用于植入物和其他基材的锆和钛磷酸盐涂层.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201980009971.3 (22)申请日 2019.02.08 (30)优先权数据 1802184.0 2018.02.09 GB (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2020.07.24 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2019/053200 2019.02.08 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2019/155021 EN 2019.08.15 (71)申请人 普罗米米克公司 地址 瑞典默恩达尔市 (72)发明人 P凯林F柯里P汉达 L维京森 (74。

2、)专利代理机构 北京信诺创成知识产权代理 有限公司 11728 代理人 王庆云尹吉伟 (51)Int.Cl. A61L 27/32(2006.01) A61L 27/54(2006.01) A61L 27/56(2006.01) (54)发明名称 用于植入物和其他基材的锆和钛磷酸盐涂 层 (57)摘要 本发明涉及涂覆的基材， 其中涂层包含磷酸 钛和/或磷酸锆。 在某些实施方案中， 基材是用于 体内的植入物。 本发明还涉及在基材表面上形成 包含磷酸钛和/或磷酸锆或由磷酸钛和/或磷酸 锆组成的涂层的方法。 权利要求书3页 说明书14页 附图7页 CN 111655301 A 2020.09.11 。

3、CN 111655301 A 1.一种在其表面上包括涂层的基材， 所述涂层包括磷酸钛、 磷酸锆或其混合物， 其中所 述基材是适合在体内使用的植入物。 2.根据权利要求1所述的基材， 其中所述涂层是多孔的。 3.根据任一前述权利要求所述的基材， 其中所述涂层由磷酸钛、 磷酸锆或其混合物组 成。 4.根据任一前述权利要求所述的基材， 其中所述涂层是无定形的。 5.根据任一前述权利要求所述的基材， 其中所述涂层是连续的。 6.根据任一前述权利要求所述的基材， 其中所述包含磷酸钛、 磷酸锆或其混合物的涂 层的厚度为约1至约1000nm。 7.根据任一前述权利要求所述的基材， 其中所述包含磷酸钛、 磷酸。

4、锆或其混合物的涂 层的厚度为约5至约250nm。 8.根据任一前述权利要求所述的基材， 其中所述包含磷酸钛、 磷酸锆或其混合物的涂 层的厚度为约5至约80nm。 9.根据任一前述权利要求所述的基材， 其中所述包含磷酸钛、 磷酸锆或其混合物的涂 层的厚度为约10至约40nm。 10.根据任一前述权利要求所述的基材， 其中所述涂层中的磷酸钛和/或磷酸锆具有约 5至约400m2/g的比表面积。 11.根据任一前述权利要求所述的基材， 其中所述基材包括包含磷酸钙的另一涂层。 12.根据权利要求11所述的基材， 其中所述磷酸钙为无定形磷酸钙、 磷酸一钙、 磷酸二 钙、 磷酸三钙、 磷酸四钙、 羟基磷灰石。

5、、 磷酸八钙或其混合物的形式， 优选为羟基磷灰石。 13.根据权利要求11或12中任一项所述的基材， 其中所述另一涂层在包含磷酸钛、 磷酸 锆或其混合物的所述涂层的上面。 14.根据任一前述权利要求所述的基材， 其中包含磷酸钛、 磷酸锆或其混合物的所述涂 层还包含抗生素。 15.根据任一前述权利要求所述的基材， 其中所述植入物是牙螺钉、 髋骨柄、 脊柱融合 笼、 造口术袋口、 骨锚式助听器、 牙科植入物基台或外部固定装置。 16.根据任一前述权利要求所述的基材， 其中所述基材由金属、 陶瓷、 石墨材料或聚合 物制成。 17.根据权利要求16所述的基材， 其中所述金属选自钛及其合金、 锆及其合金。

6、、 不锈钢、 钽、 NiTi合金和钴铬合金； 所述陶瓷选自氧化铝、 氧化锆、 氧化铝增韧氧化锆和Si3N4； 所述石 墨材料选自石墨烯和热解碳； 和所述聚合物选自聚丙烯、 聚乙烯、 聚砜、 聚醚酮酮、 聚(苯乙 烯)、 聚(碳酸酯)、 聚(对苯二甲酸乙二酯)和聚醚醚酮。 18.根据权利要求16所述的基材， 其中所述基材由钛或其合金、 锆或其合金、 不锈钢、 钽、 NiTi合金、 钴铬合金、 氧化铝、 氧化锆、 氧化铝增韧氧化锆、 热解碳、 聚砜、 聚醚酮酮、 聚 (苯乙烯)、 聚(碳酸酯)或聚醚醚酮制成， 优选聚醚醚酮。 19.一种在基材表面上形成包含磷酸锆或由磷酸锆组成的涂层的方法， 所述方。

