包含生物活性化合物的磷酸烷基聚合物.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201980008138.7 (22)申请日 2019.01.10 (30)优先权数据 62/616,668 2018.01.12 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2020.07.10 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2019/013104 2019.01.10 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2019/140128 EN 2019.07.18 (71)申请人 索尼公司 地址 日本东京都 申请人 美国索尼公司 (72)发明人 T马特雷 (74)专利。

2、代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 陈晰 (51)Int.Cl. A61K 47/60(2006.01) (54)发明名称 包含生物活性化合物的磷酸烷基聚合物 (57)摘要 公开了可用作生物活性化合物的化合物。 该 化合物具有以下结构(I)： 或其立体 异构体、 互变异构体或盐， 其中R1,R2,R3,R4,R5 L,L1,L2,L3,M,m和n如本文所定义。 还提供了与制 备相关的方法和这种化合物的用途。 权利要求书4页 说明书83页 CN 111565757 A 2020.08.21 CN 111565757 A 1.化合物， 或其立体异构体、 药学上可接。

3、受的盐或互变异构体其具有以下结构(I)： 其中： M在每次出现时独立地为生物学活性部分或其片段， 生物学活性部分的前药或其片段， 荧光染料， 成像试剂， 或放射性同位素结合位点， 条件是M的至少一次出现不是荧光染料； L为生理学上可裂解的连接体； L1在每次出现时独立地为亚烷基， 亚烯基， 亚炔基， 杂亚烷基， 杂亚烯基或杂亚炔基连接 体； L2和L3在每次出现时独立地为任选的亚烷基， 亚烯基， 亚炔基， 杂亚烷基， 杂亚烯基， 杂 亚炔基或杂原子连接体； R1在每次出现时独立地为H、 烷基或烷氧基； R2和R3各自独立地为-H， -OH， -SH， 烷基， 烷氧基， 烷基醚， 杂烷基， 烷基。

4、胺基， 烷基羰基， 烷氧基羰基， Q或其保护形式， 或L， 其中烷基， 烷氧基， 烷基醚， 杂烷基， 烷基胺基， 烷基羰基 和烷氧基羰基任选地被羟基、 氨基、 氢硫基、 磷酸酯基、 硫代磷酸酯基、 磷酸基烷基、 硫代磷 酸基烷基、 磷酸基烷基醚或硫代磷酸基烷基醚或其组合取代； R4在每次出现时独立地为OH,SH,O-,S-,ORd或SRd； R5在每次出现时独立地为氧代， 硫代或不存在； Rd为阳离子； Q在每次出现时独立地为包含反应性基团的部分， 或其保护形式， 其能够与靶向部分上 的互补反应性基团Q 形成共价键； L在每次出现时独立地为包含与Q的共价键的连接体， 靶向部分， 包含与靶向部分。

5、的共 价键的连接体， 固体载体或固体载体残基， 包含与固体载体或固体载体残基的共价键的连 接体， 或包含与其它结构(I)化合物的共价键的连接体； m在每次出现时独立地为0或更大的整数， 条件是m的至少一次出现时为3或更大的整 数， 和 n为1或更大的整数。 2.权利要求1的化合物， 其中该化合物具有以下结构(IA)： 权利要求书 1/4 页 2 CN 111565757 A 2 其中x1和x2在每次出现时独立地为0-6的整数。 3.权利要求1-2任一项的化合物， 其中L1在每次出现时独立地为C1-C6亚烷基或C2-C6亚 炔基。 4.权利要求1-3任一项的化合物， 其中该化合物具有以下结构(I。

6、B)： 其中 x1和x2在每次出现时独立地为0-6的整数； 和 y为1-6的整数。 5.权利要求4的化合物， 其中y为2。 6.权利要求2-5任一项的化合物， 其中x1和x2在每次出现时各自为1。 7.权利要求2-5任一项的化合物， 其中在每次出现时x1为0和x2为1。 8.权利要求1-7任一项的化合物， 其中R4在每次出现时独立地为OH,O-或ORd。 9.权利要求1-8任一项的化合物， 其中R5在每次出现时为氧代。 10.权利要求1-9任一项的化合物， 其中该化合物具有以下结构(IB )或(IB )之一： 权利要求书 2/4 页 3 CN 111565757 A 3 11.权利要求1-10。

7、任一项的化合物， 其中R1为H。 12.权利要求1-11任一项的化合物， 其中R2和R3各自独立地为OH或-OP(Ra)(Rb)Rc。 13.权利要求1-12任一项的化合物， 其中R2或R3之一为OH或-OP(Ra)(Rb)Rc， 和R2或R3的 另一个为Q或包含与Q的共价键的连接体。 14.权利要求1-11任一项的化合物， 其中R2或R3之一为L， 且L为包含与固体载体的共 价键的连接体。 15.权利要求14的化合物， 其中固体载体为聚合物珠或非聚合物珠。 16.权利要求1-11任一项的化合物， 其中R2或R3之一为L， 且L为靶向部分或与靶向部 分的连接体。 17.权利要求16的化合物， 。

