在被注射的所选择非细胞毒性蛋白酶的正确治疗部位处将非细胞毒性蛋白酶 注射入患者。 0050 在另一方面， 提供了一种计算机程序， 其包括指令， 当程序由计算机执行时， 该指 令使计算机运行超声成像处理应用， 其中， 超声成像处理应用被配置为： 0051 接收并处理从超声成像手持式扫描仪获得的数据； 0052 引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库； 以。

42、及 0053 基于从超声换能器所接收的数据以及用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部 说明书 5/13 页 10 CN 111465352 A 10 位和剂量方案的数据库， 向医疗或手术设备的用户提供治疗引导以引导治疗， 以使用户能 够在正确治疗部位处注射正确量的非细胞毒性蛋白酶。 0054 超声成像处理应用可以被配置为处理从超声成像手持式装置接收的数据， 以向用 户提供正在被扫描的患者的图形表示。 0055 治疗引导可以包括相对于正在被扫描的患者在何处注射非细胞毒性蛋白酶的指 示。 该指示可以基于从超声成像手持式扫描仪接收的数据而被覆盖在正在被扫描的患者的 图形表示上。 0056 超声成像处理。

43、应用可以被配置为确定以下中的至少一项的位置： (i)耦接到手持 式超声成像扫描仪的受控输送装置的位置， 以及(ii)基于从超声成像手持式装置所接收的 数据， 定位在引导器中并耦接到手持式超声成像扫描仪的注射装置相对于患者的位置。 治 疗引导可包括对用户的如何关于患者放置超声成像手持式扫描仪的指示， 使得非细胞毒性 蛋白酶可以从位于正确治疗部位处的受控输送装置或引导器中的注射装置被注射。 0057 在另一方面， 提供了一种向患者施用受控剂量的非细胞毒性蛋白酶的方法， 该方 法包括： 0058 采用超声成像手持式扫描仪扫描患者解剖结构的区域， 以获得正在被扫描的患者 解剖结构的区域的图形表示； 0。

44、059 引用用于正在被施用的非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库； 0060 确定以下中的至少一项： 0061 (i)基于患者的解剖结构的区域的图形表示以及治疗部位和剂量方案的数据库的 引用， 注射正在被施用的非细胞毒性蛋白酶的正确位置； 以及 0062 (ii)基于患者的解剖结构的区域的图形表示以及对治疗部位和剂量方案的数据 库的引用， 施用正确剂量的非细胞毒性蛋白酶； 0063 基于该确定， 在正确的位置处施用受控剂量的非细胞毒性蛋白酶。 0064 基于患者的解剖结构的区域的图形表示以及对治疗部位和剂量方案的数据库的 引用来确定要施用的正确剂量的非细胞毒性蛋白酶可包括确定以下中至少。

45、一项的位置： (i)耦接到手持式超声成像扫描仪的受控输送装置相对于患者的位置， 以及(ii)定位在引 导器中并且耦接到手持式超声成像扫描仪的注射装置相对于患者的位置。 附图说明 0065 现在将参考附图仅以举例的方式描述本公开的实施例， 在附图中： 0066 图1示出用于引导非细胞毒性蛋白酶注射的医疗或手术设备的示例； 0067 图2示出用于引导非细胞毒性蛋白酶的注射的另一示例医疗或手术设备； 0068 图3示出用于引导非细胞毒性蛋白酶的注射的另一示例医疗或手术设备； 0069 图4示出用于向患者施用一定剂量的非细胞毒性蛋白酶的示例流程图； 0070 图5示出用于引导非细胞毒性蛋白酶的注射的另。

46、一示例医疗或手术设备； 0071 图6示出与图1至图3和图5中的任一附图的医疗或手术设备一起使用的示例计算 机程序的两个屏幕截图； 0072 图7示出与图1至图3和图5中的任一附图的医疗或手术设备一起使用的图6的示例 计算机程序的两个另外的屏幕截图； 以及 说明书 6/13 页 11 CN 111465352 A 11 0073 图8示出与图1至图3和图5中的任一附图的医疗或手术设备一起使用的图6和图7 的示例计算机程序的另一屏幕截图。 具体实施方式 0074 图1示出用于引导至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗(例如注射)的示例医疗或外 科设备。 该至少一种非细胞毒性蛋白酶可以作为医学组合物的一部。

47、分(例如至少一种多肽) 提供。 在一些示例中， 医学组合物(诸如多肽)包括： 0075 (i)至少一种非细胞毒性蛋白酶， 该非细胞毒性蛋白酶能够在细胞中裂解SNARE蛋 白-例如， 非细胞毒性蛋白酶可以是梭菌神经毒素， 诸如BoNT和/或TeNT； 0076 (ii)能够与细胞上的结合位点结合的至少一个靶向部分(TM)， 该结合位点能够经 历内吞作用并被掺入细胞内的内体中， 并且其中所述细胞表达所述SNARE蛋白； 以及 0077 (iii)至少一个易位结构域， 其能够将蛋白酶从内体中跨过内体膜并进入细胞的 细胞质中。 0078 图1示出超声成像手持式扫描仪100， 其包括超声换能器106、 。

48、处理器108和接口 110， 诸如有线或无线接口， 例如， 蓝牙接口。 超声成像手持式扫描仪100也可以称为超声 棒。 处理器108耦接到超声换能器106和接口106。 尽管在图1中仅示出了一个超声换能器 106， 但是应当理解， 在其它示例中， 可以存在多个超声换能器106， 例如超声换能器106的阵 列。 0079 图1中还示出了操作超声成像处理应用程序的计算机200。 将理解， 医疗或手术设 备可以包括计算机程序， 该计算机程序包括指令， 当在计算机上运行时， 该指令使计算机运 行超声成像处理应用。 计算机200包括接口210， 诸如有线或无线接口， 例如， 蓝牙接口。 将 理解， 在一。

49、些示例中， 计算机200可以是台式或膝上型计算机， 或者在其它示例中可以是便 携式电子装置， 例如诸如平板计算机或移动/蜂窝电话的手持式装置。 0080 在使用中， 超声换能器106可操作以发送和接收超声能量以便用于超声扫描， 例如 创建患者区域的图形表示， 诸如超声图。 处理器108被配置为从超声换能器106接收信号。 0081 在一些示例中， 处理器108被配置为处理从至少一个超声换能器接收的超声能量 信号， 以提供包括指示正在被扫描的患者的图形表示的信息的数据信号。 然而， 在其它示例 中， 由处理器108执行最少的(如果有的话)处理。 接口110被配置为从处理器108接收数据， 并基于。

50、从至少一个超声换能器106接收的超声能量信号将数据发送至计算机。 0082 计算机200的接口210被配置为从超声成像手持式扫描仪100接收包括数据的信 号。 在计算机200上运行的超声成像处理应用被配置为引用用于至少一种非细胞毒性蛋白 酶的治疗部位和剂量方案的数据库， 并且被配置为基于从超声成像手持式扫描仪接收的数 据以及用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库向医疗或手术设 备的用户提供治疗引导以引导治疗。 该数据库可以是本地数据库(例如， 存储在计算机200 上)或可以是远程数据库(例如， 该数据库可以是基于云的数据库， 例如可以经由互联网访 问)。 0083 治疗引导可。