任选取代的二氢异喹啉的制备.pdf
《任选取代的二氢异喹啉的制备.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《任选取代的二氢异喹啉的制备.pdf(31页完成版)》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201980009551.5 (22)申请日 2019.01.14 (30)优先权数据 18152983.5 2018.01.23 EP (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2020.07.22 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2019/050795 2019.01.14 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2019/145178 EN 2019.08.01 (71)申请人 巴斯夫欧洲公司 地址 德国莱茵河畔路德维希港 (72)发明人 B米勒M拉克M西特 A埃斯。
2、克里巴诺奎斯塔 JK洛曼GC鲁道夫 M耐特R霍夫曼 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 张双双刘金辉 (51)Int.Cl. C07D 217/26(2006.01) C07D 401/04(2006.01) (54)发明名称 任选取代的二氢异喹啉的制备 (57)摘要 本发明涉及一种式I的任选取代的二氢异喹 啉的制备方法。 权利要求书5页 说明书25页 CN 111630033 A 2020.09.04 CN 111630033 A 1.一种制备式I化合物的方法: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基。
3、、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤 素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代,包括式II化合物与式III化合物的一步反 应: 其中R3、 R4、 o和R78如上所定义, 其中Y如上所定义。 2.根据权利要求1的方法, 其中所述反应在硫酸存在下进行。 3.一种制备式IV化合物的方法: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6。
4、烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; 权利要求书 1/5 页 2 CN 111630033 A 2 Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤 素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代, 包括以下步骤: (i)通过根据权利要求1-2中任一项的方法提供式I化合物, (ii)使式I化合物与溴化剂反应。 4.。
5、根据权利要求3的方法, 其中所述溴化剂选自由如下组成的组: N-溴琥珀酰亚胺 (NBS)、 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)或由HBr/H2O2组成的体系。 5.根据权利要求3或4中任一项的方法, 其中所述溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。 6.根据权利要求3-5中任一项的方法, 其中所述溴化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰 脲(DBDMH)。 7.一种制备式V化合物的方法: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 。
6、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤 素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代, 包括以下步骤: (i)通过根据权利要求1-2中任一项的方法提供式I化合物; (ii)通过根据权利要求3-6中任一项的方法提供式IV化合物; (iii)使式IV化合物与氟化剂反应以提供式V化合物。 8.根据权利要求7的方法, 其中所述氟化剂选自由如下组成的组: NaF, CsF, KF, KHF2, Olah试剂, HF, 三烷基胺的。
7、多氢氟化物配合物或HF在三烷基胺中的混合物。 9.一种制备式VI化合物的方法: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; 权利要求书 2/5 页 3 CN 111630033 A 3 o为0、 1、 2或3; X为金属离子; 包括以下步骤: (i)通过根据权利要求1-2中任一项的方法提供式I化合物; (ii)通过根据权利要求3-6中任一项的方法提供式IV化合物; (iii)通过根据。