8、其中L为与靶向部分的连接体， 该连接体包含杂亚烷基连接 体。 18.权利要求1-17任一项的化合物， 其中靶向部分是抗体或细胞表面受体拮抗剂。 19.权利要求18的化合物， 其中抗体或细胞表面受体拮抗剂为表皮生长因子受体 (EGFR)抑制剂， 肝细胞生长因子受体(HGFR)抑制剂， 胰岛素样生长因子受体(IGFR)抑制剂， 叶酸， 或MET抑制剂。 20.权利要求1-19任一项的化合物， 其中Q包含氢硫， 二硫化物， 活化的酯， 异硫氰酸酯， 叠氮化物， 炔烃， 烯烃， 二烯， 亲二烯体， 酸卤化物， 磺酰卤， 膦， -卤代酰胺， 生物素， 氨基或 马来酰亚胺官能团。 21.权利要求1-20任。

9、一项的化合物， 其中Q包含选自表1的部分。 22.权利要求1-21任一项的化合物， 其中m在每次出现时独立地为1-20的整数。 23.权利要求1-22任一项的化合物， 其中m在每次出现时独立地为1-10的整数。 24.权利要求1-23任一项的化合物， 其中n为1-100的整数。 25.权利要求1-24任一项的化合物， 其中n为1-10的整数。 权利要求书 3/4 页 4 CN 111565757 A 4 26.权利要求1-25任一项的化合物， 其中L在每次出现时独立地为包含酰胺键， 酯键， 二 硫化物键， 双键， 三键， 醚键， 酮， 二醇， 氰基， 硝基或其组合的连接体。 27.权利要求1-。

10、26任一项的化合物， 其中M在每次出现时独立地为NSAID， 激酶抑制剂， 蒽环类抗生素， EGFR抑制剂或烷基化剂。 28.权利要求1-27任一项的化合物， 其中M至少一次出现时具有以下结构之一： 29.权利要求1-28任一项的化合物， 其中M每次出现时具有以下结构之一： 30.权利要求1-27任一项的化合物， 其中M在每次出现时独立地为抗癌药， 和靶向部分 为肿瘤细胞抗原的特异抗体。 31.权利要求30的化合物， 其中肿瘤细胞抗原为EGFR、 HER 2、 叶酸受体、 CD 20或CD 33。 32.权利要求1的化合物， 其中所述化合物选自表2中的化合物。 33.组合物， 其包含权利要求1。

11、-32任一项的化合物和药学上可接受的载体。 34.组合物， 包含多种缀合物， 所述缀合物包含经由单一连接共价连接到抗体上的权利 要求1的化合物， 其中所述多种缀合物具有至少90的结构均一性。 35.权利要求34的组合物， 其中所述多种缀合物具有至少95的结构均一性。 36.权利要求35的组合物， 其中所述多种缀合物具有大于99的结构均一性。 37.权利要求34-36任一项的组合物， 其中R2和R3之一为-OP(Ra)(Rb)OL或L， 和L为 抗体或包含与抗体的共价键的连接体。 38.用于治疗疾病的方法， 所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的权利要 求1-32中任一项的化合物或权利要求。

12、33-37中任一项的组合物， 其中M各自独立地为用于治 疗所述疾病的有效的生物学活性部分。 39.权利要求38的方法， 其中疾病是癌症， 和各个M独立地为抗癌药。 权利要求书 4/4 页 5 CN 111565757 A 5 包含生物活性化合物的磷酸烷基聚合物 0001 背景 0002 领域 0003 本发明的实施方案通常涉及聚合生物活性化合物， 和其制备方法以及在多种治疗 方法中的用途。 0004 相关技术的描述 0005 与例如化学疗法不同， 靶向的药物缀合物期望仅靶向患病细胞并放过健康细胞。 一般来说， 缀合物由与生物学活性的载荷或药物连接的靶向分子构成。 通过将独特靶向能 力与生物学活。

13、性药物的治疗效果组合， 缀合物能够将药物仅递送至期望的靶标并且最小化 潜在的副作用。 0006 抗体-药物缀合物(ADCs)是对癌症治疗特别有意义的一类靶向药物缀合物。 ADCs 将单克隆抗体的靶向特征与细胞毒性试剂的癌症杀灭能力组合， 从而提供与其它化疗药物 相比具有数种优势的治疗。 然而， 有关ADC构建复杂性(特别是在抗体与药物之间的化学连 接体)的挑战使得开发新的且有效的治疗剂十分困难。 尽管首个ADC在2001年被批准， 但又 几乎过了十年才有后续ADC获批。 目前来看， 仅和是在全球可商 购的(仅在中国获批)。 在对比临床试验中观察到安全问题之后， 先驱Pfizer/ Wyeth在。

14、2010年撤回了 0007 因此， 本领域需要具有大治疗指数的有效的靶向药物缀合物。 理想地， 这种药物缀 合物应提供在健康组织与患病组织(例如肿瘤细胞)之间的敏感区分。 本发明实现该需要和 提供其它相关优势。 0008 发明概述 0009 简言之， 本发明的实施方案一般涉及可用作靶向药物缀合物的化合物， 任选包含 荧光和/或着色染料， 其使得选择性递送至靶标比如肿瘤细胞成为可能， 以及用于制备它们 的试剂。 本发明还描述制备所述分子的方法以及其用于向有需要的患者提供治疗的用途。 0010 本发明公开的化合物的实施方案包括通过连接体(L)共价连接的一个或多个生 物学活性部分。 有利地， 本发明。

