任选取代的二氢异喹啉的制备.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201980009551.5 (22)申请日 2019.01.14 (30)优先权数据 18152983.5 2018.01.23 EP (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2020.07.22 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2019/050795 2019.01.14 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2019/145178 EN 2019.08.01 (71)申请人 巴斯夫欧洲公司 地址 德国莱茵河畔路德维希港 (72)发明人 B米勒M拉克M西特 A埃斯。

2、克里巴诺奎斯塔 JK洛曼GC鲁道夫 M耐特R霍夫曼 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 张双双刘金辉 (51)Int.Cl. C07D 217/26(2006.01) C07D 401/04(2006.01) (54)发明名称 任选取代的二氢异喹啉的制备 (57)摘要 本发明涉及一种式I的任选取代的二氢异喹 啉的制备方法。 权利要求书5页 说明书25页 CN 111630033 A 2020.09.04 CN 111630033 A 1.一种制备式I化合物的方法: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基。

3、、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤 素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代,包括式II化合物与式III化合物的一步反 应: 其中R3、 R4、 o和R78如上所定义, 其中Y如上所定义。 2.根据权利要求1的方法, 其中所述反应在硫酸存在下进行。 3.一种制备式IV化合物的方法: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6。

4、烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; 权利要求书 1/5 页 2 CN 111630033 A 2 Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤 素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代, 包括以下步骤: (i)通过根据权利要求1-2中任一项的方法提供式I化合物, (ii)使式I化合物与溴化剂反应。 4.。

5、根据权利要求3的方法, 其中所述溴化剂选自由如下组成的组: N-溴琥珀酰亚胺 (NBS)、 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)或由HBr/H2O2组成的体系。 5.根据权利要求3或4中任一项的方法, 其中所述溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。 6.根据权利要求3-5中任一项的方法, 其中所述溴化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰 脲(DBDMH)。 7.一种制备式V化合物的方法: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 。

6、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤 素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代, 包括以下步骤: (i)通过根据权利要求1-2中任一项的方法提供式I化合物; (ii)通过根据权利要求3-6中任一项的方法提供式IV化合物; (iii)使式IV化合物与氟化剂反应以提供式V化合物。 8.根据权利要求7的方法, 其中所述氟化剂选自由如下组成的组: NaF, CsF, KF, KHF2, Olah试剂, HF, 三烷基胺的。

7、多氢氟化物配合物或HF在三烷基胺中的混合物。 9.一种制备式VI化合物的方法: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; 权利要求书 2/5 页 3 CN 111630033 A 3 o为0、 1、 2或3; X为金属离子; 包括以下步骤: (i)通过根据权利要求1-2中任一项的方法提供式I化合物; (ii)通过根据权利要求3-6中任一项的方法提供式IV化合物; (iii)通过根据。

8、权利要求7-8中任一项的方法提供式V化合物; (iv)使式V化合物与金属氢化物反应以提供式VI化合物。 10.一种制备式VII的5-取代的吡啶化合物的方法: 其中 R1在每种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; R2在每种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; o为0、 1、 2或3; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; R。

9、9在每种情况下独立地选自CH3、 CH2F和CHF2; R10在每种情况下独立地选自H、 卤素、 O(R95)、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; 其中R95为C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基; 包括以下步骤: (i)通过根据权利要求1-2中任一项的方法提供式I化合物; (ii)通过根据权利要求4-6中任一项的方法提供式IV化合物; (iii)通过根据权利要求7-8中任一项的方法提供式V化合物; (iv)通过根据权利要求9的方法提供式VI化合物; (v)使式VI化合物与式VIII化合物反应以提供式VI化合物: 其中R1、 R2、 R9和R10如上所定义。 11.一种式I化合物: 权利要。

10、求书 3/5 页 4 CN 111630033 A 4 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤 素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代, 条件为如果R3和R4为CH3且Y为C2H5, 则o不 能为0; 且如果R3和R4为CH3,。

11、 Y为C2H5, 且o为1, 则R78不为F。 12.一种式IV化合物: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤 素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。 13.一种式V化合物: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基。

12、、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; 权利要求书 4/5 页 5 CN 111630033 A 5 Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤 素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。 14.一种式VI化合物: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6。

