用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910348530.8 (22)申请日 2019.04.28 (71)申请人 正大天晴药业集团股份有限公司 地址 222062 江苏省连云港市郁州南路369 号 (72)发明人 徐萍王诚倩 (74)专利代理机构 南京天华专利代理有限责任 公司 32218 代理人 徐冬涛竞存 (51)Int.Cl. A61K 31/4709(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 31/675(2006.01) A61K 31/7048(2006.01) A61。

2、K 33/243(2019.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其 药学上可接受的盐 (57)摘要 本发明属于医药领域， 提供用于治疗骨巨细 胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐， 具 体涉及治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可 接受的盐在制备用于治疗骨巨细胞瘤的药物中 的应用， 以及治疗有效量的喹啉化合物I或其药 学上可接受的盐与第二治疗剂联合在制备用于 治疗骨巨细胞瘤的联用药物中的应用， 喹啉化合 物I的化学名称为14(4氟2甲基1H吲 哚5基)氧基6甲氧基喹啉7基氧基甲基 环丙胺。 。

3、权利要求书3页 说明书10页 CN 111840289 A 2020.10.30 CN 111840289 A 1.治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗骨巨细胞瘤的药物中 的应用， 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述的骨巨细胞瘤为 级骨巨细胞瘤、 级 骨巨细胞瘤或级骨巨细胞瘤； 或者， 所述的骨巨细胞瘤为在先治疗失败的骨巨细胞瘤， 优选的， 所述的骨巨细胞瘤为 手术治疗和/或放疗和/或化疗药物治疗失败的骨巨细胞瘤。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可 接受的盐可以进一步地， 与治疗有效量的第二治疗剂联合在制备用于。

4、治疗骨巨细胞瘤的联 用药物中的应用； 优选的， 所述的骨巨细胞瘤为 级骨巨细胞瘤、 级骨巨细胞瘤或级骨巨细胞瘤； 或者， 所述的骨巨细胞瘤为在先治疗失败的骨巨细胞瘤， 优选的， 所述的骨巨细胞瘤为 手术治疗和/或放疗和/或化疗药物治疗失败的骨巨细胞瘤。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述的第二治疗剂为化疗药物和/或非甾 体抗炎药和/或靶向抗肿瘤药物和/或免疫治疗药物； 优选的， 所述化疗药物为烷化剂、 鬼臼类、 喜树碱类、 紫杉类、 抗代谢类、 抗生素类抗肿 瘤药物中的一种或多种； 更优选的， 所述化疗药物为铂类药物、 氟嘧啶衍生物、 紫杉烷类、 喜树碱类、 长春碱类、 培美曲。

5、塞、 卡氮芥、 美法仑、 依托泊苷(足叶乙苷)、 替尼铂苷、 丝裂霉素、 异环磷酰胺、 环磷酰 胺、 阿扎胞苷、 吡柔比星、 氨柔比星、 甲氨蝶呤、 苯达莫司汀、 表阿霉素、 阿霉素、 脂质体阿霉 权利要求书 1/3 页 2 CN 111840289 A 2 素、 放线菌素D、 更生霉素、 博来霉素、 替莫唑胺、 LCL-161、 KML-001、 Sapacitabine、 普那布 林、 曲奥舒凡、 地匹福林盐酸盐、 153Sm-EDTMP、 替吉奥和encequidar中的一种或多种； 进一步优选的， 所述铂类药物为奥沙利铂、 顺铂、 卡铂、 奈达铂、 双环铂中的一种或多 种， 所述氟嘧啶。

6、衍生物为吉西他滨、 卡培他滨、 氟尿嘧啶、 双呋氟尿嘧啶、 去氧氟尿苷、 替加 氟、 卡莫氟、 三氟尿苷中的一种或多种， 所述紫杉烷类为紫杉醇、 白蛋白结合的紫杉醇以及 多烯紫杉醇中的一种或多种， 所述喜树碱类为喜树碱、 羟基喜树碱、 伊立替康、 拓扑替康中 的一种或多种， 所述长春碱类为长春瑞滨、 长春碱、 长春新碱、 长春地辛、 长春富宁中的一种 或多种； 优选的， 所述免疫治疗药物为干扰素 、 干扰素 -1b、 干扰素 -2b、 白介素、 纳武单抗、 帕 博利珠单抗、 阿特珠单抗、 德瓦鲁单抗、 伊匹单抗、 替西木单抗、 特瑞普利单抗、 信迪利单抗 的一种或多种； 更优选为干扰素 -2b。