15、的实施方案提供化合物， 其能够在聚合物合成期间并入或在 合成后附着。 此外， 本文描述的实施方案允许在相同化合物中并入多个生物学活性部分以 及任选包括靶向部分。 0011 在一个实施方案中， 提供了具有以下结构(I)的化合物： 0012 说明书 1/83 页 6 CN 111565757 A 6 0013 或其立体异构体、 互变异构体或盐， 其中R1,R2,R3,R4,R5,L,L1,L2,L3,M,m和n如本文 所定义。 结构(I)化合物可用于许多应用， 包括用作各种治疗方法的治疗剂。 0014 在另一个实施方案中， 提供了治疗疾病的方法， 所述方法包括向有需要的受试者 给药治疗有效量的结构。

16、(I)化合物或包含结构(I)化合物的组合物， 其中M各自独立地包含 用于治疗所述疾病有效的生物学活性部分。 0015 本发明的这些和其它方面在参照下文详述之后更佳明显。 0016 发明详述 0017 在以下描述中， 阐述某些特定细节以提供对本发明各种实施方案的透彻理解。 然 而， 本领域技术人员将理解本发明可以不用这些细节来实施。 0018 除非上下文另有需要， 在整个说明书和权利要求中， 词语包含及其变型比如包 括和含有以开放内含意义解释， 也即包括， 但不限于。 0019 在本说明书通篇提及一种实施方案或一个实施方案意指的是， 在实施方案中 描述的特定性质、 结构或特征包括在至少一个本发明。

17、实施方案中。 从而， 短语在一种实施 方案中或在一个实施方案中在本说明书通篇各种位置出现不一定全部是指同一个的实 施方案。 此外， 特定的性质、 结构或特征可以在一个或多个实施方案中以任何适宜方式组 合。 0020 氨基是指-NH2基团。 0021 羧基是指-CO2H基团。 0022 氰基是指-CN基团。 0023 甲酰基是指-C(O)H基团。 0024 羟基或羟基是指-OH基团。 0025 亚氨基是指NH基团。 0026 硝基是指-NO2基团。 0027 氧代是指O取代基。 0028 氢硫基是指-SH基团。 0029 硫代是指S基团。 0030 烷基是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链的烃链基。

18、团， 不含不饱和度， 具有 一至十二个碳原子(C1-C12烷基)、 一至八个碳原子(C1-C8烷基)或一至六个碳原子(C1-C6烷 基)， 并且其通过单键连接至分子其余部分， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 1-甲基乙基(异丙基)、 正丁基、 正戊基、 1,1-二甲基乙基(叔丁基)、 3-甲基己基、 2-甲基己基等。 除非特别在说明书 中另有说明， 烷基是任选取代的。 0031 亚烷基或亚烷基链是指将分子其余部分连接至残基的直链或支链的二价烃 链， 仅由碳和氢组成， 不含不饱和度， 并且具有一至十二个碳原子， 例如亚甲基、 亚乙基、 亚 丙基、 正-亚丁基、 亚乙烯基、 亚丙烯基、 正-亚丁烯基。

19、、 亚丙炔基、 正-亚丁炔基等。 亚烷基链 通过单键连接至分子其余部分并且通过单键连接至残基。 亚烷基链与分子其余部分的连接 点和与残基的连接点能够通过链中的一个碳或任何两个碳。 除非说明书中特别另有说明， 亚烷基是任选取代的。 0032 亚烯基或亚烯基链是指将分子其余部分连接至残基的直链或支链的二价烃 链， 仅由碳和氢组成， 含有至少一个碳-碳双键和具有二至十二个碳原子， 例如亚乙烯基、 亚 说明书 2/83 页 7 CN 111565757 A 7 丙烯基、 正-亚丁烯基等。 亚烯基链通过单键连接至分子其余部分和通过双键或单键连接至 残基。 亚烯基链与分子其余部分的连接点和与残基的连接点能。

20、够通过链中的一个碳或任何 两个碳。 除非说明书中特别另有说明， 亚烯基是任选取代的。 0033 亚炔基或亚炔基链是指将分子其余部分连接至残基的直链或支链的二价烃 链， 仅由碳和氢组成， 含有至少一个碳-碳三键和具有二至十二个碳原子， 例如亚乙烯基， 亚 丙烯基， 正-亚丁烯基等。 亚炔基链通过单键连接至分子其余部分和通过双键或单键连接至 残基。 亚炔基链与分子其余部分的连接点和与残基的连接点能够通过链中的一个碳或任何 两个碳。 除非说明书中特别另有说明， 亚炔基是任选取代的。 0034 烷基醚是指如前文所定义的任何烷基， 其中至少一个碳-碳键用碳-氧键替换。 碳-氧键可以在末端(如烷氧基)或碳。