13、卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; X为金属离子。 权利要求书 5/5 页 6 CN 111630033 A 6 任选取代的二氢异喹啉的制备 0001 本发明涉及一种制备式I的任选取代的二氢异喹啉的方法: 0002 0003 WO 2016/145153描述了一种制备任选取代的二氢异喹啉的方法。 上述文献中描述 的方法的缺点是该方法包括许多制备该类二氢异喹啉的步骤。 0004 Org.Lett.11(3), 729-732也描述了一种制备取代。

14、的二氢异喹啉的多步骤方法。 此 外, 在反应中作为试剂使用NaN3, 该试剂尤其在高温下可能是爆炸性的, 并且不适合大规模 工业生产。 0005 因此, 本发明的目的是找到一种制备式I的任选取代的二氢异喹啉的新方法, 该方 法将是有效的且同时适合大规模生产。 0006 现发现式I的二氢异喹啉衍生物可通过式II化合物与式III化合物的一步反应获 得: 0007 0008 其中 0009 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链 烯基和C2-C6卤代炔基; 0010 R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧。

15、基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; 0011 o为0、 1、 2或3; 0012 Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代, 0013 0014 其中R3、 R4、 o和R78如上所定义, 说明书 1/25 页 7 CN 111630033 A 7 0015 0016 其中Y如上所定义。 0017 本发明方法是有效的, 因为它仅包括一步反应。 此外, 代替了NaN3, 使用化合物 III, 其不具有爆炸性。 这些优点使根据本发明的方法适合用于大规模生产。

16、。 0018 根据本发明的一个实施方案, 该反应在酸的存在下进行。 0019 优选地, 酸选自无机酸, 例如硫酸、 发烟硫酸、 硝酸、 磷酸、 氢溴酸、 盐酸、 氢氟酸, 有 机酸, 例如三氟甲烷磺酸、 甲烷磺酸、 三氟乙酸、 三氯乙酸及其混合物。 0020 作为酸, 更优选硫酸、 发烟硫酸和三氟乙酸。 0021 最优选使用硫酸。 相对于所用醇II, 酸的优选用量为1-10当量, 更优选2-8当量, 甚 至更优选2.5-5当量。 0022 根据本发明的实施方案, II与III之间的反应在惰性溶剂中进行。 0023 “惰性有机溶剂” 是指在本发明方法的反应条件下不与反应物或产物发生任何显 著反应。

17、的有机溶剂。 0024 在一个实施方案中, 惰性有机溶剂选自非卤代惰性有机溶剂; 优选非卤代脂族烃、 非卤代脂环族烃、 非卤代芳族烃、 卤代脂族烃、 卤代芳族烃、 酰胺、 醚、 酯、 酮、 腈及其任何组 合。 0025 合适非卤代脂族烃的实例包括戊烷、 己烷、 庚烷、 石油醚等。 优选具有5-10个碳原 子的饱和脂族烃。 0026 合适非卤代脂环族烃的实例包括环戊烷、 环己烷、 环庚烷等。 优选具有5-10个碳原 子的非卤代饱和脂环族烃。 环己烷为特别优选的。 0027 合适非卤代芳族烃的实例包括甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二甲苯、 乙苯、 2-丙基 苯(枯烯)、 2-异丙基甲苯(邻伞花。

18、烃(o-cymol)、 3-异丙基甲苯(间伞花烃(m-cymol)、 4-异 丙基甲苯(对伞花烃(p-cymol)、 1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)等。 优选甲苯、 邻二甲苯、 间二 甲苯、 对二甲苯、 乙苯、 1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)及其任何组合。 在非卤代芳族烃中特别 优选甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二甲苯及其任何组合, 其中最优选甲苯。 0028 合适卤代脂族烃的实例包括二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2-二氯乙烷、 1,1,1,2- 四氯乙烷、 1,1,2,2-四氯乙烷、 1,1-二氯乙烯、 1,2-二氯乙烯等。 优选二氯甲烷和1,2-二氯 乙烷及其任何组合。 00。