7、法包括： a)将包含锆前体的第一油包水乳液与包含磷酸盐前体的第二油包水乳液混合， 并使锆 前体和磷酸盐前体一起反应以形成纳米级磷酸锆颗粒的分散体； b)将所述分散体施加到所述基材表面上； 权利要求书 1/3 页 2 CN 111655301 A 2 c)任选地在所述基材表面上形成均匀的分散体层； 和 d)除去所述分散体的任何其他组分， 以在所述基材表面上形成磷酸锆涂层。 20.根据权利要求19所述的方法， 其中所述第一油包水乳液和/或第二油包水乳液还包 含一种或多种表面活性剂。 21.一种在基材表面上形成包含磷酸锆或由磷酸锆组成的涂层的方法， 所述方法包括： a1)将磷酸盐前体添加到包含锆前体。

8、的油包水乳液中， 或将锆前体添加到包含磷酸盐 前体的油包水乳液中， 并使锆前体和磷酸盐前体一起反应以形成纳米级磷酸锆颗粒的分散 体； b)将所述分散体施加到所述基材表面上； c)任选地在所述基材表面上形成均匀的分散体层； 和 d)除去所述分散体的任何其他组分， 以便在所述基材表面上形成磷酸锆涂层。 22.一种在基材表面上形成包含磷酸钛或由磷酸钛组成的涂层的方法， 所述方法包括： e)将钛前体添加到包含磷酸盐前体的油包水乳液中， 并使钛前体和磷酸盐前体一起反 应以形成纳米级磷酸钛颗粒的分散体； f)将所述分散体施加到所述基材表面上； g)任选地在所述基材表面上形成均匀的分散体层； 和 h)除去所。

9、述分散体的任何其他成分， 以在所述基材表面上形成磷酸钛涂层。 23.根据权利要求21或22所述的方法， 其中所述油包水乳液还包含一种或多种表面活 性剂。 24.一种在基材表面上形成包含磷酸钛和/或磷酸锆或由磷酸钛和/或磷酸锆组成的涂 层的方法， 所述方法包括： a)将包含锆前体和/或钛前体的溶液在有机溶剂中与包含磷酸盐前体的油包水乳液混 合， 并使锆前体和/或钛前体以及磷酸盐前体一起反应， 形成纳米级磷酸锆和/或磷酸钛颗 粒的分散体； b)将所述分散体施加到所述基材表面上； c)任选地在基材上形成均匀的分散体层； 和 d)除去所述分散体的任何其他成分， 以便在所述基材上形成磷酸锆和/或磷酸钛涂。

10、层。 25.根据权利要求24所述的方法， 其中所述油包水乳液和/或溶液还包含一种或多种表 面活性剂。 26.根据权利要求22-25中任一项所述的方法， 其中所述钛前体选自四氯化钛(TiCl4)、 乙醇钛、 异丙醇钛和双(乙酰丙酮)二异丙醇钛。 27.根据权利要求19-21或23-25中任一项所述的方法， 其中所述锆前体选自四氯化锆 (ZrCl4)、 氯氧化锆、 硝酸锆、 乙醇锆、 异丙醇锆和双(乙酰丙酮)二异丙醇锆。 28.根据权利要求19-27中任一项所述的方法， 其中所述磷酸盐前体选自磷酸(H3PO4)、 Na3PO4、 Na2HPO4、 NaH2PO4、 K3PO4、 K2HPO4、 K。

11、H2PO4,， 亚磷酸(H3PO3)， 次磷酸(H3PO2)， 或亚磷酸 酯。 29.根据权利要求19-28中任一项所述的方法， 其中通过逐滴添加、 喷涂或通过将所述 基材浸入所述分散体中， 将所述分散体施加到所述表面上。 30.根据权利要求19-29中任一项所述的方法， 其中通过旋转基材、 毛细管提取、 通过使 权利要求书 2/3 页 3 CN 111655301 A 3 用重力或通过将压缩气体流施加到基材上， 形成在所述基材表面上的均匀的分散体层。 31.根据权利要求19至30中任一项所述的方法， 其中通过热处理、 等离子体处理、 液体 提取或通过这些的组合去除其他组分。 32.根据权利要。

12、求19-31中任一项所述的方法， 其中所述方法增加了所述基材的亲水 性。 33.根据权利要求32所述的方法， 其中所述基材由聚醚醚酮制成。 34.根据权利要求19-33中任一项所述的方法， 进一步包括形成包含磷酸钙的另一涂 层。 35.根据权利要求34所述的方法， 其中所述磷酸钙为无定形磷酸钙、 磷酸一钙、 磷酸二 钙、 磷酸三钙、 磷酸四钙、 羟基磷灰石、 磷酸八钙或其混合物， 优选为羟基磷灰石。 36.根据权利要求34或权利要求35所述的方法， 其中所述另一涂层在包含磷酸钛和/或 磷酸锆或由磷酸钛和/或磷酸锆组成的涂层的上面形成。 37.根据权利要求19-36中任一项所述的方法， 其中所述。

13、基材是用于体内的植入物。 38.一种可通过权利要求37所述的方法获得的涂覆的基材。 39.一种在其表面上包含多孔涂层的基材， 所述涂层包含磷酸钛、 磷酸锆或其混合物， 其中包含磷酸钛、 磷酸锆或其混合物的涂层具有约1至99nm的厚度。 40.根据权利要求39所述的基材， 其中所述包含磷酸钛、 磷酸锆或其混合物的涂层的厚 度为约5至约80nm。 41.根据权利要求39所述的基材， 其中所述包含磷酸钛、 磷酸锆或其混合物的涂层的厚 度为约10至约40nm。 42.根据权利要求39-41中任一项所述的基材， 其中所述涂层由磷酸钛、 磷酸锆或其混 合物组成。 43.根据权利要求39-42中任一项所述的。