8、权利要求7-8中任一项的方法提供式V化合物; (iv)使式V化合物与金属氢化物反应以提供式VI化合物。 10.一种制备式VII的5-取代的吡啶化合物的方法: 其中 R1在每种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; R2在每种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; o为0、 1、 2或3; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; R。
9、9在每种情况下独立地选自CH3、 CH2F和CHF2; R10在每种情况下独立地选自H、 卤素、 O(R95)、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; 其中R95为C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基; 包括以下步骤: (i)通过根据权利要求1-2中任一项的方法提供式I化合物; (ii)通过根据权利要求4-6中任一项的方法提供式IV化合物; (iii)通过根据权利要求7-8中任一项的方法提供式V化合物; (iv)通过根据权利要求9的方法提供式VI化合物; (v)使式VI化合物与式VIII化合物反应以提供式VI化合物: 其中R1、 R2、 R9和R10如上所定义。 11.一种式I化合物: 权利要。
10、求书 3/5 页 4 CN 111630033 A 4 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤 素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代, 条件为如果R3和R4为CH3且Y为C2H5, 则o不 能为0; 且如果R3和R4为CH3,。
11、 Y为C2H5, 且o为1, 则R78不为F。 12.一种式IV化合物: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤 素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。 13.一种式V化合物: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基。
12、、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; 权利要求书 4/5 页 5 CN 111630033 A 5 Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤 素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。 14.一种式VI化合物: 其中 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6。
13、卤代烷基、 C2-C6卤代链烯基 和C2-C6卤代炔基; R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; o为0、 1、 2或3; X为金属离子。 权利要求书 5/5 页 6 CN 111630033 A 6 任选取代的二氢异喹啉的制备 0001 本发明涉及一种制备式I的任选取代的二氢异喹啉的方法: 0002 0003 WO 2016/145153描述了一种制备任选取代的二氢异喹啉的方法。 上述文献中描述 的方法的缺点是该方法包括许多制备该类二氢异喹啉的步骤。 0004 Org.Lett.11(3), 729-732也描述了一种制备取代。
14、的二氢异喹啉的多步骤方法。 此 外, 在反应中作为试剂使用NaN3, 该试剂尤其在高温下可能是爆炸性的, 并且不适合大规模 工业生产。 0005 因此, 本发明的目的是找到一种制备式I的任选取代的二氢异喹啉的新方法, 该方 法将是有效的且同时适合大规模生产。 0006 现发现式I的二氢异喹啉衍生物可通过式II化合物与式III化合物的一步反应获 得: 0007 0008 其中 0009 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链 烯基和C2-C6卤代炔基; 0010 R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧。