19、29 合适卤代芳族烃的实例包括氯苯、 溴苯、 邻二氯苯、 间二氯苯、 , , -三氟甲苯(三 氟甲苯)等及其任何组合。 0030 合适酰胺的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、 N,N-二乙基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮等及其任何组合。 0031 合适醚的实例包括环状和非环状醚, 例如乙醚、 二异丙醚、 正丁基甲基醚、 异丁基 甲基醚、 仲丁基甲基醚、 叔丁基甲基醚、 环戊基甲基醚、 四氢呋喃、 1,4-二烷等及其任何 组合。 0032 合适酯的实例包括乙酸乙酯、 乙酸正丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸叔丁酯等及其任何组 合。 说明书 2/25 页 8 CN 111630033 A 。

20、8 0033 合适酮的实例包括丙酮、 甲基乙基酮、 甲基异丙基酮、 甲基异丁基酮、 环丙基甲基 酮等及其任何组合。 0034 合适腈的实例包括乙腈、 苄腈等及其任何组合。 0035 优选地, 惰性溶剂选自由如下组成的组: 脂族和芳族烃和卤代烃, 例如环己烷、 庚 烷、 苯、 甲苯、 二甲苯、 枯烯、 均三甲苯、 氯苯、 二氯苯和叔丁基苯, 环状或非环状醚, 例如乙 醚、 二异丙醚、 叔丁基甲基醚(MTBE)、 叔丁基乙基醚、 甲基环戊基醚、 四氢呋喃(THF)、 甲基四 氢呋喃(甲基THF)或二烷, 腈, 例如乙腈和丙腈, 脂族卤代烃, 例如二氯甲烷、 二氯乙烷、 三氯甲烷及其混合物。 003。

21、6 更优选地, 惰性溶剂为氯苯、 环己烷、 庚烷或石油醚。 0037 化合物III是可商购的, 或者可以根据已知程序合成。 有关详细信息, 参见 Heteroatom Chemistry, 26(4), 249-256; 2015; CH 675875; Anorganische und Allgemeine Chemie, 510, 136-42; 1984; Tetrahedron Letters, (27), 2517-20; 1979; Journal of Organic Chemistry, 41(21), 3486-7; 1976; Bioorganic&Medicinal Ch。

22、emistry, 23(24), 7661-7670; 2015; DE 102014008070; WO 2017059191; Tetrahedron, 63(39), 9724-9740; 2007; Chemical Communications, (16), 1775-1777; 2006; Organic&Biomolecular Chemistry, 2(13), 1921-1933; 2004; Tetrahedron Letters, (27), 2517-20; 1979。 0038 化合物II是可商购的, 或者可以根据已知程序合成。 有关详细信息, 参见: Tetrahe。

23、dron, 42(11), 2931-5; 1986; Journal of the Indian Chemical Society, 87(5), 595-600; 2010; Chemistry Letters, 37(7), 800-801; 2008; Journal of Labelled Compounds&Radiopharmaceuticals, 43(14), 1321-1326; 2000; Organic Chemistry, 47(7), 1193-6; 1982; Chemische Berichte, 114(12), 3813-30; 1981; Russian 。

24、Chemical Bulletin, 55(1), 123-136; 2006; Comptes Rendus des Seances de lAcademie des Sciences, Serie C:Sciences Chimiques, 283(3) , 75-8; 1976; Journal of Organometallic Chemistry, 328(1-2), 81-6; 1987; WO 2016038628; WO 2008090193; Chemistry Letters, 37(7), 800-801; 2008; European Journal of Medici。

25、nal Chemistry, 14(2), 165-70; 1979; Journal of Organic Chemistry, 45(19), 3925-7; 1980; Chemical Communications, 51(30), 6637-6639; 2015; Journal of the American Chemical Society, 110(23), 7737-45; 1988; Tetrahedron Letters, 50(20), 2320-2321; 2009; Journal of Medicinal Chemistry, 14(2), 165-70; 197。

26、9; Angewandte Chemie, International Edition, 53(25), 6439-6442; 2014; Bulletin de la Societe Chimique de France, (5), 787-93; 1985; Chemical Communications, 52(82), 12147-12150; 2016; European Journal of Medicinal Chemistry, 14(2), 165-70; 1979。 0039 优选地, 相对于1当量化合物II, 化合物III的用量为0.8-3当量, 特别是1.05-2.5 。