7、； 优选的， 所述非甾体抗炎药为氯诺昔康、 扎托洛芬、 双氯芬酸、 吲哚美辛、 奥沙普秦、 对 乙酰氨基酚、 酮洛芬； 优选的， 所述靶向抗肿瘤药物为蛋白激酶抑制剂； 更优选的， 所述靶向抗肿瘤药物为酪氨酸激酶抑制剂、 丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制 剂、 聚ADP核糖聚合酶抑制剂； 进一步优选的， 所述靶向抗肿瘤药物为贝伐单抗、 地诺单抗、 达雷木单抗、 埃罗妥珠单 抗、 硼替佐米、 帕比司他、 卡非佐米、 伊沙佐米、 阿帕替尼、 厄洛替尼、 阿法替尼、 克唑替尼、 色 瑞替尼、 威罗菲尼、 达拉菲尼、 卡博替尼、 吉非替尼、 达可替尼、 奥希替尼、 艾乐替尼、 布格替 尼、 劳拉替尼、 曲美替。

8、尼、 拉罗替尼、 埃克替尼、 拉帕替尼、 凡德他尼、 司美替尼、 索拉非尼、 奥 莫替尼、 沃利替尼、 呋喹替尼、 恩曲替尼、 达沙替尼、 恩沙替尼、 乐伐替尼、 itacitinib、 吡咯 替尼、 比美替尼、 厄达替尼、 阿西替尼、 来那替尼、 考比替尼、 阿卡替尼、 法米替尼、 马赛替尼、 伊布替尼、 rociletinib、 尼达尼布、 来那度胺、 依维莫斯、 LOXO-292、 Vorolanib、 bemcentinib、 capmatinib、 entrectinib、 TAK-931、 ALT-803、 palbociclib、 famitinib L- malate、 LTT。

9、-462、 BLU-667、 ningetinib、 tipifarnib、 poziotinib、 DS-1205c、 capivasertib、 SH-1028、 二甲双胍、 seliciclib、 OSE-2101、 APL-101、 berzosertib、 idelalisib、 lerociclib、 ceralasertib、 PLB-1003、 tomivosertib、 AST-2818、 SKLB-1028、 D-0316、 LY-3023414、 allitinib、 MRTX-849、 AP-32788、 AZD-4205、 lifirafenib、 vactosert。

10、ib、 mivebresib、 napabucasin、 sitravatinib、 TAS-114、 molibresib、 CC-223、 rivoceranib、 CK-101、 LXH-254、 simotinib、 GSK-3368715、 TAS-0728、 masitinib、 tepotinib、 HS-10296、 AZD-4547、 merestinib、 olaptesedpegol、 galunisertib、 ASN-003、 gedatolisib、 defactinib、 lazertinib、 CKI-27、 S-49076、 BPI-9016M、 RF-A-0。

11、89、 RMC-4630、 AZD-3759、 antroquinonol、 SAF-189s、 AT-101、 TTI-101、 naputinib、 LNP-3794、 HH-SCC-244、 ASK-120067、 CT-707、 epitinibsuccinate、 tesevatinib、 SPH-1188-11、 BPI-15000、 copanlisib、 niraparib、 olaparib、 veliparib、 talazoparibtosylate、 DV-281、 Siremadlin、 Telaglenastat、 MP-0250、 GLG-801、 ABTL-08。

12、12、 bortezomib、 tucidinostat、 vorinostat、 resminostat、 epacadostat、 tazemetostat、 entinostat、 mocetinostat和 quisinostat中的一种或者多种； 更进一步优选的， 所述靶向抗肿瘤药物为贝伐单抗、 索拉非尼、 依维莫斯、 厄洛替尼、 阿 权利要求书 2/3 页 3 CN 111840289 A 3 法替尼、 克唑替尼、 色瑞替尼、 威罗菲尼、 达拉菲尼、 卡博替尼、 吉非替尼、 达可替尼、 奥希替 尼、 艾乐替尼、 布格替尼、 劳拉替尼、 曲美替尼、 拉罗替尼、 埃克替尼、 拉帕替尼、。