14、基材， 其中所述涂层是无定形的。 44.根据权利要求39-43中任一项所述的基材， 其中所述涂层是连续的。 45.根据权利要求39-44中任一项所述的基材， 其中所述涂层中的磷酸钛和/或磷酸锆 具有约5至约400m2/g的比表面积。 46.根据权利要求39-45中任一项所述的基材， 其中包含磷酸钛、 磷酸锆或其混合物的 所述涂层还包含抗生素。 47.根据权利要求39-46中任一项所述的基材， 其中所述基材由金属、 陶瓷、 石墨材料、 聚合物或硅制成。 48.根据权利要求47所述的基材， 其中所述金属选自钛及其合金、 锆及其合金、 不锈钢、 钽、 NiTi合金和钴铬合金； 所述陶瓷选自氧化铝、 。

15、氧化锆、 氧化铝增韧氧化锆和Si3N4； 所述石 墨材料选自石墨烯和热解碳； 和所述聚合物选自聚丙烯、 聚乙烯、 聚砜、 聚醚酮酮、 聚(苯乙 烯)、 聚(碳酸酯)、 聚(对苯二甲酸乙二酯)和聚醚醚酮。 49.根据权利要求47所述的基材， 其中所述基材由钛或其合金、 锆或其合金、 不锈钢、 钽、 NiTi合金、 钴铬合金、 氧化铝、 氧化锆、 氧化铝增韧氧化锆、 热解碳、 聚砜、 聚醚酮酮、 聚 (苯乙烯)、 聚(碳酸酯)或聚醚醚酮制成， 优选聚醚醚酮。 权利要求书 3/3 页 4 CN 111655301 A 4 用于植入物和其他基材的锆和钛磷酸盐涂层 发明领域 0001 本发明提供了与活组。

16、织， 例如骨组织和软组织有利地相互作用的涂层。 该涂层对 机械磨损和酸性条件具有高度抵抗力， 因此可以在体内长时间保留。 本发明的另一个目的 是创建可用于各种应用的亲水性表面。 更具体地说， 描述了金属磷酸盐如磷酸锆和磷酸钛 的涂层。 背景技术 0002 植入物用于人体的各个部位。 牙螺钉、 髋关节柄和脊柱融合笼只是设计成与骨组 织整合的装置的一些示例。 造口术袋口、 骨锚式助听器和牙植入物基台是设计成与软组织 整合的装置的示例。 0003 为了将植入物成功整合到人体组织中， 植入物材料的选择自然非常重要。 钛在 1950年代被发现具有出色的与骨骼整合的能力， 并且还可以刺激新的骨骼组织的生长。

17、， 这 种现象如今被称为骨整合。 由于这些特性及其高机械强度， 钛是当今最常见的植入材料。 与 钛相比， 氧化锆和氧化铝增韧氧化锆等陶瓷的骨整合速度较慢， 但可用于要求极高硬度和 强度的应用， 例如髋臼杯和股骨头。 也有一些材料被归类为生物惰性材料； 这些被人体所接 受， 但不整合。 这种材料的例子是聚合物， 例如聚酰胺和聚醚醚酮(PEEK)。 0004 骨主要由磷酸钙化合物组成， 该化合物在化学和结构上与矿物羟基磷灰石(HA)非 常相似。 为了改善骨整合， 可以在植入物表面上施加磷酸钙涂层。 作用机理尚不完全清楚， 但通常认为磷酸钙通过吸收参与骨骼形成初期的蛋白质来触发骨骼生长。 在稍后的阶。

18、段， 涂层被逐渐吸收并用作形成新骨的原料。 诸如磷酸三钙(TCP)和HA之类的材料对骨骼组织 的生长具有有据可查的有益作用， 因此， 这些材料在临床上已广泛用于各种医疗应用中， 例 如骨骼支架材料和植入物涂层。 0005 磷酸钙生物材料的一个重要参数是体内的吸收速度。 内源性骨的吸收是自然过 程； 破骨细胞不断吸收旧骨， 成骨细胞产生新骨。 这种吸收释放出钙和磷， 可用作新骨的原 料。 破骨细胞通过创造酸性环境来吸收骨骼； HA在中性pH下的溶解度非常低， 但在pH 4以下 会迅速溶解。 对于其他磷酸钙， 例如磷酸三钙或磷酸八钙， 也观察到在酸性条件下溶解度增 加。 对于厚的(20-60 m)。