15、基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; 0011 o为0、 1、 2或3; 0012 Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代, 0013 0014 其中R3、 R4、 o和R78如上所定义, 说明书 1/25 页 7 CN 111630033 A 7 0015 0016 其中Y如上所定义。 0017 本发明方法是有效的, 因为它仅包括一步反应。 此外, 代替了NaN3, 使用化合物 III, 其不具有爆炸性。 这些优点使根据本发明的方法适合用于大规模生产。
16、。 0018 根据本发明的一个实施方案, 该反应在酸的存在下进行。 0019 优选地, 酸选自无机酸, 例如硫酸、 发烟硫酸、 硝酸、 磷酸、 氢溴酸、 盐酸、 氢氟酸, 有 机酸, 例如三氟甲烷磺酸、 甲烷磺酸、 三氟乙酸、 三氯乙酸及其混合物。 0020 作为酸, 更优选硫酸、 发烟硫酸和三氟乙酸。 0021 最优选使用硫酸。 相对于所用醇II, 酸的优选用量为1-10当量, 更优选2-8当量, 甚 至更优选2.5-5当量。 0022 根据本发明的实施方案, II与III之间的反应在惰性溶剂中进行。 0023 “惰性有机溶剂” 是指在本发明方法的反应条件下不与反应物或产物发生任何显 著反应。
17、的有机溶剂。 0024 在一个实施方案中, 惰性有机溶剂选自非卤代惰性有机溶剂; 优选非卤代脂族烃、 非卤代脂环族烃、 非卤代芳族烃、 卤代脂族烃、 卤代芳族烃、 酰胺、 醚、 酯、 酮、 腈及其任何组 合。 0025 合适非卤代脂族烃的实例包括戊烷、 己烷、 庚烷、 石油醚等。 优选具有5-10个碳原 子的饱和脂族烃。 0026 合适非卤代脂环族烃的实例包括环戊烷、 环己烷、 环庚烷等。 优选具有5-10个碳原 子的非卤代饱和脂环族烃。 环己烷为特别优选的。 0027 合适非卤代芳族烃的实例包括甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二甲苯、 乙苯、 2-丙基 苯(枯烯)、 2-异丙基甲苯(邻伞花。
18、烃(o-cymol)、 3-异丙基甲苯(间伞花烃(m-cymol)、 4-异 丙基甲苯(对伞花烃(p-cymol)、 1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)等。 优选甲苯、 邻二甲苯、 间二 甲苯、 对二甲苯、 乙苯、 1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)及其任何组合。 在非卤代芳族烃中特别 优选甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二甲苯及其任何组合, 其中最优选甲苯。 0028 合适卤代脂族烃的实例包括二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2-二氯乙烷、 1,1,1,2- 四氯乙烷、 1,1,2,2-四氯乙烷、 1,1-二氯乙烯、 1,2-二氯乙烯等。 优选二氯甲烷和1,2-二氯 乙烷及其任何组合。 00。
19、29 合适卤代芳族烃的实例包括氯苯、 溴苯、 邻二氯苯、 间二氯苯、 , , -三氟甲苯(三 氟甲苯)等及其任何组合。 0030 合适酰胺的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、 N,N-二乙基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮等及其任何组合。 0031 合适醚的实例包括环状和非环状醚, 例如乙醚、 二异丙醚、 正丁基甲基醚、 异丁基 甲基醚、 仲丁基甲基醚、 叔丁基甲基醚、 环戊基甲基醚、 四氢呋喃、 1,4-二烷等及其任何 组合。 0032 合适酯的实例包括乙酸乙酯、 乙酸正丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸叔丁酯等及其任何组 合。 说明书 2/25 页 8 CN 111630033 A 。
20、8 0033 合适酮的实例包括丙酮、 甲基乙基酮、 甲基异丙基酮、 甲基异丁基酮、 环丙基甲基 酮等及其任何组合。 0034 合适腈的实例包括乙腈、 苄腈等及其任何组合。 0035 优选地, 惰性溶剂选自由如下组成的组: 脂族和芳族烃和卤代烃, 例如环己烷、 庚 烷、 苯、 甲苯、 二甲苯、 枯烯、 均三甲苯、 氯苯、 二氯苯和叔丁基苯, 环状或非环状醚, 例如乙 醚、 二异丙醚、 叔丁基甲基醚(MTBE)、 叔丁基乙基醚、 甲基环戊基醚、 四氢呋喃(THF)、 甲基四 氢呋喃(甲基THF)或二烷, 腈, 例如乙腈和丙腈, 脂族卤代烃, 例如二氯甲烷、 二氯乙烷、 三氯甲烷及其混合物。 003。