13、 凡德他尼、 司 美替尼、 奥莫替尼、 沃利替尼、 呋喹替尼、 恩曲替尼、 达沙替尼、 恩沙替尼、 乐伐替尼、 itacitinib、 吡咯替尼、 比美替尼、 厄达替尼、 阿西替尼、 来那替尼、 考比替尼、 阿卡替尼、 法 米替尼、 马赛替尼、 伊布替尼、 尼达尼布中的一种或者多种。 5.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述第二制剂为阿霉素与顺铂的组合； 或者， 所述第二治疗剂为阿霉素、 环磷酰胺的组合； 或者， 所述第二治疗剂为阿霉素或脂质体阿霉素与异环磷酰胺的组合； 或者， 所述第二治疗剂为阿霉素或脂质体阿霉素与异环磷酰胺、 贝伐单抗的组合； 或者， 所述第二治疗剂为异环磷酰胺、。

14、 足叶乙苷的组合。 6.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述第二治疗剂为AP方案、 ID方案、 ID联合 贝伐单抗方案、 HD-MIX方案、 IE方案或AC方案中的一种。 7.根据权利要求1-6任一项所述的应用， 其特征在于， 其药学上可接受的盐为化合物I 与任意如下酸所形成的盐： 盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 乙酸、 三氟乙酸、 丙酸、 己酸、 庚 酸、 环戊烷丙酸、 乙醇酸、 丙酮酸、 乳酸、 丙二酸、 琥珀酸、 苹果酸、 马来酸、 富马酸、 酒石酸、 柠 檬酸、 苯甲酸、 肉桂酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 1,2-乙二磺酸、 2-羟基乙磺酸、 苯磺酸、 对氯 。

15、苯磺酸、 对甲苯磺酸、 3-苯基丙酸、 三甲基乙酸、 叔丁基乙酸、 十二烷基硫酸、 葡糖酸、 谷氨 酸、 羟基萘甲酸、 水杨酸、 硬脂酸； 优选为盐酸盐或马来酸盐的形式， 更优选为二盐酸盐。 8.根据权利要求1-6任一项所述的应用， 其特征在于， 给予所述化合物I或其药学上可 接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克， 优选为5毫克至20毫克， 更优选为8毫克至16毫克， 进 一步优选为8毫克至14毫克， 最优选为8毫克、 10毫克或12毫克； 进一步的， 所述化合物I或其药学上可接受的盐以给药期和停药期间隔的给药方式； 优 选的给药期和停药期以天数计的比值为2:0.55， 更优选2:0.53， 较。

16、优选2:0.52， 进一 步优选2:0.51； 作为更进一步优选的间隔给药方式， 为如下方式中的一种： 连续给药2周 停药2周、 连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天； 所述间隔给药方式可以反复进行多 次。 9.根据权利要求1-6任一项所述的应用， 其特征在于， 所述治疗有效量的化合物I或其 药学上可接受的盐以及治疗有效量的第二治疗剂， 采用同时给药、 序贯给药或不分次序先 后单独给药。 10.根据权利要求1-6任一项所述的应用， 其特征在于， 所述骨巨细胞瘤联用药物为适 于口服、 肠胃外、 腹膜内、 静脉内、 动脉内、 透皮、 舌下、 肌内、 直肠、 透颊、 鼻内、 经吸入、 阴道、 。

17、眼内、 经局部给药、 皮下、 脂肪内、 关节内、 腹膜内或鞘内任意给药方式的制剂。 权利要求书 3/3 页 4 CN 111840289 A 4 用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐 技术领域 0001 本发明属于医药领域， 本发明属于药物制剂技术领域， 具体用于治疗骨巨细胞瘤 的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐， 以及用于联合治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或 其药学上可接受的盐。 背景技术 0002 骨巨细胞瘤(Giant Cell Tumor Of Bone， GCT)是一类具有高度溶骨性破坏和局 部侵袭性的肿瘤， 极少数有反应性新骨生成及自愈倾向， 可穿过骨皮质形成软组织包。