19、磷酸钙基植入物涂层， 体内溶解可能会破坏涂层的完整性， 并导致 大的磷酸钙颗粒分离， 从而触发炎症反应。 对于薄的(小于1 m)涂层， 磷酸钙的含量非常低， 对于这些涂层， 磷酸钙的作用更像是骨生长的催化剂， 而不是骨生长的原料(Meirelles等 人， J.Biomed.Mater.Res.A 2 87 299-307)。 薄涂层通常是指在几周或几个月内在体内迅 速溶解。 在这段时间之后， 完成骨整合的初始步骤， 植入物的长期稳定性取决于基材的特 性。 如果薄的涂层由于某种原因溶解得比期望的快得多， 则涂层的效率将大大降低。 如果基 材本身是具有较弱的整合能力的材料， 则这可能导致植入物的。

20、锚固强度非常低， 因为存在 结缔组织会在表面而非骨上形成的风险。 PEEK是形成骨组织能力差的生物惰性材料的一个 例子。 因此， 非常重要的一点是要确保至少在整个骨整合的头几个关键周内， 随时间推移保 留骨刺激性涂层。 说明书 1/14 页 5 CN 111655301 A 5 0006 软组织是人体结构(如皮肤、 肌腱、 筋膜和口腔粘膜)的广义术语。 尽管骨整合是一 个成熟的研究领域， 并且对于愈合成骨的表面的要求是众所周知的， 但对软组织整合的了 解却很少。 通常， 对于骨整合表现良好的表面也表现出良好的软组织整合。 因此， 为了实现 软组织整合， 该表面应对蛋白质具有高亲和力并具有高表面。

21、积。 因此， 已经证明钛植入物和 HA涂覆的植入物具有良好的软组织整合。 如WO 02/087648中所述， 多孔二氧化钛(TiO2)和 二氧化硅(SiO2)涂层也被证明是有效的。 0007 如上所述， 磷酸钙矿物质在酸性pH值下具有增加的溶解度， 磷酸钙(CaP)涂层的吸 收是人体中的自然过程。 影响体内吸收的另一个重要参数是涂层对基材的粘附强度。 在聚 合材料上， CaP涂层与基材的结合强度比在高电荷表面如钛上弱得多。 与钛上的涂层相比， 体内放置的聚合物上的涂层因此面临涂层从聚合物基材上分离或分层的更高风险， 以及更 高的溶解速率。 0008 磷酸锆和磷酸钛(缩写为ZrP和TiP)是无机。

22、层状矿物， 最初发现它们具有离子交换 特性(KA Kraus等人， JACS， 78(3)694， 1956)。 如今， 磷酸锆通常用于离子交换器中、 燃料电 池中， 并在各种应用中用作催化剂材料。 由于其高的电荷密度和吸附其他分子的能力， ZrP 也已被研究作为药物输送的载体， 作为聚合物复合材料和太阳能应用中的一种成分， 仅举 几个例子。 ZrP可以在水溶液中合成， 这是通过将水溶性Zr源如氧氯化锆(ZrOCl2)与磷源 (如磷酸(H3PO4)混合。 这将沉淀出无定形或结晶性差的ZrP。 然后可以通过在H3PO4或氟化氢 (HF)中煮沸将所得产物转变为完全结晶的产物。 通过改变合成条件， 。

23、可以获得不同的ZrP多 晶型物， 例如 -ZrP(Zr(HPO4)2H2O)和-ZrP(Zr(H2PO4)(PO4)2H2O)。 通过将Ti前体与磷 酸混合， 也可以在水溶液中合成TiP。 然而， Ti前体例如TiCl4或烷氧基钛在水中水解以形成 TiO2， 因此必须以防止TiO2形成的方式进行合成。 0009 关于ZrP合成的最初报道使用水溶液中的简单沉淀， 没有任何结构导向剂来控制 颗粒的生长。 最近的研究集中在增加比表面积和粒径， 通常是通过使用表面活性剂系统或 其他软模板来实现。 Jimenez-Jimenez等人(Adv.Mater.1998， (10)， 10， 812-815)描。

24、述了在 表面活性剂辅助的系统中ZrP的合成， 其中十六烷基三甲基溴化铵(CTMA)作为结构导向剂。 结果得到比表面积为250-320m2/g的半结晶粉末， 但是没有描述产生表面涂层的方法。 0010 Yuko等人(Langmuir 22(23)， 2006， 9469-9472)公开了通过使用异丙醇锆、 磷酸三 乙酯、 Pluronic P123三嵌段共聚物、 硝酸、 乙醇和水的混合物旋涂在硅基材上制备有序中 孔磷酸锆膜。 膜厚度为约275nm。 该膜具有高质子传导性。 0011 WO03/069712公开了质子传导陶瓷膜。 所述膜包括其上具有涂层的基材， 其中所述 基材选自织造或非织造非导电。

25、纤维。 纤维可以是玻璃纤维、 陶瓷纤维或它们的组合。 涂层包 含粒度小于5000nm， 优选1-100nm或10-100nm的磷酸锆颗粒。 该涂层还可以包含磷酸锆颗粒 的附聚物， 该附聚物的尺寸为1 m或更大， 优选1-25 m。 0012 KR-10-2012-0137710 A公开了包含抗菌化合物和多孔材料的抗菌涂料组合物。 多 孔材料可以选自沸石、 磷酸钾、 磷酸锆和硅胶。 0013 WO2014/048555描述了一种程序， 其中使氧化锆表面与酸性磷酸钠溶液反应以在 表面上形成小于1.0nm厚的磷酸根离子单层。 在该实施方案中， 发现所得的磷酸根离子层很 好地粘附于ZrO2基材。 但是。