27、当量, 更具体是1.05-1.8当量。 0040 可使根据本发明方法获得的式I的取代的二氢异喹啉进一步转化为式IV化合物: 说明书 3/25 页 9 CN 111630033 A 9 0041 0042 其中 0043 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链 烯基和C2-C6卤代炔基; 0044 R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; 0045 o为0、 1、 2或3; 0046 Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄。

28、基未被取代或被CN、 NO2、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。 0047 因此, 本发明进一步涉及包括以下步骤的方法: 0048 (i)通过根据权利要求1-3中任一项的方法提供式I化合物; 0049 (ii)使式I化合物与溴化剂反应。 0050 根据本发明的一个实施方案, 根据本发明的方法中的溴化剂选自由如下组成的 组: Br2、 N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)或由HBr/H2O2组成 的体系。 0051 优选地, 溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。 0052 优选地, 溴化剂为1,3-二溴-5,5-二甲。

29、基乙内酰脲(DBDMH)。 0053 优选地, 相对于1当量化合物I, 优选以1.5-5当量, 特别是2.0-3.0当量的量使用溴 化剂。 0054 通常反应时间为10分钟至12小时, 优选30分钟至8小时, 还优选1-4小时。 0055 通常, 溴化在产生自由基的条件下进行。 优选的产生自由基的条件是使用UV光或 使用自由基引发剂如偶氮化合物或过氧化物。 优选的条件是使用自由基引发剂。 自由基引 发剂的性质取决于所施加的反应温度, 最优选过氧化苯甲酰或AIBN(偶氮二异丁腈(azo isobutyro dinitrile)。 相对于所用化合物I, 自由基引发剂的用量为0.001-0.5当量,。

30、 优 选0.005-0.3当量, 还优选0.01-0.2当量。 0056 通常, 反应在如上所定义的惰性溶剂中进行。 用于该溴化步骤的优选惰性溶剂为 氯苯、 环己烷、 庚烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯或乙腈。 优选地, 所用溶剂为 氯苯、 环己烷、 乙酸乙酯或乙酸丁酯。 0057 通过本发明方法, 可以高产率制备式I的吡啶衍生物。 优选地, 产率为至少60, 更 优选70, 甚至更优选至少75, 甚至更优选至少80。 0058 可使根据本发明方法获得的式IV的溴化二氢异喹啉进一步转化为式V化合物 说明书 4/25 页 10 CN 111630033 A 10 0059 00。

31、60 其中 0061 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链 烯基和C2-C6卤代炔基。 0062 R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; 0063 o为0、 1、 2或3; 0064 Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。 0065 因此, 本发明进一步涉及包括以下步骤的方法: 0066 (i)通过根据权利要求1-3中。

32、任一项的方法提供式I化合物; 0067 (ii)通过根据权利要求4-6中任一项的方法提供式IV化合物; 0068 (iii)使式IV化合物与氟化剂反应以提供式V化合物。 0069 根据本发明的另一实施方案, 氟化剂选自由如下组成的组: NaF、 CsF、 KF、 KHF2、 Olah试剂、 HF、 三烷基胺的多氢氟化物配合物(polyhydrofluoride complex)或HF在三烷基 胺(C1-C6烷基)3N中的混合物。 0070 根据另一优选的实施方案, 氟化剂为无水HF。 0071 三烷基胺的多氢氟化物配合物可由其中(n1-5)的式(C1-C6烷基)3NxnHF描述, 例 如: (。

33、C2H5)3Nx3HF, (C4H9)3Nx3HF。 0072 HF在三烷基胺(C1-C6烷基)3N中的混合物为HF含量为5-95, 优选10-60, 进一步 优选20-40的三烷基胺(C1-C6烷基)3N的混合物。 0073 优选地, 氟化剂为HF的三乙胺溶液, 优选(C2H5)3Nx3HF, 任选经(C2H5)3N或经(C2H5) 3N和极性溶剂如乙腈、 二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的混合物稀释。 0074 优选地, 相对于1当量化合物IV, 氟化剂的用量为1.2-10当量, 特别是2.2-7.8当 量, 更具体是4.4-5.6当量。 0075 根据本发明的另一实施方案, 氟化反应在溶剂。