21、氧键可以在内部(也即C-O-C)。 烷基醚包括至少一个碳 氧键， 但是可以包括多于一个。 例如， 聚乙二醇(PEG)包括烷基醚的含义当中。 除非说明书中 特别另有说明， 烷基醚基团是任选取代的。 例如， 在一些实施方案中烷基醚用醇或-OP( Ra)(Rb)Rc取代， 其中Ra、 Rb和Rc各自如对结构(I)化合物的定义。 0035 烷氧基是指式-ORa基团， 其中Ra是如前文所定义的含有一至十二个碳原子的烷 基。 除非说明书中特别另有说明， 烷氧基是任选取代的。 0036 烷氧基烷基醚是指式-ORaRb的基团， 其中Ra是如前文所定义的含有一至十二个 碳原子的亚烷基， 而Rb是如本文所定义的烷。

22、基醚基团。 除非说明书中特别另有说明， 烷氧基 烷基醚基团是任选取代的， 例如用醇或-OP(Ra)(Rb)Rc取代， 其中Ra、 Rb和Rc各自如对结构 (I)化合物的定义。 0037 杂烷基是指如前文所定义的烷基， 在烷基中或在烷基末端包含至少一个杂原子 (例如Si、 N、 O、 P或S)。 在一些实施方案中， 杂原子在烷基内(也即杂烷基包含至少一个碳- 杂原子x-碳键， 其中x是1， 2或3)。 在其它实施方案中， 杂原子在烷基末端和从而将烷基与 分子其余部分相连(例如M1-H-A)， 其中M1是分子的一部分， H是杂原子而A是烷基)。 除非说 明书中特别另有说明， 杂烷基是任选取代的。 。

23、示例性杂烷基包括氧化乙烯(例如聚氧化乙 烯)， 任选包括磷-氧键， 比如磷酸二酯键。 0038 杂烷氧基是指式-ORa的基团， 其中Ra是如前文所定义的含有一至十二个碳原子 的杂烷基。 除非说明书中特别另有说明， 杂烷氧基是任选取代的。 0039 杂亚烷基是指如前文所定义的亚烷基， 在亚烷基链内或在亚烷基链末端包含至 少一个杂原子(例如Si、 N、 O、 P或S)。 在一些实施方案中， 杂原子在亚烷基链内(也即杂亚烷 基包含至少一个碳-杂原子-碳键， 其中x为1、 2或3)。 在其它实施方案中， 杂原子在亚烷基 末端和从而将亚烷基与分子其余部分连接(例如M1-H-A-M2， 其中M1和M2是分。

24、子的一部分， H 是杂原子而A是亚烷基)。 除非说明书中特别另有说明， 杂亚烷基是任选取代的。 示例性杂亚 烷基连接基团如下阐明： 0040 0041 以上C-连接体的多聚体包括在杂亚烷基连接体的多个实施方案中。 说明书 3/83 页 8 CN 111565757 A 8 0042 杂亚烯基是如前文所定义的杂亚烷基， 包含至少一个碳-碳双键。 除非说明书中 特别另有说明， 杂亚烯基是任选取代的。 0043 杂亚炔基是包含至少一个碳-碳三键的杂亚烷基。 除非说明书中特别另有说明， 杂亚炔基是任选取代的。 0044 杂原子的杂原子连接体是指由一个或多个杂原子组成的连接体基团。 示例性 杂原子连接体。

25、包括单个原子， 其选自Si、 O、 N、 P和S， 和多个杂原子例如具有式-P(O-)(O) O-或-OP(O-)(O)O-的连接体及其多聚体和组合。 0045 磷酸盐/酯是指-OP(O)(Ra)Rb基团， 其中Ra是OH、 O-或ORc； 而Rb是OH， O-， ORc， 硫 代磷酸盐/酯基团或其它磷酸盐/酯基团， 其中Rc是平衡离子(例如Na+等)。 0046 磷酸基烷基是指-OP(O)(Ra)Rb基团， 其中Ra是OH、 O-或ORc； 而Rb是-O烷基， 其中 Rc是平衡离子(例如Na+等)。 除非说明书中特别另有说明， 磷酸基烷基是任选取代的。 例如， 在某些实施方案中， 磷酸基烷基。

26、中的-O烷基部分任选用一个或多个下述取代： 羟基、 氨基、 氢硫基、 磷酸盐/酯、 硫代磷酸盐/酯、 磷酸基烷基、 硫代磷酸基烷基、 磷酸基烷基醚或硫代磷 酸基烷基醚。 0047 磷酸基烷基醚是指-OP(O)(Ra)Rb基团， 其中Ra是OH、 O-或ORc； 而Rb是-O烷基醚， 其中Rc是平衡离子(例如Na+等)。 除非说明书中特别另有说明， 磷酸基烷基醚基团是任选取 代的。 例如， 在某些实施方案中， 磷酸基烷基醚基团中的-O烷基醚部分任选用一个或多个下 述取代： 羟基， 氨基， 氢硫基， 磷酸盐/酯， 硫代磷酸盐/酯， 磷酸基烷基， 硫代磷酸基烷基， 磷 酸基烷基醚或硫代磷酸基烷基醚。。