26、， 该层不是多孔的ZrP或TiP涂层。 0014 US 2003/0157349公开了一种骨传导材料， 其由金属氢氧化物与在金属表面上的 说明书 2/14 页 6 CN 111655301 A 6 诸如-ZrOH或-TiOH的表面物质的复合涂层组成。 将涂层浸入磷酸盐缓冲液中并进行热处 理， 这会在金属氢氧化物的顶部形成磷酸盐层。 该涂层由置于金属氢氧化物顶部的磷酸盐 组成， 不包含纳米级ZrP或TiP。 0015 X.Bai等人(J.Environ.Monit.,2009,11,326-329)描述了相似的方法， 其中传感 器是通过首先在玻璃表面上产生ZrO2涂层， 然后施加磷酸溶液到ZrO。

27、2涂层， 在ZrO2涂层上产 生磷酸盐的层形成的。 注意， 作者将此描述为 “ZrP涂层” ， 但像WO2014/048555一样， 它是 ZrO2层上的磷酸根离子涂层。 该ZrO2/磷酸盐涂层的厚度被描述为0.9 m。 0016 WO2005/123579描述了以涂层形式或粉末形式生产纳米级磷酸钙。 这种涂覆方法 能够产生非常薄的(10nm至100nm)可以通过使用扫描电子显微镜 (SEM)检查涂层基材的横截面来测量。 0070 优选地， 涂层由无定形或低结晶度的ZrP和/或TiP形成。 可以通过适当的处理将无 定形或低结晶度的ZrP或TiP转变为高度结晶的ZrP或TiP， 但这是可选的。 。

28、用于将无定形或 低结晶度的ZrP或TiP转化为高度结晶的材料的方法是本领域已知的。 然而， 转化为高度结 晶的ZrP或TiP通常需要用沸腾的磷酸或氢氟酸处理或热处理。 因此除非基材对处理条件有 抵抗力， 否则不适合。 0071 方法： 0072 本发明还提供了在基材上形成ZrP和/或TiP涂层的方法， 以及改善或增加基材亲 水性的方法。 0073 本发明提供了在基材表面上形成包含磷酸锆或由磷酸锆组成的涂层的第一方法， 该方法包括： 0074 a)将包含锆前体和任选的表面活性剂的第一油包水乳液与包含磷酸盐前体和任 选的表面活性剂的第二油包水乳液混合， 并使锆前体和磷酸盐前体一起反应以形成纳米级 。

29、磷酸锆颗粒的分散体； 0075 b)优选通过逐滴添加、 喷涂或通过将基材浸入分散体中将所述分散体施用于基材 的表面； 0076 c)任选地， 优选地通过旋转基材、 毛细管提取、 通过使用重力或通过将压缩气体流 施加到基材上， 在基材的表面上形成均匀的分散体层； 和 0077 d)优选通过热处理、 等离子体处理、 液体提取或通过这些的组合除去分散体的任 何其他组分， 以在基材表面上形成磷酸锆涂层。 0078 作为上述方法的替代方法， 可以将上述步骤a)替换为步骤a1)： 0079 a1)将磷酸盐前体添加到包含锆前体和任选的表面活性剂的油包水乳液中， 或将 锆前体添加到包含磷酸盐前体和任选的表面活。

30、性剂的油包水乳液中， 并使锆前体和磷酸盐 前体一起反应以形成纳米级磷酸锆颗粒的分散体。 0080 本发明进一步提供了在基材表面上形成包含磷酸钛或由磷酸钛组成的涂层的第 二方法， 该方法包括： 0081 e)将钛前体加入到包含磷酸盐前体和任选的表面活性剂的油包水乳液中， 并使钛 前体和磷酸盐前体一起反应， 形成纳米级磷酸钛颗粒的分散体； 0082 f)优选通过逐滴添加、 喷涂或通过将基材浸入分散体中将所述分散体施用于基材 的表面； 说明书 7/14 页 11 CN 111655301 A 11 0083 g)任选地， 优选地通过旋转基材、 毛细管提取、 通过使用重力或通过将压缩气体流 施加到基材。

31、上， 在基材的表面上形成均匀的分散体层； 和 0084 h)优选通过热处理、 等离子体处理、 液体萃取或通过这些的组合除去分散体的任 何其他组分， 以在基材表面上形成磷酸钛涂层。 0085 本发明进一步提供了在基材表面上形成包含磷酸钛和/或磷酸锆或由磷酸钛和/ 或磷酸锆组成的涂层的第三方法， 该方法包括： 0086 a)将包含锆前体和/或钛前体以及可选的表面活性剂的溶液在有机(非水)溶剂中 与包含磷酸盐前体和可选的表面活性剂的油包水乳液混合， 并使锆前体和/或钛前体以及 磷酸盐前体一起反应， 形成纳米级磷酸锆和/或磷酸钛颗粒的分散体； 0087 b)将所述分散体施加到固体表面上， 优选通过滴加。