34、, 优选极性溶剂的存在下进行。 适用 于反应的有机溶剂为质子极性溶剂, 例如水, 优选具有1-4个碳原子的脂族醇, 例如甲醇、 乙 醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇或叔丁醇, 或羧酸, 例如乙酸, 芳族烃, 例如苯、 甲苯、 二 甲苯、 枯烯、 氯苯、 硝基苯或叔丁基苯, 非质子极性溶剂, 例如环状或非环状醚, 例如乙醚、 二 异丙醚、 叔丁基甲基醚(MTBE)、 叔丁基乙基醚、 四氢呋喃(THF)或二烷, 环状或非环状酰 胺, 例如二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲, 脂族酯, 例如乙酸乙 酯、 乙酸丁酯或丙酸甲酯, 环状或非环状酮, 例如环己酮、 丙酮、 。

35、3-甲基丁酮或4-甲基戊酮- 2, 脂族叔胺, 例如三乙胺、 三丁胺或二异丙基乙基胺, 或脂族腈, 例如乙腈或丙腈, 以及上述 溶剂的混合物。 优选水、 乙腈、 3-甲基丁酮、 乙酸丁酯、 二甲基甲酰胺、 乙醇、 甲苯。 0076 优选地, 极性溶剂为乙腈或三乙胺。 说明书 5/25 页 11 CN 111630033 A 11 0077 进一步优选的溶剂体系为单独的(C2H5)3Nx3HF或加有三乙胺、 乙腈或二甲基甲酰 胺的(C2H5)3Nx3HF。 0078 该反应通常在10-150, 优选20-100, 特别优选50-90的温度下进行。 0079 典型的反应时间为0.5-18小时, 优。

36、选1-5小时, 优选1-3小时。 0080 可使根据本发明方法获得的式V的氟化二氢异喹啉进一步转化为式VI化合物: 0081 0082 其中 0083 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链 烯基和C2-C6卤代炔基; 0084 R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; 0085 o为0、 1、 2或3; 0086 X为金属离子。 0087 因此, 本发明进一步涉及包括以下步骤的方法: 0088 (i)通过根据权利要求1-3中任一项的方法提供式I化合物;。

37、 0089 (il)通过根据权利要求4-6中任一项的方法提供式IV化合物; 0090 (iii)通过根据权利要求7-8中任一项的方法提供式V化合物; 0091 (iv)使式V化合物与金属氢化物(metal hydrodixe)反应以提供式VI化合物。 0092 根据本发明的一个实施方案, X选自由如下组成的组: Li、 Na、 K和Cs。 最优选Li。 0093 可使根据本发明方法获得的式I化合物进一步转化为式VII的2,3-二取代的吡啶 化合物: 0094 0095 其中 0096 R1在每种情况下均独立地选自氢、 卤素、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; 0097 R2在每种情况下独立。

38、地选自氢和卤素; 0098 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链 烯基和C2-C6卤代炔基; 0099 R5为卤素; 0100 R6为卤素; 0101 R7、 R8与它们所键合的碳原子一起形成环A, 其中环A为苯基并且其中环A被(R78)o 取代, 其中 说明书 6/25 页 12 CN 111630033 A 12 0102 o为0、 1、 2或3; 和 0103 R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; 0104 R9在每种情况下独立地选自CH3、。

39、 CH2F和CHF2; 0105 R10在每种情况下独立地选自H、 卤素、 O(R95)、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; 其中 0106 R95为C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基。 0107 因此, 本发明进一步涉及包括以下步骤的方法: 0108 (i)通过根据权利要求1-2中任一项的方法提供式I化合物; 0109 (ii)通过根据权利要求4-6中任一项的方法提供式IV化合物; 0110 (iii)通过根据权利要求7-8中任一项的方法提供式V化合物; 0111 (iv)通过根据权利要求9的方法提供式VI化合物; 0112 (v)使式VI化合物与式VIII化合物反应以提供式VII化合。