18、块。 骨 巨细胞瘤在我国发病率较高， 为原发性骨肿瘤的第3位， 约占所有原发骨肿瘤的412， 显 著高于欧美国家， 占良性骨肿瘤的1823。 尽管骨巨细胞瘤大部分为良性， 但部分生长活 跃， 具有潜在的恶性， 也有少数一开始即为恶性， 称之为恶性巨细胞瘤。 无论良性还是恶性 的骨巨细胞瘤， 在病变过程中均可能恶变成骨肉瘤和纤维肉瘤， 并可发生肺和淋巴结的转 移， 且刮除术后复发率高， 60的病变在治疗后会复发。 0003 骨巨细胞瘤是由类似破骨细胞的多核巨细胞和较小的梭形或圆形的基质细胞组 成。 其中， 多核巨细胞来源于血液中的单核细胞融合而成。 基质细胞被认为是骨巨细胞瘤的 肿瘤成分， 基质。

19、细胞由于表达成骨细胞的早期标记物被认为来源于骨髓间充质干细胞。 由 此多数学者认为骨巨细胞瘤是起源于骨髓中未分化的间充质细胞。 0004 骨巨细胞瘤好发于青壮年， 高峰年龄为2040岁， 女性发病多于男性， 极少病人在 骨骺未闭合前发病。 骨巨细胞瘤在成人中主要以关节部位为主， 累及骨端， 尤其以股骨下端 及胫骨上端为多， 如发生在骨骺未闭合前的儿童中， 则主要累及干骺端。 骨巨细胞瘤有比较 明显的破坏特性， 可出现溶骨性破坏， 甚至会造成关节功能丧失。 0005 根据肿瘤组织中巨细胞数量及间充质细胞分化程度将骨巨细胞瘤分为 、 、 级， 级为良性， 属于潜在恶性， 属于恶性。 治疗外科手术为。

20、主， 包括刮除、 瘤段截除与截 肢， 具恶性性质者辅以化学治疗、 放射治疗。 外科手术， 为例如肿瘤刮除、 肿瘤切除、 瘤段切 除结合重建术、 人工假体置换， 甚至截肢。 外科手术但都无法避免几个难题： 刮除不彻底、 手 术完整切除困难； 复发率高； 手术挤压导致肿瘤血行转移； 肢体功能重建困难； 人工关节置 换术的早期和晚期并发症等。 对于术后复发的患者， 由于解剖结构的改变、 肿瘤恶性程度的 升级， 使得再次手术切除的难度明显加大， 甚至无法进行手术。 而骨巨细胞瘤与骨肉瘤等其 他骨肿瘤相比， 其化疗敏感性稍差、 选择药物范围较小、 化疗进展缓慢。 因此， 骨巨细胞瘤的 治疗已成为肿瘤外科。

21、领域的一大难题， 也提示了提供骨巨细胞瘤的治疗新方案的必要性和 急迫性。 发明内容 0006 本发明的目的是， 针对现有技术中的不足， 提供喹啉化合物I或其药学上可接受的 盐的新用途。 0007 本发明的目的通过以下技术方案实现： 说明书 1/10 页 5 CN 111840289 A 5 0008 第一部分， 本发明提供治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐在制备 用于治疗骨巨细胞瘤的药物中的应用， 喹啉化合物I的化学名称为1-4-(4-氟-2-甲基- 1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基氧基甲基环丙胺， 其具有如下的结构式： 0009 0010 进一步的， 所述的骨巨细胞。

22、瘤为 级骨巨细胞瘤、 级骨巨细胞瘤或级骨巨细胞 瘤； 0011 进一步的， 所述的骨巨细胞瘤为在先治疗失败的骨巨细胞瘤， 优选的， 所述的骨巨 细胞瘤为手术治疗和/或放疗和/或化疗药物治疗失败的骨巨细胞瘤。 0012 本申请所述的化合物I可以以它的游离碱形式给药， 也可以以其盐、 水合物和前药 的形式给药， 该前药在体内转换成喹啉化合物I的游离碱形式。 例如， 喹啉化合物I药学上可 接受的盐在本发明的范围内， 可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述 盐。 0013 进一步的， 所述其药学上可接受的盐为喹啉化合物I与任意如下酸所形成的盐： 盐 酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、。