27、 0048 硫代磷酸盐/酯是指-OP(Ra)(Rb)Rc基团， 其中Ra是O或S， Rb是OH、 O-、 S-、 ORd或 SRd； 而Rc是OH， SH， O-， S-， ORd， SRd， 磷酸盐/酯基团或其它硫代磷酸盐/酯基团， 其中Rd是平衡 离子(例如Na+等)且条件是： i)Ra是S； ii)Rb是S-或SRd； iii)Rc是SH， S-或SRd； 或iv)i)、 ii)和/ 或iii)的组合。 0049 硫代磷酸基烷基是指-OP(Ra)(Rb)Rc基团， 其中Ra是O或S， Rb是OH， O-， S-， ORd或 SRd； 而Rc是-O烷基， 其中Rd是平衡离子(例如Na+等)。

28、且条件是： i)Ra是S； ii)Rb是S-或SRd； 或 iii)Ra是S而Rb是S-或SRd。 除非说明书中特别另有说明， 硫代磷酸基烷基是任选取代的。 例 如， 在某些实施方案中， 硫代磷酸基烷基中的-O烷基部分任选用一个或多个下述取代： 羟 基， 氨基， 氢硫基， 磷酸盐/酯， 硫代磷酸盐/酯， 磷酸基烷基， 硫代磷酸基烷基， 磷酸基烷基醚 或硫代磷酸基烷基醚。 0050 硫代磷酸基烷基醚是指-OP(Ra)(Rb)Rc基团， 其中Ra是O或S， Rb是OH、 O-、 S-、 ORd 或SRd； 而Rc是-O烷基醚， 其中Rd是平衡离子(例如Na+等)且条件是： i)Ra是S； ii)R。

29、b是S-或SRd； 或iii)Ra是S而Rb是S-或SRd。 除非说明书中特别另有说明， 硫代磷酸基烷基醚基团是任选取 代的。 例如， 在某些实施方案中， 硫代磷酸基烷基中的-O烷基醚部分任选用一个或多个下述 取代： 羟基， 氨基， 氢硫基， 磷酸盐/酯， 硫代磷酸盐/酯， 磷酸基烷基， 硫代磷酸基烷基， 磷酸 基烷基醚或硫代磷酸基烷基醚。 0051 碳环是指稳定的3-至18-元芳族或非芳族环， 其包含3至18个碳原子。 除非说明 书中特别另有说明， 碳环可以是单环、 双环、 三环或四环的环系， 其可以包括稠合的或桥连 的环系， 和可以是部分或完全饱和的。 非芳族碳环基残基包括环烷基， 而芳族。

30、碳环基残基包 括芳基。 除非说明书中特别另有说明， 碳环基团是任选取代的。 说明书 4/83 页 9 CN 111565757 A 9 0052 环烷基是指稳定的非芳族单环或多环碳环， 其可以包括稠合的或桥连的环系， 具有三至十五个碳原子， 优选具有三至十个碳原子， 并且其是饱和的或不饱和的和通过单 键连接至分子其余部分。 单环环烷基包括例如环丙基， 环丁基， 环戊基， 环己基， 环庚基和环 辛基。 多环环烷基包括例如金刚烷基， 降莰烷基， 十氢萘基， 7,7-二甲基-二环-2.2.1庚烷 基等。 除非说明书中特别另有说明， 环烷基是任选取代的。 0053 芳基是指环系包含至少一个碳环芳族环。。

31、 在一些实施方案中， 芳基包含6至18个 碳原子。 芳基环可以是单环、 双环、 三环或四环的环系， 其可以包括稠合的或桥连的环系。 芳 基包括但不限于衍生自下述的芳基： 醋蒽， 苊， 醋菲烯， 蒽， 薁， 苯，荧蒽， 芴， 不对称引达 省， 对称引达省， 茚满， 茚， 萘， 非那烯， 菲， 七曜烯， 芘和三亚苯。 除非说明书中特别另有说 明， 芳基是任选取代的。 0054 杂环是指稳定的3-至18-元芳族或非芳族环， 包含一至十二个碳原子和一至六 个选自氮、 氧和硫的杂原子。 除非说明书中特别另有说明， 杂环可以是单环、 双环、 三环或四 环的环系， 其可以包括稠合的或桥连的环系； 和杂环中的。

32、氮、 碳或硫原子可以任选被氧化； 氮原子可以任选被季铵化； 和杂环可以是部分或完全饱和的。 芳族杂环的实例是在下文中 列于杂芳基的定义中(也即杂芳基是杂环的子集)。 非芳族杂环的实例包括但不限于二氧杂 环戊烷基， 噻吩基1,3二噻烷基， 十氢异喹啉基， 咪唑啉基， 咪唑烷基， 异噻唑烷基， 异噁唑 烷基， 吗啉基， 八氢吲哚基， 八氢异吲哚基， 2-氧代哌嗪基， 2-氧代哌啶基， 2-氧代吡咯烷基， 噁唑烷基， 哌啶基， 哌嗪基， 4-哌啶酮基， 吡咯烷基， 吡唑烷基， 吡唑并嘧啶基， 奎宁环基， 噻 唑烷基， 四氢呋喃基， 三噁烷基， 三硫杂环己烷基， 三嗪烷基， 四氢吡喃基， 硫吗啉基， 。