21、6 更优选地, 惰性溶剂为氯苯、 环己烷、 庚烷或石油醚。 0037 化合物III是可商购的, 或者可以根据已知程序合成。 有关详细信息, 参见 Heteroatom Chemistry, 26(4), 249-256; 2015; CH 675875; Anorganische und Allgemeine Chemie, 510, 136-42; 1984; Tetrahedron Letters, (27), 2517-20; 1979; Journal of Organic Chemistry, 41(21), 3486-7; 1976; Bioorganic&Medicinal Ch。
22、emistry, 23(24), 7661-7670; 2015; DE 102014008070; WO 2017059191; Tetrahedron, 63(39), 9724-9740; 2007; Chemical Communications, (16), 1775-1777; 2006; Organic&Biomolecular Chemistry, 2(13), 1921-1933; 2004; Tetrahedron Letters, (27), 2517-20; 1979。 0038 化合物II是可商购的, 或者可以根据已知程序合成。 有关详细信息, 参见: Tetrahe。
23、dron, 42(11), 2931-5; 1986; Journal of the Indian Chemical Society, 87(5), 595-600; 2010; Chemistry Letters, 37(7), 800-801; 2008; Journal of Labelled Compounds&Radiopharmaceuticals, 43(14), 1321-1326; 2000; Organic Chemistry, 47(7), 1193-6; 1982; Chemische Berichte, 114(12), 3813-30; 1981; Russian 。
24、Chemical Bulletin, 55(1), 123-136; 2006; Comptes Rendus des Seances de lAcademie des Sciences, Serie C:Sciences Chimiques, 283(3) , 75-8; 1976; Journal of Organometallic Chemistry, 328(1-2), 81-6; 1987; WO 2016038628; WO 2008090193; Chemistry Letters, 37(7), 800-801; 2008; European Journal of Medici。
25、nal Chemistry, 14(2), 165-70; 1979; Journal of Organic Chemistry, 45(19), 3925-7; 1980; Chemical Communications, 51(30), 6637-6639; 2015; Journal of the American Chemical Society, 110(23), 7737-45; 1988; Tetrahedron Letters, 50(20), 2320-2321; 2009; Journal of Medicinal Chemistry, 14(2), 165-70; 197。
26、9; Angewandte Chemie, International Edition, 53(25), 6439-6442; 2014; Bulletin de la Societe Chimique de France, (5), 787-93; 1985; Chemical Communications, 52(82), 12147-12150; 2016; European Journal of Medicinal Chemistry, 14(2), 165-70; 1979。 0039 优选地, 相对于1当量化合物II, 化合物III的用量为0.8-3当量, 特别是1.05-2.5 。
27、当量, 更具体是1.05-1.8当量。 0040 可使根据本发明方法获得的式I的取代的二氢异喹啉进一步转化为式IV化合物: 说明书 3/25 页 9 CN 111630033 A 9 0041 0042 其中 0043 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链 烯基和C2-C6卤代炔基; 0044 R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; 0045 o为0、 1、 2或3; 0046 Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄。