23、 乙酸、 三氟乙酸、 丙酸、 己酸、 庚酸、 环戊烷丙酸、 乙醇酸、 丙酮 酸、 乳酸、 丙二酸、 琥珀酸、 苹果酸、 马来酸、 富马酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苯甲酸、 肉桂酸、 扁桃 酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 1,2-乙二磺酸、 2-羟基乙磺酸、 苯磺酸、 对氯苯磺酸、 对甲苯磺酸、 3-苯 基丙酸、 三甲基乙酸、 叔丁基乙酸、 十二烷基硫酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 羟基萘甲酸、 水杨酸、 硬 脂酸； 优选为盐酸盐或马来酸盐的形式， 更优选为二盐酸盐。 0014 在一些实施方案中， 以喹啉化合物I盐酸盐的形式给药。 在一些实施方案中， 以喹 啉化合物I一盐酸盐的形式给药。 在一些实施方案中， 。

24、以喹啉化合物I二盐酸盐的形式给药。 在一些实施方案中， 以喹啉化合物I盐酸盐的晶体形式给药。 在特定的实施方案中， 以喹啉 化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。 在一些实施方案中， 以喹啉化合物I马来酸盐的形式给 药。 0015 另一方面， 本发明提供一种用于治疗骨巨细胞瘤的方法， 所述方法包括给予需要 治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。 0016 化合物I给药的方法可根据药物的活性、 毒性以及患者的耐受性等来综合确定。 0017 进一步的， 所述药物为适于口服、 肠胃外、 腹膜内、 静脉内、 动脉内、 透皮、 舌下、 肌 内、 直肠、 透颊、 鼻内、 经吸入、 阴道、 眼内、 。

25、经局部给药、 皮下、 脂肪内、 关节内、 腹膜内或鞘内 任一给药方式的制剂； 优选适于口服的制剂； 进一步优选为片剂、 胶囊剂、 粉剂、 颗粒剂、 滴 丸、 糊剂或散剂， 更优选为片剂或胶囊剂。 0018 进一步的， 喹啉化合物I或其药学上可接受的盐的给予量可根据疾病的严重程度、 疾病的响应、 任何治疗相关的毒性、 患者的年龄和健康状态来确定。 给予所述化合物I或其 说明书 2/10 页 6 CN 111840289 A 6 药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克， 优选为5毫克至20毫克， 更优选为8毫克至16 毫克， 进一步优选日剂量为8毫克至14毫克， 最优选为8毫克、 10毫克或1。

26、2毫克。 0019 优选的， 以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。 所述的间隔给药 包括给药期和停药期， 在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的 盐。 例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐， 然后停药期内停止给药一段 时间， 接着给药期， 然后停药期， 如此可以反复进行多次。 其中， 给药期和停药期的以天数计 的比值为2:0.55， 优选2:0.53， 较优选2:0.52， 更优选2:0.51。 0020 作为更进一步优选的间隔给药方式， 为如下方式中的一种： 连续给药2周停药2周、 连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天； 所述间隔给药方式。

27、可以反复进行多次。 0021 再一方面， 本发明提供一种治疗骨巨细胞瘤的药物组合物， 所述药物组合物包含 治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐， 以及至少一种药学上可接受的载体。 0022 所述的药物组合物可以是适于口服、 肠胃外、 腹膜内、 静脉内、 动脉内、 透皮、 舌下、 肌内、 直肠、 透颊、 鼻内、 经吸入、 阴道、 眼内、 经局部给药、 皮下、 脂肪内、 关节内、 腹膜内或鞘 内给药的制剂； 优选适于口服的制剂， 包括片剂、 胶囊剂、 粉剂、 颗粒剂、 滴丸、 糊剂、 散剂等， 优选片剂和胶囊剂。 其中片剂可以是普通片剂、 分散片、 泡腾片、 缓释片、 控释片或肠溶片， 胶囊剂。