32、、 喷涂或将基材浸入分散体中； 0088 c)任选地， 优选通过旋转、 毛细管萃取、 通过使用重力或通过将压缩气流施加到基 材上， 在基材上形成均匀的分散体层； 和 0089 d)除去分散体的任何其他组分， 优选通过热处理、 等离子处理、 液体萃取或通过这 些的组合， 以在基材上形成磷酸锆和/或磷酸钛涂层。 0090 本发明进一步提供了用于增加基材表面的亲水性的方法， 该方法包括使用上述本 发明的任何方法在基材表面上形成涂层。 0091 在本发明的方法中， 纳米级是指最长尺寸为1至100nm的颗粒。 0092 优选地， 用于本发明方法的每种起始乳液和溶液还包含一种或多种表面活性剂。 0093 。

33、钛前体可以是任何合适的钛盐或可以溶解在合适的有机溶剂中的化合物， 包括四 氯化钛(TiCl4)、 乙醇钛、 异丙醇钛和双(乙酰丙酮)二异丙醇钛。 与水接触时， 包括TiCl4和异 丙醇钛在内的许多钛化合物都会水解形成二氧化钛。 因此， 对于合成磷酸钛涂层， 重要的是 避免钛前体与水过早接触。 因此， 优选的钛前体是可溶于有机溶剂的化合物。 不溶于水的钛 盐或化合物， 例如二氧化钛、 硫酸钛、 碳化钛或磷酸钛不适合用作前体。 0094 锆前体可以是任何合适的锆盐或化合物， 包括四氯化锆(ZrCl4)、 氯氧化锆、 硝酸 锆、 乙醇锆、 异丙醇锆和双(乙酰丙酮)二异丙醇锆。 为了在第一方法中使用，。

34、 锆前体应溶于 水， 以使其存在于油包水乳液的水相中。 合适的水溶性前体包括四氯化锆、 氧氯化锆和硝酸 氧锆。 为了用于第三种方法， 锆前体应可溶于有机溶剂。 合适的有机可溶性前体包括乙醇 锆、 异丙醇锆和双(乙酰丙酮)二异丙醇锆。 0095 磷前体可以是磷酸(H3PO4)、 Na3PO4、 Na2HPO4、 NaH2PO4、 K3PO4、 K2HPO4、 KH2PO4,， 亚磷酸 (H3PO3)， 次磷酸(H3PO2)， 或例如亚磷酸三乙酯的亚磷酸酯。 优选地， 磷前体可溶于水， 使得 其存在于油包水乳液的水相中。 0096 金属前体和磷酸盐前体可以以任何合适的摩尔比使用， 例如以提供Zr与。

35、磷酸盐的 摩尔比为约1： 1至约1： 3或钛与磷酸盐的摩尔比为约1： 2。 0097 在本发明的方法中使用的油包水型乳液优选是微乳液。 乳液通常包含表面活性 剂， 但是潜在地可以使用具有纳米尺寸水性结构域的任何表面活性剂稳定的体系。 微乳液 一般包含分散相， 其以直径约1-100nm， 例如直径约10-50nm的液滴或结构域存在， 分散在连 续相内。 在油包水型微乳液中， 水形成分散相， 而与水不混溶或基本不混溶的有机溶剂(油) 形成连续相。 为了帮助稳定乳液， 表面活性剂通常存在于分散相和连续相之间的界面上 (K.Holmberg等人Surfactants and Polymers in a。

36、queous solutions,Wiley,ISBN 0- 说明书 8/14 页 12 CN 111655301 A 12 471-49883-1)。 微乳液的一个有益特性是能够润湿并扩散到几乎任何表面上， 无论是极性 和亲水性表面(例如钛)还是非极性和疏水性表面(例如PEEK)。 0098 不受理论的束缚， 据信在初始油包水乳液中优选表面活性剂衬里的分散水结构域 起纳米级(例如， 直径在约1至约100nm的范围内)反应容器的作用， 其防止正在生长的ZrP或 TiP颗粒碰撞并生长为较大的聚集体。 结果是其中水结构域包含分散的纳米级ZrP或TiP颗 粒的分散体。 0099 可以使用各种表面活性。

37、剂/溶剂/水的组合来形成用于本发明方法的乳液。 适用于 本文方法的表面活性剂包括但不限于： 非离子表面活性剂， 例如(聚环氧丙烷)(PPO)-聚(环 氧乙烷)(PEO)表面活性剂， 例如PEO-PPO-PEO和PPO-PEO-PPO表面活性剂、 乙醇乙氧基化物 (C-EO)、 聚山梨酯、 直链醇、 脂肪酸酰胺、 烷基酚乙氧基化物和聚甘油烷基醚， 阴离子表面活 性剂， 例如烷基磷酸酯、 烷基磺酸盐和烷基硫酸盐， 和阳离子表面活性剂， 例如季铵盐。 优选 的表面活性剂包括聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)(PEO-PPO-PEO)嵌段共聚物 Pluronic L64和Pluronic 。