28、基未被取代或被CN、 NO2、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。 0047 因此, 本发明进一步涉及包括以下步骤的方法: 0048 (i)通过根据权利要求1-3中任一项的方法提供式I化合物; 0049 (ii)使式I化合物与溴化剂反应。 0050 根据本发明的一个实施方案, 根据本发明的方法中的溴化剂选自由如下组成的 组: Br2、 N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)或由HBr/H2O2组成 的体系。 0051 优选地, 溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。 0052 优选地, 溴化剂为1,3-二溴-5,5-二甲。
29、基乙内酰脲(DBDMH)。 0053 优选地, 相对于1当量化合物I, 优选以1.5-5当量, 特别是2.0-3.0当量的量使用溴 化剂。 0054 通常反应时间为10分钟至12小时, 优选30分钟至8小时, 还优选1-4小时。 0055 通常, 溴化在产生自由基的条件下进行。 优选的产生自由基的条件是使用UV光或 使用自由基引发剂如偶氮化合物或过氧化物。 优选的条件是使用自由基引发剂。 自由基引 发剂的性质取决于所施加的反应温度, 最优选过氧化苯甲酰或AIBN(偶氮二异丁腈(azo isobutyro dinitrile)。 相对于所用化合物I, 自由基引发剂的用量为0.001-0.5当量,。
30、 优 选0.005-0.3当量, 还优选0.01-0.2当量。 0056 通常, 反应在如上所定义的惰性溶剂中进行。 用于该溴化步骤的优选惰性溶剂为 氯苯、 环己烷、 庚烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯或乙腈。 优选地, 所用溶剂为 氯苯、 环己烷、 乙酸乙酯或乙酸丁酯。 0057 通过本发明方法, 可以高产率制备式I的吡啶衍生物。 优选地, 产率为至少60, 更 优选70, 甚至更优选至少75, 甚至更优选至少80。 0058 可使根据本发明方法获得的式IV的溴化二氢异喹啉进一步转化为式V化合物 说明书 4/25 页 10 CN 111630033 A 10 0059 00。
31、60 其中 0061 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链 烯基和C2-C6卤代炔基。 0062 R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; 0063 o为0、 1、 2或3; 0064 Y选自C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 苯基和苄基, 其中苯基和苄基未被取代或被CN、 NO2、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。 0065 因此, 本发明进一步涉及包括以下步骤的方法: 0066 (i)通过根据权利要求1-3中。
32、任一项的方法提供式I化合物; 0067 (ii)通过根据权利要求4-6中任一项的方法提供式IV化合物; 0068 (iii)使式IV化合物与氟化剂反应以提供式V化合物。 0069 根据本发明的另一实施方案, 氟化剂选自由如下组成的组: NaF、 CsF、 KF、 KHF2、 Olah试剂、 HF、 三烷基胺的多氢氟化物配合物(polyhydrofluoride complex)或HF在三烷基 胺(C1-C6烷基)3N中的混合物。 0070 根据另一优选的实施方案, 氟化剂为无水HF。 0071 三烷基胺的多氢氟化物配合物可由其中(n1-5)的式(C1-C6烷基)3NxnHF描述, 例 如: (。
33、C2H5)3Nx3HF, (C4H9)3Nx3HF。 0072 HF在三烷基胺(C1-C6烷基)3N中的混合物为HF含量为5-95, 优选10-60, 进一步 优选20-40的三烷基胺(C1-C6烷基)3N的混合物。 0073 优选地, 氟化剂为HF的三乙胺溶液, 优选(C2H5)3Nx3HF, 任选经(C2H5)3N或经(C2H5) 3N和极性溶剂如乙腈、 二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的混合物稀释。 0074 优选地, 相对于1当量化合物IV, 氟化剂的用量为1.2-10当量, 特别是2.2-7.8当 量, 更具体是4.4-5.6当量。 0075 根据本发明的另一实施方案, 氟化反应在溶剂。
34、, 优选极性溶剂的存在下进行。 适用 于反应的有机溶剂为质子极性溶剂, 例如水, 优选具有1-4个碳原子的脂族醇, 例如甲醇、 乙 醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇或叔丁醇, 或羧酸, 例如乙酸, 芳族烃, 例如苯、 甲苯、 二 甲苯、 枯烯、 氯苯、 硝基苯或叔丁基苯, 非质子极性溶剂, 例如环状或非环状醚, 例如乙醚、 二 异丙醚、 叔丁基甲基醚(MTBE)、 叔丁基乙基醚、 四氢呋喃(THF)或二烷, 环状或非环状酰 胺, 例如二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲, 脂族酯, 例如乙酸乙 酯、 乙酸丁酯或丙酸甲酯, 环状或非环状酮, 例如环己酮、 丙酮、 。