33、硫杂吗 啉基， 1-氧代-硫吗啉基和1,1-二氧代-硫吗啉基。 除非说明书中特别另有说明， 杂环基团是 任选取代的。 0055 杂芳基是指5-至14-元环体系包含一至十三个碳原子， 一至六个选自氮、 氧和硫 的杂原子， 和至少一个芳族环。 出于本发明的某些实施方案的意图， 杂芳基残基可以是单 环、 双环、 三环或四环的环系， 其可以包括稠合的或桥连的环系； 和杂芳基残基中的氮、 碳或 硫原子可以任选被氧化； 氮原子可以任选被季铵化。 实例包括但不限于氮杂基， 吖啶基， 苯并咪唑基， 苯并噻唑基， 苯并吲哚基， 苯并二氧杂环戊二烯基， 苯并呋喃基， 苯并噁唑基， 苯并噻唑基， 苯并噻二唑基， 苯。

34、并b1,4二氧杂基， 1,4-苯并二噁烷基， 苯并萘并呋喃 基， 苯并噁唑基， 苯并二氧杂环戊二烯基， 苯并二氧杂环己二烯基， 苯并吡喃基， 苯并吡喃酮 基， 苯并呋喃基， 苯并呋喃酮基， 苯并噻吩基(苯并噻吩基)， 苯并三唑基， 苯并4,6咪唑并 1,2-a吡啶基， 苯并噁唑啉酮基， 苯并咪唑亚硫酰基， 咔唑基， 噌啉基， 二苯并呋喃基， 二苯 并噻吩基， 呋喃基， 呋喃酮基， 异噻唑基， 咪唑基， 吲唑基， 吲哚基， 吲唑基， 异吲哚基， 吲哚啉 基， 异吲哚啉基， 异喹啉基， 吲嗪基， 异噁唑基， 萘啶基， 噁二唑基， 2-氧代氮杂基， 噁唑基， 氧化乙烯基， 1-氧化吡啶基， 1-氧化。

35、嘧啶基， 1-氧化吡嗪基， 1-氧化哒嗪基， 1-苯基-1H-吡咯 基， 吩嗪基， 吩噻嗪基， 吩噁嗪基， 酞嗪基， 蝶啶基， 蝶啶酮基， 嘌呤基， 吡咯基， 吡唑基， 吡啶 基， 吡啶酮基， 吡嗪基， 嘧啶基， 嘧啶酮基， 哒嗪基， 吡咯基， 吡啶并2,3-d嘧啶酮基， 喹唑啉 基， 喹唑啉酮基， 喹喔啉基， 喹喔啉酮基， 喹啉基， 异喹啉基， 四氢喹啉基， 噻唑基， 噻二唑基， 噻吩并3,2-d嘧啶-4-酮基， 噻吩并2,3-d嘧啶-4-酮基， 三唑基， 四唑基， 三嗪基， 和噻吩 说明书 5/83 页 10 CN 111565757 A 10 基(也即噻吩基)。 除非说明书中特别另有说明。

36、， 杂芳基是任选取代的。 0056 稠合的是指包含至少两个环的环系， 其中所述两个环共享至少一个共同的环原 子、 例如两个共享的环原子。 在稠环是杂环基环或杂芳基环的情况下， 共享的环原子可以是 碳或氮。 稠环包括双环， 三环， 四环等。 0057 术语取代在本文中所用意指任何上述基团(例如烷基， 亚烷基， 亚烯基， 亚炔基， 杂亚烷基， 杂亚烯基， 杂亚炔基， 烷氧基， 烷基醚， 烷氧基烷基醚， 杂烷基， 杂烷氧基， 磷酸基 烷基， 磷酸基烷基醚， 硫代磷酸基烷基， 硫代磷酸基烷基醚， 碳环， 环烷基， 芳基， 杂环和/或 杂芳基)， 其中至少一个氢原子(例如1、 2、 3个或全部氢原子)用。

37、连接至非氢原子的键替换， 所述非氢原子是比如但不限于： 卤素原子比如F， Cl， Br和I； 基团比如羟基、 烷氧基和酯基团 中的氧原子； 基团比如硫醇基团、 硫代烷基、 砜基团、 磺酰基和亚砜基团中的硫原子； 基团比 如胺、 酰胺、 烷基胺、 二烷基胺、 芳基胺、 烷基芳基胺、 二芳基胺、 N-氧化物、 酰亚胺和烯胺中 的氮原子； 基团比如三烷基甲硅烷基， 二烷基芳基甲硅烷基， 烷基二芳基甲硅烷基和三芳基 甲硅烷基中的硅原子； 和各种其它基团中的其它杂原子。 取代也意指任何上述基团， 其中 一个或多个氢原子用连接至杂原子的更高等级的键(例如双键或三键)替换， 所述杂原子是 比如氧代、 羰基、。

38、 羧基和酯基团中的氧； 和基团比如亚胺、 肟、 腙和腈中的氮。 例如， 取代包 括任何上述基团， 其中一个或多个氢原子用-NRgRh,-NRgC(O)Rh,-NRgC(O)NRgRh,-NRgC (O)ORh,-NRgSO2Rh,-OC(O)NRgRh,-ORg,-SRg,-SORg,-SO2Rg,-OSO2Rg,-SO2ORg,NSO2Rg, 和-SO2NRgRh替换。 取代也意指任何上述基团， 其中一个或多个氢原子用-C(O)Rg,-C( O)ORg,-C(O)NRgRh,-CH2SO2Rg,-CH2SO2NRgRh替换。 在前文中， Rg和Rh是相同或不同的和独立 地是氢， 烷基， 烷氧。