38、P84以及烷基酚乙氧基化物。 合适的烷基酚乙氧基化物包括以 Triton商标购自The Dow Chemical Company的那些， 例如Triton X-100， 其CAS登记号为： 9002-93-1， 并具有以下通式： 0100 0101 其中n是9-10。 0102 适用于制备起始乳液或溶液的有机溶剂包括与水不混溶或基本不混溶的任何溶 剂， 例如脂族、 芳族和环状烃、 醇、 酯、 醚、 酮及其混合物。 优选的有机溶剂包括对二甲苯、 环 己烷和十六烷及其组合。 0103 如果在本文公开的方法中使用两种不同的乳液或乳液和有机溶液， 则优选在两者 中使用相同的有机溶剂。 类似地， 优选在。

39、两者中使用相同的表面活性剂。 在本发明方法的混 合步骤中， 混合应持续足够的时间， 以使金属前体和磷酸盐前体在一起反应， 形成TiP或 ZrP。 通常， 混合应持续约5至24小时， 优选约6小时， 以确保反应完成。 由于ZrP和TiP不溶于 水和所用的有机溶剂， 因此它们会沉淀出来， 形成ZrP和/或TiP的胶态分散体。 如本文所用， 胶态分散体是指分散在液体中的尺寸为约1至约1000nm的颗粒。 0104 可以使用本领域已知的任何技术将分散体施加至基材的表面， 包括喷涂、 浸涂或 通过逐滴添加。 可以使用诸如旋涂机之类的装置通过除去过量的涂料分散体来控制涂料液 层的厚度， 并散布液体以在基材。

40、的所有期望表面上形成均匀的层。 0105 将涂料分散体施涂到基材上后， 除TiP或ZrP以外的分散体组分(包括水、 有机溶剂 和任何表面活性剂)必须除去， 仅留下一层磷酸锆或一层磷酸钛。 这导致ZrP和/或TiP的纳 米级颗粒附聚或融合在一起， 形成连续的多孔涂层。 干燥可用于去除水和任何有机溶剂， 但 是可能需要其他方法来去除存在的任何表面活性剂。 去除所有其他成分的一种方便方法是 在足够高的温度下进行热处理， 以燃烧表面活性剂并蒸发水和有机溶剂。 热处理还可以增 加磷酸盐化合物与基材之间的粘附力， 并且具有提供无菌涂覆的基材的额外好处， 这对于 说明书 9/14 页 13 CN 11165。

41、5301 A 13 能够在工业环境中实施涂覆过程具有吸引力。 由于涂层分散体的层太薄， 可以在不超过约 5-10分钟的短时间内进行热处理。 这种短暂的热处理不会影响基材的机械性能。 0106 热处理的合适温度对于钛等金属约为300-550， 对于聚合物例如PEEK大约300- 350。 0107 去除涂料分散体中有机和水性成分的另一种方法是使用适当的溶剂(如异丙醇或 对二甲苯)进行萃取， 以去除表面活性剂和溶剂。 该方法特别适用于不能承受高温处理的材 料， 例如低熔点聚合物。 0108 除去涂料分散体中有机和水性组分的另一种方法是使用等离子体清洁剂。 通过在 真空室中用离子化气体(等离子)处理。

42、植入物表面， 可以将分散体中的任何有机成分(例如 表面活性剂)充分氧化并除去， 同时水分和有机溶剂将蒸发掉。 0109 本发明方法的一个优点是， 它们可用于在包括具有复杂几何形状的基材的所有暴 露表面上形成涂层， 优选连续涂层。 这对于由聚合物制成的植入物特别有利， 因为这些植入 物通常具有复杂的几何形状并且可能难以使用常规技术在所有表面上涂覆。 由于本发明的 方法是湿化学技术， 因此与诸如化学气相沉积、 物理气相沉积或等离子喷涂等视线技术相 反， 它们非常适合用于涂覆已进行3D打印(增材制造)的复杂结构或涂覆诸如金属泡沫之类 的结构。 0110 如前所述， 许多植入物具有粗糙化的表面， 以加。

43、速整合。 本发明的方法使得可以生 产非常薄的涂层， 这使得可以涂覆微米范围的特征而不会显著改变粗糙度。 涂层的厚度可 以通过例如改变起始乳液或溶液中前体的浓度， 通过在旋涂过程中改变转速和/或在旋涂 过程中施加压缩空气来改变。 控制多孔结构(例如3D打印结构或金属泡沫)上厚度的另一种 方法是在干燥步骤之前通过毛细管萃取从结构上除去一定量的涂层微乳液。 在这种方法 中， 将涂覆的基材放置在多孔材料上， 该材料具有从涂覆的基材中提取涂覆液的能力。 取决 于材料、 多孔材料的孔径和厚度， 提取的涂布液的量可以变化， 这继而影响干燥后的涂层的 厚度。 0111 TiP和/或ZrP涂层使它们所施涂的基材。