35、3-甲基丁酮或4-甲基戊酮- 2, 脂族叔胺, 例如三乙胺、 三丁胺或二异丙基乙基胺, 或脂族腈, 例如乙腈或丙腈, 以及上述 溶剂的混合物。 优选水、 乙腈、 3-甲基丁酮、 乙酸丁酯、 二甲基甲酰胺、 乙醇、 甲苯。 0076 优选地, 极性溶剂为乙腈或三乙胺。 说明书 5/25 页 11 CN 111630033 A 11 0077 进一步优选的溶剂体系为单独的(C2H5)3Nx3HF或加有三乙胺、 乙腈或二甲基甲酰 胺的(C2H5)3Nx3HF。 0078 该反应通常在10-150, 优选20-100, 特别优选50-90的温度下进行。 0079 典型的反应时间为0.5-18小时, 优。
36、选1-5小时, 优选1-3小时。 0080 可使根据本发明方法获得的式V的氟化二氢异喹啉进一步转化为式VI化合物: 0081 0082 其中 0083 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链 烯基和C2-C6卤代炔基; 0084 R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; 0085 o为0、 1、 2或3; 0086 X为金属离子。 0087 因此, 本发明进一步涉及包括以下步骤的方法: 0088 (i)通过根据权利要求1-3中任一项的方法提供式I化合物;。
37、 0089 (il)通过根据权利要求4-6中任一项的方法提供式IV化合物; 0090 (iii)通过根据权利要求7-8中任一项的方法提供式V化合物; 0091 (iv)使式V化合物与金属氢化物(metal hydrodixe)反应以提供式VI化合物。 0092 根据本发明的一个实施方案, X选自由如下组成的组: Li、 Na、 K和Cs。 最优选Li。 0093 可使根据本发明方法获得的式I化合物进一步转化为式VII的2,3-二取代的吡啶 化合物: 0094 0095 其中 0096 R1在每种情况下均独立地选自氢、 卤素、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; 0097 R2在每种情况下独立。
38、地选自氢和卤素; 0098 R3、 R4独立地选自C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6卤代链 烯基和C2-C6卤代炔基; 0099 R5为卤素; 0100 R6为卤素; 0101 R7、 R8与它们所键合的碳原子一起形成环A, 其中环A为苯基并且其中环A被(R78)o 取代, 其中 说明书 6/25 页 12 CN 111630033 A 12 0102 o为0、 1、 2或3; 和 0103 R78独立地选自卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基; 0104 R9在每种情况下独立地选自CH3、。
39、 CH2F和CHF2; 0105 R10在每种情况下独立地选自H、 卤素、 O(R95)、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; 其中 0106 R95为C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基。 0107 因此, 本发明进一步涉及包括以下步骤的方法: 0108 (i)通过根据权利要求1-2中任一项的方法提供式I化合物; 0109 (ii)通过根据权利要求4-6中任一项的方法提供式IV化合物; 0110 (iii)通过根据权利要求7-8中任一项的方法提供式V化合物; 0111 (iv)通过根据权利要求9的方法提供式VI化合物; 0112 (v)使式VI化合物与式VIII化合物反应以提供式VII化合。
40、物: 0113 0114 其中R1、 R2、 R9和R10如上所定义。 0115 根据一个实施方案, 步骤(v)在催化剂的存在下进行, 所述催化剂包括: Cu源、 Pd源 和任选的配体。 0116 当进行反应时, 可在室温或升高的温度下将催化剂体系(Pd+配体)一起或单独加 入。 该体系可在紧邻进行反应之前通过将Pd盐和配体组合单独制备, 或者其可以在以前合 成或以纯净形式或溶液形式购买。 也可以将配体和钯源直接加入批料中(原位工艺)。 作为 替换, 该反应可以单独使用钯源进行而无需加入额外配体。 0117 所用钯催化剂任选地由至少一种钯(II)盐或钯(0)化合物和相应膦配体原位生 产。 然而。