39、基， 烷基氨基， 硫代烷基， 芳基， 芳烷基， 环烷基， 环烷基烷基， 卤代烷基， 杂环基， N-杂环基， 杂环基烷基， 杂芳基， N-杂芳基和/或杂芳基烷基。 取代还意指任何上 述基团， 其中一个或多个氢原子用连接至下述的键替换： 氨基， 氰基， 羟基， 亚氨基， 硝基， 氧 代， 硫代， 卤代， 烷基， 烷氧基， 烷基氨基， 硫代烷基， 芳基， 芳烷基， 环烷基， 环烷基烷基， 卤代 烷基， 杂环基， N-杂环基， 杂环基烷基， 杂芳基， N-杂芳基和/或杂芳基烷基。 在一些实施方案 中， 任选的取代基是-OP(Ra)(Rb)Rc， 其中Ra,Rb和Rc各自如对结构(I)化合物的定义。 此。

40、外， 前述取代基各自还可以任选用一个或多个上述取代基取代。 0058 缀合或生物缀合是指用于形成两个分子之间的稳定共价键的化学策略。 术 语生物缀合一般用于所述分子之一是生物分子(例如抗体)的情况。 上述策略获得的产品 或化合物是缀合物、 是缀合的、 或其任何语法等价描述。 0059 荧光是指能够吸收特定频率的光和发出不同频率的光的分子。 荧光是本领域普 通技术人员熟知的。 0060 着色是指分子吸收着色光谱范围内的光(也即红、 黄、 蓝色等)。 0061 连接体是指至少一个原子比如碳、 氧、 氮、 硫、 硅、 磷及其组合的连续链， 其将分 子的一部分与同一分子的又一部分连接或者与不同分子、 。

41、部分或固体载体(例如微粒)连 接。 连接体可以经由共价键或其它手段比如离子键或氢键相互作用连接分子。 0062 术语生物分子是指任何各种生物学物质， 包括核酸， 碳水化合物， 氨基酸， 多肽， 糖蛋白， 激素类， 适体及其混合物。 更特别地， 该术语期望包括但不限于RNA， DNA， 寡核苷酸， 修饰的或衍生化的核苷酸， 酶， 受体， 朊病毒， 受体配体(包括激素类)， 抗体， 抗原和毒素， 以 及细菌， 病毒， 血液细胞和组织细胞。 本发明的视觉可检测的生物分子(例如具有与其连接 说明书 6/83 页 11 CN 111565757 A 11 的生物分子的结构(I)化合物)制备如下： 将生物。

42、分子与化合物接触， 所述化合物具有反应 性基团使得生物分子可以经由生物分子上任何可利用的原子或官能团比如氨基、 羟基、 羧 基或氢硫基连接至化合物， 如本文进一步描述。 0063 反应性基团是能够与第二反应性基团(例如互补反应性基团)反应形成一个 或多个共价键的部分， 例如通过取代、 氧化、 还原、 加成或环加成反应。 示例性反应性基团提 供于表1并且包括例如亲核物质， 亲电试剂， 双烯， 亲双烯体， 醛， 肟， 腙， 炔， 胺， 叠氮化物， 酰 基叠氮化物， 酰卤， 腈， 硝酮， 氢硫基， 二硫化物， 磺酰卤， 异硫氰酸酯， 亚氨酸酯， 活化的酯， 酮， , -不饱和羰基， 烯烃， 马来酰亚。

43、胺， -卤代酰亚胺， 环氧化物， 氮丙啶， 四嗪， 四唑， 膦， 生物素， 硫杂环丙烷等。 0064 术语 “可见的” 和 “视觉上可检测的” 在本文中用于是指在不事先照明或化学或酶 促活化的情况下通过视觉检查可观察到的物质。 这种视觉上可检测的物质吸收和发射在约 300至约900nm的光谱范围内的光。 优选地， 这些物质是强烈着色的， 优选具有至少约40,000 的摩尔消光系数， 更优选至少约50,000， 还更优选至少约60,000， 还更优选至少约70,000， 并且最优选至少约80,000M-1cm-1。 本发明的化合物的实施方案可以通过裸眼观察或借助于 基于光学的检测装置来检测， 所。

44、述光学装置包括但不限于吸收分光光度计， 透射光显微镜， 数码相机和扫描仪。 视觉上可检测的物质不限于发射和/或吸收可见光谱的光的物质。 在紫 外线(UV)区域(约10nm至约400nm)， 红外线(IR)区域(约700nm至约1mm)发射和/或吸收光的 物质， 以及在电磁波谱的其他区域发射和/或吸收光的物质也包括在 “视觉可检测的” 物质 范围内。 0065 为了本发明的实施方案的目的， 术语 “光稳定的可见染料” 是指如上文所定义在视 觉上可检测的并且在暴露于光下不会显著改变或分解的化学部分。 优选地， 光稳定的可见 染料在暴露至少一小时后不表现出明显的漂白或分解。 更优选地， 可见染料在暴。