28、可以是普通胶囊、 缓释胶囊、 控释胶囊或肠溶胶囊。 所述的口服制剂可使用本领域公 知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。 药学上可接受的载体包括填充剂、 吸收剂、 润 湿剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。 填充剂包括淀粉、 乳糖、 甘露醇、 微晶纤维素等； 吸收剂包 括硫酸钙、 磷酸氢钙、 碳酸钙等； 润湿剂包括水、 乙醇等； 粘合剂包括羟丙甲纤维素、 聚维酮、 微晶纤维素等； 崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮、 表面活性剂、 低取代羟丙基 纤维素等； 润滑剂包括硬脂酸镁、 滑石粉、 聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠、 微粉硅胶、 滑石粉等。 药用辅料还包括着色剂、 甜味剂等。 002。

29、3 在一个实施方案中， 该药物组合物是适于口服的固体制剂。 该组合物例如可以是 片剂或胶囊的形式。 在一个特定的实施方案中， 该药物组合物是胶囊。 在本发明的一个特定 实施方案中， 口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、 微晶纤维素、 羟丙纤维素、 硬脂酸镁。 0024 第二部分， 本发明提供治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐与治疗 有效量的第二治疗剂联合在制备用于治疗骨巨细胞瘤的联用药物中的应用。 0025 进一步的， 所述的骨巨细胞瘤为 级骨巨细胞瘤、 级骨巨细胞瘤或级骨巨细胞 瘤； 0026 进一步的， 所述的骨巨细胞瘤为在先治疗失败的骨巨细胞瘤， 优选的， 所述的骨巨 。

30、细胞瘤为手术治疗和/或放疗和/或化疗药物治疗失败的骨巨细胞瘤。 0027 更进一步的， 所述骨巨细胞瘤的主体已接受过的化疗剂包括环磷酰胺、 异环磷酰 胺、 阿霉素、 表阿霉素、 甲氨蝶呤、 顺铂、 足叶乙苷中的一种或多种。 0028 在一些实施方案中， 所述的第二治疗剂为化疗药物， 包括但不限于烷化剂、 鬼臼 类、 喜树碱类、 紫杉类、 抗代谢类、 抗生素类抗肿瘤药物中的一种或多种， 可以列举的实例包 括但不限于铂类药物(例如奥沙利铂、 顺铂、 卡铂、 奈达铂、 双环铂(dicycloplatin)、 氟嘧啶 衍生物(例如吉西他滨、 卡培他滨、 氟尿嘧啶、 双呋氟尿嘧啶、 去氧氟尿苷、 替加氟。

31、、 卡莫氟、 三氟尿苷)、 紫杉烷类(例如紫杉醇、 白蛋白结合的紫杉醇以及多烯紫杉醇)、 喜树碱类(例如 说明书 3/10 页 7 CN 111840289 A 7 喜树碱、 羟基喜树碱、 伊立替康、 拓扑替康)、 长春碱类(长春瑞滨、 长春碱、 长春新碱、 长春地 辛、 长春富宁(vinflunine)、 培美曲塞、 卡氮芥、 美法仑、 依托泊苷(足叶乙苷)、 替尼铂苷、 丝裂霉素、 异环磷酰胺、 环磷酰胺、 阿扎胞苷、 吡柔比星、 氨柔比星、 甲氨蝶呤、 苯达莫司汀、 表阿霉素、 阿霉素、 脂质体阿霉素、 放线菌素D、 更生霉素、 博来霉素、 替莫唑胺、 LCL-161、 KML-001、。

32、 Sapacitabine、 普那布林(plinabulin)、 曲奥舒凡(treosulfan)、 地匹福林盐酸盐 (tipiracilhydrochloride)、 153Sm-EDTMP、 替吉奥和encequidar中的一种或多种。 在一些实 施方案中， 所述化疗药物选自长春新碱、 环磷酰胺、 异环磷酰胺、 阿霉素、 更生霉素、 博来霉 素、 卡氮芥、 依托泊苷(足叶乙苷)、 放线菌素D、 甲氨蝶呤、 顺铂中的一种或多种。 0029 视需要， 所述的第二治疗剂配合化疗辅助药物使用， 所述的化疗辅助药物包括但 不限于甲酰四氢叶酸钙(CF)、 醛氢叶酸、 美司钠、 双膦酸盐、 氨磷汀、 造。