41、, 它们也可以直接作为钯(0)或钯(II)化合物使用而不降低初始催化活性。 0118 根据本发明的一个实施方案, Pd源选自由如下组成的组: Pd(OAc)2、 Pd(II)Cl2、 1, 2-双(二苯基膦基)乙烷二氯化钯(II)、 1,3-双(二苯基膦基)丙烷二氯化钯(II)、 1,4-双(二 苯基膦基)丁烷二氯化钯(II)、 1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、 四(三苯基膦) 钯(0)、 双(三苯基膦)二氯化钯(II)、 Pd(P(t-Bu)3)2、 Pd(acac)2、 Pd(iPr)2Ph2、 Pd(P(t-Bu) 2Ph)2Cl2、 Pd(dba)2、 PdI2、 Pd。
42、Br2或Pd(TFA)2。 0119 根据本发明的一个实施方案, 配体为单或二齿含磷配体。 0120 作为单齿含磷配体, 优选以下: 0121 式P的单齿含磷配体: 0122 0123 其中 0124 P 、 P 、 P 独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、 C3-C6环烷基、 芳基和杂芳基。 0125 更优选选自由如下组成的组的单齿含磷配体: 三乙基膦、 三正丁基膦、 三叔丁基 膦、 三苄基膦、 三(环戊基)膦、 三(环己基)膦、 三苯基膦、 三(对甲苯基)膦、 三(间甲苯基)膦、 三(邻甲苯基)膦、 三(对甲氧基苯基)膦、 三(对二甲基氨基苯基)膦、 三(钠-间磺基苯基)膦 说明书 7。
43、/25 页 13 CN 111630033 A 13 烷、 二苯基(2-磺基苯基)膦、 三(1-萘基)膦、 二叔丁基-苯基膦、 XPhos、 SPhos、 RuPhos和二苯 基-2-吡啶基膦。 最优选三苯基膦、 三(对甲苯基)膦和三(环己基)膦。 0126 作为双齿含磷配体, 优选以下: 2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联萘(BINAP)、 1,1-双 (二苯基膦基)甲烷(DPPM)、 1,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、 1,3-双(二苯基膦基)丙烷 (DPPP)、 1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB)、 1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、 4,5-双(二 苯基膦基)。
44、-9,9-二呫吨(Xantphos)、 1,2-双(二叔丁基膦基甲基)苯、 1,2-双(二叔戊基膦基 甲基)苯、 1,3-双(二苯基膦基)-2,2-二甲基丙烷、 1,3-双(二苯基膦基)-2-甲基-2-丁基-丙 烷和1,2-双(二叔丁基膦基甲基)萘。 最优选1,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、 1,3-双(二苯 基膦基)丙烷(DPPP)、 1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁 (DPPF)。 0127 钯与膦配体的摩尔比应为4:1-1:100, 优选1:1-1:5, 特别优选1:1-1:2。 0128 当进行反应时, 可在室温或升高的温度下将催化剂体系(。
45、Pd+配体)一起加入或单 独加入。 该体系可以在紧邻进行反应之前通过将Pd盐和配体组合而单独制备, 或者其可以 纯净形式或溶液形式购买或合成。 也可将配体和钯源直接加入批料中(原位工艺)。 0129 根据本发明的一个实施方案, Cu盐选自如下组: CuI、 CuBr、 CuCl、 CuF、 Cu2O、 Cu (OAc)、 Cu2(CO3)(OH)2、 CuSO4、 CuO、 Cu(O三氟甲磺酸盐)2、 Cu(OAc)2。 最优选CuBr、 CuCl、 Cu2O、 CuSO4和CuO。 0130 钯与铜盐的摩尔比应为0.01-50, 优选0.05-20, 优选0.1-5。 0131 适用于反应的。
46、有机溶剂为非质子溶剂, 例如芳族烃, 如苯、 甲苯、 二甲苯、 枯烯、 氯 苯、 二氯苯、 硝基苯或叔丁基苯, 非质子极性溶剂, 例如环状或非环状醚, 如乙醚、 二异丙醚、 叔丁基甲基醚(MTBE)、 叔丁基乙基醚、 四氢呋喃(THF)或二烷, 环状或非环状酰胺, 如二 甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲, 脂族酯, 如乙酸乙酯、 乙酸丁酯或 丙酸甲酯, 环状或非环状酮, 如环己酮、 丙酮、 3-甲基丁酮或4-甲基戊酮-2, 脂族氯化溶剂, 如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2-二氯乙烷、 1,1,2-三氯乙烯, 或脂族腈, 如乙腈或丙腈, 以 及上述溶剂的混合物。 。