40、物: 0113 0114 其中R1、 R2、 R9和R10如上所定义。 0115 根据一个实施方案, 步骤(v)在催化剂的存在下进行, 所述催化剂包括: Cu源、 Pd源 和任选的配体。 0116 当进行反应时, 可在室温或升高的温度下将催化剂体系(Pd+配体)一起或单独加 入。 该体系可在紧邻进行反应之前通过将Pd盐和配体组合单独制备, 或者其可以在以前合 成或以纯净形式或溶液形式购买。 也可以将配体和钯源直接加入批料中(原位工艺)。 作为 替换, 该反应可以单独使用钯源进行而无需加入额外配体。 0117 所用钯催化剂任选地由至少一种钯(II)盐或钯(0)化合物和相应膦配体原位生 产。 然而。

41、, 它们也可以直接作为钯(0)或钯(II)化合物使用而不降低初始催化活性。 0118 根据本发明的一个实施方案, Pd源选自由如下组成的组: Pd(OAc)2、 Pd(II)Cl2、 1, 2-双(二苯基膦基)乙烷二氯化钯(II)、 1,3-双(二苯基膦基)丙烷二氯化钯(II)、 1,4-双(二 苯基膦基)丁烷二氯化钯(II)、 1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、 四(三苯基膦) 钯(0)、 双(三苯基膦)二氯化钯(II)、 Pd(P(t-Bu)3)2、 Pd(acac)2、 Pd(iPr)2Ph2、 Pd(P(t-Bu) 2Ph)2Cl2、 Pd(dba)2、 PdI2、 Pd。

42、Br2或Pd(TFA)2。 0119 根据本发明的一个实施方案, 配体为单或二齿含磷配体。 0120 作为单齿含磷配体, 优选以下: 0121 式P的单齿含磷配体: 0122 0123 其中 0124 P 、 P 、 P 独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、 C3-C6环烷基、 芳基和杂芳基。 0125 更优选选自由如下组成的组的单齿含磷配体: 三乙基膦、 三正丁基膦、 三叔丁基 膦、 三苄基膦、 三(环戊基)膦、 三(环己基)膦、 三苯基膦、 三(对甲苯基)膦、 三(间甲苯基)膦、 三(邻甲苯基)膦、 三(对甲氧基苯基)膦、 三(对二甲基氨基苯基)膦、 三(钠-间磺基苯基)膦 说明书 7。

43、/25 页 13 CN 111630033 A 13 烷、 二苯基(2-磺基苯基)膦、 三(1-萘基)膦、 二叔丁基-苯基膦、 XPhos、 SPhos、 RuPhos和二苯 基-2-吡啶基膦。 最优选三苯基膦、 三(对甲苯基)膦和三(环己基)膦。 0126 作为双齿含磷配体, 优选以下: 2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联萘(BINAP)、 1,1-双 (二苯基膦基)甲烷(DPPM)、 1,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、 1,3-双(二苯基膦基)丙烷 (DPPP)、 1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB)、 1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、 4,5-双(二 苯基膦基)。

44、-9,9-二呫吨(Xantphos)、 1,2-双(二叔丁基膦基甲基)苯、 1,2-双(二叔戊基膦基 甲基)苯、 1,3-双(二苯基膦基)-2,2-二甲基丙烷、 1,3-双(二苯基膦基)-2-甲基-2-丁基-丙 烷和1,2-双(二叔丁基膦基甲基)萘。 最优选1,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、 1,3-双(二苯 基膦基)丙烷(DPPP)、 1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁 (DPPF)。 0127 钯与膦配体的摩尔比应为4:1-1:100, 优选1:1-1:5, 特别优选1:1-1:2。 0128 当进行反应时, 可在室温或升高的温度下将催化剂体系(。

45、Pd+配体)一起加入或单 独加入。 该体系可以在紧邻进行反应之前通过将Pd盐和配体组合而单独制备, 或者其可以 纯净形式或溶液形式购买或合成。 也可将配体和钯源直接加入批料中(原位工艺)。 0129 根据本发明的一个实施方案, Cu盐选自如下组: CuI、 CuBr、 CuCl、 CuF、 Cu2O、 Cu (OAc)、 Cu2(CO3)(OH)2、 CuSO4、 CuO、 Cu(O三氟甲磺酸盐)2、 Cu(OAc)2。 最优选CuBr、 CuCl、 Cu2O、 CuSO4和CuO。 0130 钯与铜盐的摩尔比应为0.01-50, 优选0.05-20, 优选0.1-5。 0131 适用于反应的。