33、血细胞集落刺激因子 (CSFs)。 在一些实施方案中， 所述的化疗辅助药物为甲酰四氢叶酸钙(CF)、 美司钠、 醛氢叶 酸。 0030 在一些实施方案中， 所述的第二治疗剂为AP方案， 具体为阿霉素和顺铂。 0031 在一些实施方案中， 所述的第二治疗剂为IE方案， 具体为异环磷酰胺、 足叶乙苷。 0032 在一些实施方案中， 所述的第二治疗剂为ID方案， 具体为阿霉素或脂质体阿霉素 与异环磷酰胺的组合； 0033 在一些实施方案中， 所述的第二治疗剂为ID联合贝伐单抗方案， 具体为阿霉素或 脂质体阿霉素与异环磷酰胺、 贝伐单抗的组合； 0034 在一些实施方案中， 所述的第二治疗剂为HD-M。

34、IX方案。 0035 在一些实施方案中， 所述的第二治疗剂为AC方案， 具体为阿霉素、 环磷酰胺。 0036 在一些实施方案中， 所述的第二治疗剂为非甾体抗炎药， 包括但不限于氯诺昔康、 扎托洛芬、 双氯芬酸、 吲哚美辛、 奥沙普秦、 对乙酰氨基酚、 酮洛芬。 在一些实施方案中， 所述 的第二治疗剂配合盐酸氨基葡萄糖使用。 0037 在一些实施方案中， 所述的第二治疗剂为靶向抗肿瘤药物， 包括但不限于蛋白激 酶抑制剂。 其中， 所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂、 丝氨酸和/或苏 氨酸激酶抑制剂， 聚ADP核糖聚合酶(PARP， poly ADP-ribose polymeras。

35、e)抑制剂， 所述抑 制剂的靶点包括但不限于Fascin-1蛋白、 HDAC(组蛋白去乙酰化酶)、 Proteasome、 CD38、 SLAMF7(CS1/CD319/CRACC)、 Proteasome、 RANKL、 EGFR(表皮生长因子受体)、 间变性淋巴瘤 (ALK)、 MET基因、 ROS1基因、 HER2基因、 RET基因、 BRAF基因、 PI3K信号通路、 DDR2(盘状死亡受 体2)基因、 FGFR1(成纤维生长因子受体1)、 NTRK1(神经营养酪氨酸激酶1型受体)基因、 KRAS 基因； 所述靶向抗肿瘤药物的靶点还包括COX-2(环氧酶-2)、 APE1(脱嘌呤脱嘧啶。

36、核酸内切 酶)、 VEGFR(血管内皮生长因子受体)、 CXCR-4(趋化因子受体-4)、 MMP(基质金属蛋白酶)、 IGF-1R(胰岛素样生长因子受体)、 Ezrin、 PEDF(色素上皮衍生因子)、 AS、 ES、 OPG(骨保护因 子)、 Src、 IFN、 ALCAM(白细胞活化黏附因子)、 HSP、 JIP1、 GSK-3(糖原合成激酶3 )、 CyclinD1(细胞周期调节蛋白)、 CDK4(细胞周期素依赖性激酶)、 TIMP1(组织金属蛋白酶抑 制物)、 THBS3、 PTHR1(甲状旁腺素相关蛋白受体1)、 TEM7(人肿瘤血管内皮标志物7)、 COPS3、 组织蛋白酶K。 。

37、可以列举的靶向抗肿瘤药物包括但不限于地诺单抗(Denosumab)、 达雷木单 抗(Daratumumab)、 贝伐单抗(Bevacizumab)、 埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)、 硼替佐米 (Bortezomib)、 帕比司他(Panobinostat)、 卡非佐米(Carfilzomib)、 伊沙佐米(Ixazomib)、 说明书 4/10 页 8 CN 111840289 A 8 阿帕替尼(apatinib)、 厄洛替尼(Erlotinib)、 阿法替尼(Afatinib)、 克唑替尼 (Crizotinib)、 色瑞替尼(Ceritinib)、 威罗菲尼(Vemurafenib。