45、露于光至 少12小时之后， 还更优选至少24小时， 还更优选至少一周， 和最优选至少一个月是稳定的。 适用于本发明的化合物和方法的光稳定的可见染料的非限制性实例包括偶氮染料、 硫靛染 料、 喹吖啶酮颜料、 二嗪、 酞菁、 芘酮、 二酮吡咯并吡咯、 喹啉黄和truarycarbonium。 0066 如本文所用的， 术语 “苝衍生物” 旨在包括在视觉上可检测的任何取代的苝。 但是， 该术语并不意图包括苝本身。 类似地， 使用术语 “蒽衍生物” 、“萘衍生物” 和 “芘衍生物” 。 在 一些优选的实施方案中， 衍生物(例如苝、 芘、 蒽或萘衍生物)是苝、 蒽、 萘或芘的酰亚胺、 双 酰亚胺或肼酰亚。

46、胺的衍生物。 0067 固体载体是指本领域对于分子固相载体已知的任何固体基底， 例如微粒是指 用于连接至本发明化合物的任何各种小颗粒， 包括但不限于玻璃珠、 磁珠、 聚合物珠、 非聚 合物珠等。 在某些实施方案中， 微粒包含聚苯乙烯珠。 0068 固体载体残基是指当分子从固体载体裂解时保持连接至分子的官能团。 固体载 体残基是在本领域已知的和能够基于固体载体结构和将分子与其连接的基团容易地衍生。 0069 靶向部分是选择性结合或连接特定靶标比如肿瘤细胞抗原的部分。 选择性结 合或连接意指靶向部分相对其它靶标优先与希望靶标连接或结合。 在一些实施方案中， 本 文公开的化合物包括出于将化合物与肿瘤。

47、细胞抗原(也即靶向部分的靶标)选择性结合或 连接的意图连接靶向部分， 从而允许将生物活性部分递送至肿瘤细胞。 示例性靶向部分包 括但不限于抗体， 抗原， 核酸序列， 酶， 蛋白质， 细胞表面受体拮抗剂等。 在一些实施方案中， 说明书 7/83 页 12 CN 111565757 A 12 靶向部分是部分比如抗体， 其选择性结合或连接细胞上或细胞内的靶标特征， 例如细胞膜 或其它细胞结构上的靶标特征， 从而允许将生物活性部分递送至或递送入有关细胞。 选择 性结合或连接希望生物靶标的小分子也预期在某些实施方案中用作靶向部分。 本领域技术 人员将理解在各种实施方案中有用的其它生物靶标和相应靶向部分。。

48、 0070 生理学上可裂解的连接体是指分子连接体， 其在有机体或细胞体系的体内或体 外环境存在下能够以给定方式裂开或分开， 产生两个或更多个分开的分子。 一般来说， 诱导 上述裂解或断裂事件的生理学条件可以包括约20至40的温度， 约1atm(即约101kPa或约 14.7psi)的大气压， 约6至8的pH， 约1至20mM的葡萄糖浓度， 大气压氧浓度和地球重力。 在一 些实施方案中， 生理学条件包括酶促条件(即酶促裂解)。 键裂解或断裂能够是均裂或异裂 的。 0071 本文公开的发明的实施方案也意在涵盖同位素标记的全部结构(I)化合物， 其中 一个或多个原子用具有不同的原子质量或质量数的原子。

49、替换。 能够掺入公开化合物的同位 素的实例包括氢， 碳， 氮， 氧， 磷， 氟， 氯和碘的同位素， 分别例如2H,3H,11C,13C,14C,13N,15N, 15O,17O,18O,31P,32P,35S,18F,36Cl,123I和125I。 0072 同位素标记的结构(I)化合物能够一般地通过本领域技术人员已知的常规技术或 通过与下文和下述实例描述的那些类似的过程用适当同位素标记的试剂代替原先使用的 非标记试剂来制备。 0073 稳定化合物和稳定结构意指化合物， 其是足够稳健的从而经历从反应混合物 分离为有用程度的纯度， 和配制为有效的治疗剂。 0074 任选的或任选地意指随后描述的事。

50、件或环境可以或可以不发生， 并且该描述 包括其中所述事件或环境发生的情况和其并不发生的情况。 例如， 任选取代的烷基意指 烷基可以被或可以不被取代并且该描述包括取代的烷基和不具有取代的烷基。 0075 盐包括酸和碱的加成盐。 0076 酸加成盐是指与无机酸形成的那些盐， 所述无机酸是比如但不限于盐酸， 氢溴 酸， 硫酸， 硝酸， 磷酸等， 和与有机酸形成的那些盐， 所述有机酸是比如但不限于乙酸， 2,2- 二氯乙酸， 己二酸， 藻酸， 抗坏血酸， 天冬氨酸， 苯磺酸， 苯甲酸， 4-乙酰氨基苯甲酸， 樟脑酸， 樟脑-10-磺酸， 癸酸， 己酸， 辛酸， 碳酸， 肉桂酸， 柠檬酸， 环拉酸， 十。