44、表面具有亲水性(对于聚合物)或超亲水性 (水接触角10 )(对于金属)。 因此本发明进一步提供了用于增加基材表面的亲水性的方 法， 该方法包括使用上述本发明的任何方法在基材表面上形成涂层。 0112 尽管多孔涂层优选用于植入物， 但是也可以使用无孔涂层。 可以使用化学气相沉 积、 物理气相沉积或等离子喷涂技术在基材上形成无孔涂层。 但是， 这些技术是视线技术， 可能不适合涂覆复杂的结构， 例如粗糙的表面、 3D打印的结构或金属泡沫。 0113 一旦形成， 就可以例如通过添加另外的涂层和/或活性化合物来对TiP和ZrP涂层 进行功能化。 活性化合物可被涂层吸附或附着在涂层上。 合适的活性化合物包。

45、括刺激骨生 长或防止细菌生长的物质。 能够刺激骨骼组织生长的物质包括但不限于： 骨形态发生蛋白 (BMP)、 双膦酸盐、 磷酸钙、 钙离子和镁离子。 也可能通过防止细菌生长的物质的粘附作用使 涂层功能化， 这些物质包括但不限于： 抗生素， 例如庆大霉素或氯己定； 内源性物质， 例如防 御素； 或无机抗生素， 例如银或锌。 0114 可以通过将涂覆的基材浸入所需活性化合物或活性化合物的混合物的溶液或分 散液中来进行功能化。 0115 使用已知的用于涂覆基材的技术， 可以在TiP或ZrP涂层上沉积其他涂层。 例如， 可 说明书 10/14 页 14 CN 111655301 A 14 以使用WO2。

46、005/123579的方法沉积羟基磷灰石或其他磷酸钙层。 优选的附加涂层包括无定 形磷酸钙、 磷酸一钙、 磷酸二钙、 磷酸三钙、 磷酸四钙、 羟基磷灰石， 磷酸八钙或其混合物， 更 优选羟基磷灰石。 以这种方式， 可以在植入物上产生复合涂层， 其中顶层可以在几个月内被 吸收并刺激骨骼生长， 而TiP或ZrP底层可以作为稳定的基材， 不会随着时间的推移而被吸 收。 0116 本发明包括本文公开的优选特征的任何和所有组合。 特别地， 涂覆基材的所有优 选特征也是通过本发明的方法可获得的涂覆基材的优选特征。 0117 实施例 0118 以下是本发明的非限制性实施例。 0119 缩略语： 0120 P。

47、BS磷酸盐缓冲盐水 0121 Sa-表面的算术平均高度 0122 SBF模拟体液 0123 实施例1a.ZrP涂料分散体的生产。 0124 在烧杯1中， 将以下成分混合以形成微乳液： 0125 17.5克Pluronic L64(BASF) 0126 53.75g对二甲苯(Sigma-Aldrich) 0127 3.75克H2O 0128 0.500克ZrCl4(Sigma-Aldrich) 0129 在烧杯2中， 将以下成分混合以形成微乳液： 0130 17.5克Pluronic L64(BASF) 0131 53.75g对二甲苯(Sigma-Aldrich) 0132 3.75克H2O 0。

48、133 0.495g H3PO4 85(Fluka) 0134 将烧杯2的内容物倒入烧杯1中， 并将所得混合物在磁力搅拌器上放置24小时。 0135 所得的分散体是半透明的， 具有轻微的雾度。 0136 实施例1b.另一种ZrP涂料分散体的生产。 0137 在烧杯1中， 将以下成分混合以形成微乳液： 0138 12.5克Triton X-100(Sigma-Aldrich) 0139 3.1克1-己醇(Sigma-Aldrich) 0140 23.5克环己烷 0141 3.40毫升H2O 0142 0.626克ZrOCl2*8H2O 0143 在烧杯2中， 将以下成分混合以形成微乳液： 014。

49、4 12.5克Triton X-100(Sigma-Aldrich) 0145 3.1克1-己醇(Sigma-Aldrich) 0146 23.5克环己烷 0147 3.40毫升H2O 0148 0.448g H3PO4 85(Fluka) 说明书 11/14 页 15 CN 111655301 A 15 0149 将烧杯2的内容物倒入烧杯1中， 并将所得混合物在磁力搅拌器上放置24小时。 0150 所得的分散体是半透明的并且稍微混浊。 0151 实施例2.TiP涂料分散体的生产。 0152 在烧杯1中， 将以下成分混合以形成溶液： 0153 17.5克Pluronic L64(BASF) 0。

50、154 53.75g对二甲苯(Sigma-Aldrich) 0155 0.500克异丙醇钛(Sigma-Aldrich) 0156 在烧杯2中， 将以下成分混合以形成微乳液： 0157 17.55克Pluronic L64(BASF) 0158 53.75g对二甲苯(Sigma-Aldrich) 0159 7.5克H2O 0160 0.406g H3PO4 85(Fluka) 0161 将烧杯2的内容物倒入烧杯1中， 并将所得混合物在磁力搅拌器上放置24小时。 0162 所得的分散体是半透明的， 具有轻微的雾度。 0163 实施例3a.在钛圆片上施加纳米级ZrP涂层。 0164 将直径6毫米、。