47、优选乙腈、 3-甲基丁酮、 4-甲基戊酮-2、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 N-甲基 吡咯烷酮、 二甲基甲酰胺、 甲苯、 二甲苯, 甚至更优选甲苯、 N-甲基吡咯烷酮或乙酸丁酯。 0132 其中R9为CH3的式VIII化合物使用式IX化合物与选自由例如N-溴琥珀酰亚胺 (NBS)、 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)或由HBr/H2O2组成的体系组成的组的溴化剂 在发烟硫酸65的存在下反应而制备: 0133 0134 其中 0135 R1在每种情况下独立地选自氢、 卤素、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; 0136 R2在每种情况下独立地选自氢和卤素; 0137 R10在每种情。
48、况下独立地选自H、 卤素、 O(R95)、 C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基; 其中 0138 R95为C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基。 0139 优选地, 根据本发明的方法中的溴化剂选自由如下组成的组: 例如N-溴琥珀酰亚 说明书 8/25 页 14 CN 111630033 A 14 胺(NBS)、 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)或由HBr/H2O2组成的体系。 优选的溴化剂 为NBS和DBDMH。 最优选的溴化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)。 0140 典型的反应时间为1-20小时, 优选2-15小时, 更优选3-10小时, 最优选3-。
49、5小时。 0141 典型地, 将使用惰性有机溶剂萃取产物。 0142 “惰性有机溶剂” 是指在本发明方法的反应条件下不与反应物或产物发生任何显 著反应的有机溶剂。 0143 在一个实施方案中, 惰性有机溶剂选自非卤代惰性有机溶剂; 优选非卤代脂族烃、 非卤代脂环族烃、 非卤代芳族烃、 卤代脂族烃、 卤代芳族烃、 醚、 酯、 酮及其任何组合。 0144 合适非卤代脂族烃的实例包括戊烷、 己烷、 庚烷等。 优选具有5-10个碳原子的饱和 脂族烃。 0145 合适非卤代脂环族烃的实例包括环戊烷、 环己烷、 环庚烷等。 优选具有5-10个碳原 子的非卤代饱和脂环族烃。 环己烷是特别优选的。 0146 。
50、合适非卤代芳族烃的实例包括甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二甲苯、 乙苯、 2-丙基 苯(枯烯)、 2-异丙基甲苯(邻伞花烃)、 3-异丙基甲苯(间伞花烃)、 4-异丙基甲苯(对伞花 烃)、 1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)等。 优选甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二甲苯、 乙苯、 1,3, 5-三甲基苯(均三甲苯)及其任何组合。 在非卤代芳族烃中特别优选甲苯、 邻二甲苯、 间二甲 苯、 对二甲苯及其任何组合, 其中最优选甲苯。 0147 合适卤代脂族烃的实例包括二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1,2-二氯乙烷、 1,1,1,2- 四氯乙烷、 1,1,2,2-四氯乙烷、 1,1-二氯乙烯、。
- 内容关键字: 任选 取代 二氢异 喹啉 制备
农业育苗盘.pdf
污水厂处理用空气介入的药剂搅拌装置.pdf
选粉机.pdf
氧气管收纳装置.pdf
中频感应电炉冷炉装置.pdf
玩具变形车.pdf
复合纤维的快速烘干装置.pdf
可折叠伸缩式电井盖板提升转运装置.pdf
过滤元件旋转焊接装置的接电模块.pdf
漂染废水处理和中水回用设备.pdf
具有旋转装饰部件的玩具泡泡棒.pdf
LED光源模组.pdf
用于标液精确取样装置.pdf
用于制备二氧化碳吸附储存材料的装置.pdf
节能保温断桥铝合金型材.pdf
多节联动节距机构.pdf
气体防倾倒运输装置.pdf
条装食品的整理机.pdf
石墨型钛合金底注式浇注排气系统.pdf
大挠度伸缩闸阀.pdf
薄膜吹塑用冷却装置.pdf
红外图像超分辨重建系统及方法.pdf
数码云相框智能照片优化处理系统.pdf
玄武岩纤维管材检测装置及方法.pdf
桥梁梁板加固焊接设备.pdf
宽范围任意频点的时频参数综合测方法.pdf
高分子颗粒筛选系统.pdf
纳米硅复合隔热材料及其制备方法.pdf
气浮轴承刚度测试装置.pdf
金属软管与燃气灶的连接结构.pdf
基于点云深度学习的机械零部件装配特征测量方法.pdf
基于车身颜色的车辆事故预测方法、设备和存储介质.pdf