46、有机溶剂为非质子溶剂, 例如芳族烃, 如苯、 甲苯、 二甲苯、 枯烯、 氯 苯、 二氯苯、 硝基苯或叔丁基苯, 非质子极性溶剂, 例如环状或非环状醚, 如乙醚、 二异丙醚、 叔丁基甲基醚(MTBE)、 叔丁基乙基醚、 四氢呋喃(THF)或二烷, 环状或非环状酰胺, 如二 甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲, 脂族酯, 如乙酸乙酯、 乙酸丁酯或 丙酸甲酯, 环状或非环状酮, 如环己酮、 丙酮、 3-甲基丁酮或4-甲基戊酮-2, 脂族氯化溶剂, 如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2-二氯乙烷、 1,1,2-三氯乙烯, 或脂族腈, 如乙腈或丙腈, 以 及上述溶剂的混合物。 。

47、优选乙腈、 3-甲基丁酮、 4-甲基戊酮-2、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 N-甲基 吡咯烷酮、 二甲基甲酰胺、 甲苯、 二甲苯, 甚至更优选甲苯、 N-甲基吡咯烷酮或乙酸丁酯。 0132 其中R9为CH3的式VIII化合物使用式IX化合物与选自由例如N-溴琥珀酰亚胺 (NBS)、 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)或由HBr/H2O2组成的体系组成的组的溴化剂 在发烟硫酸65的存在下反应而制备: 0133 0134 其中 0135 R1在每种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; 0136 R2在每种情况下独立地选自氢和卤素; 0137 R10在每种情。

48、况下独立地选自H、 卤素、 O(R95)、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; 其中 0138 R95为C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基。 0139 优选地, 根据本发明的方法中的溴化剂选自由如下组成的组: 例如N-溴琥珀酰亚 说明书 8/25 页 14 CN 111630033 A 14 胺(NBS)、 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)或由HBr/H2O2组成的体系。 优选的溴化剂 为NBS和DBDMH。 最优选的溴化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)。 0140 典型的反应时间为1-20小时, 优选2-15小时, 更优选3-10小时, 最优选3-。

49、5小时。 0141 典型地, 将使用惰性有机溶剂萃取产物。 0142 “惰性有机溶剂” 是指在本发明方法的反应条件下不与反应物或产物发生任何显 著反应的有机溶剂。 0143 在一个实施方案中, 惰性有机溶剂选自非卤代惰性有机溶剂; 优选非卤代脂族烃、 非卤代脂环族烃、 非卤代芳族烃、 卤代脂族烃、 卤代芳族烃、 醚、 酯、 酮及其任何组合。 0144 合适非卤代脂族烃的实例包括戊烷、 己烷、 庚烷等。 优选具有5-10个碳原子的饱和 脂族烃。 0145 合适非卤代脂环族烃的实例包括环戊烷、 环己烷、 环庚烷等。 优选具有5-10个碳原 子的非卤代饱和脂环族烃。 环己烷是特别优选的。 0146 。

50、合适非卤代芳族烃的实例包括甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二甲苯、 乙苯、 2-丙基 苯(枯烯)、 2-异丙基甲苯(邻伞花烃)、 3-异丙基甲苯(间伞花烃)、 4-异丙基甲苯(对伞花 烃)、 1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)等。 优选甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二甲苯、 乙苯、 1,3, 5-三甲基苯(均三甲苯)及其任何组合。 在非卤代芳族烃中特别优选甲苯、 邻二甲苯、 间二甲 苯、 对二甲苯及其任何组合, 其中最优选甲苯。 0147 合适卤代脂族烃的实例包括二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2-二氯乙烷、 1,1,1,2- 四氯乙烷、 1,1,2,2-四氯乙烷、 1,1-二氯乙烯、。

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内容关键字: 任选 取代 二氢异 喹啉 制备
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本文标题:任选取代的二氢异喹啉的制备.pdf
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