38、)、 达拉菲尼(Dabrafenib)、 卡博替尼(Cabozantinib)、 吉非替尼(Gefitinib)、 达可替尼(Dacomitinib)、 奥希替尼 (Osimertinib)、 艾乐替尼(Alectinib)、 布格替尼(Brigatinib)、 劳拉替尼(Lorlatinib)、 曲美替尼(Trametinib)、 拉罗替尼(Larotrectinib)、 埃克替尼(icotinib)、 拉帕替尼 (Lapatinib)、 凡德他尼(Vandetanib)、 司美替尼(Selumetinib)、 索拉非尼(Sorafenib)、 奥 莫替尼(Olmutinib)、 沃利替尼(。

39、Savolitinib)、 呋喹替尼(Fruquintinib)、 恩曲替尼 (Entrectinib)、 达沙替尼(Dasatinib)、 恩沙替尼(Ensartinib)、 乐伐替尼(Lenvatinib)、 itacitinib、 吡咯替尼(Pyrotinib)、 比美替尼(Binimetinib)、 厄达替尼(Erdafitinib)、 阿 西替尼(Axitinib)、 来那替尼(Neratinib)、 考比替尼(Cobimetinib)、 阿卡替尼 (Acalabrutinib)、 法米替尼(Famitinib)、 马赛替尼(Masitinib)、 伊布替尼(Ibrutinib)、 。

40、rociletinib、 尼达尼布(nintedanib)、 来那度胺、 依维莫斯、 LOXO-292、 Vorolanib、 bemcentinib、 capmatinib、 entrectinib、 TAK-931、 ALT-803、 palbociclib、 famitinib L- malate、 LTT-462、 BLU-667、 ningetinib、 tipifarnib、 poziotinib、 DS-1205c、 capivasertib、 SH-1028、 二甲双胍、 seliciclib、 OSE-2101、 APL-101、 berzosertib、 idelalisi。

41、b、 lerociclib、 ceralasertib、 PLB-1003、 tomivosertib、 AST-2818、 SKLB-1028、 D-0316、 LY-3023414、 allitinib、 MRTX-849、 AP-32788、 AZD-4205、 lifirafenib、 vactosertib、 mivebresib、 napabucasin、 sitravatinib、 TAS-114、 molibresib、 CC-223、 rivoceranib、 CK-101、 LXH-254、 simotinib、 GSK-3368715、 TAS-0728、 masitin。

42、ib、 tepotinib、 HS-10296、 AZD-4547、 merestinib、 olaptesed pegol、 galunisertib、 ASN-003、 gedatolisib、 defactinib、 lazertinib、 CKI-27、 S-49076、 BPI-9016M、 RF-A-089、 RMC-4630、 AZD-3759、 antroquinonol、 SAF-189s、 AT-101、 TTI-101、 naputinib、 LNP-3794、 HH-SCC-244、 ASK-120067、 CT-707、 epitinib succinate、 tes。

43、evatinib、 SPH-1188-11、 BPI-15000、 copanlisib、 niraparib、 olaparib、 veliparib、 talazoparib tosylate、 DV-281、 Siremadlin、 Telaglenastat、 MP-0250、 GLG-801、 ABTL-0812、 bortezomib、 、 tucidinostat、 vorinostat、 resminostat、 epacadostat、 tazemetostat、 entinostat、 mocetinostat和 quisinostat中的一种或者多种。 在一些实施方案中，。

44、 所述的靶向抗肿瘤药物为贝伐单抗、 索拉非尼、 依维莫斯、 厄洛替尼、 阿法替尼、 克唑替尼、 色瑞替尼、 威罗菲尼、 达拉菲尼、 卡博 替尼、 吉非替尼、 达可替尼、 奥希替尼、 艾乐替尼、 布格替尼、 劳拉替尼、 曲美替尼、 拉罗替尼、 埃克替尼、 拉帕替尼、 凡德他尼、 司美替尼、 奥莫替尼、 沃利替尼、 呋喹替尼、 恩曲替尼、 达沙 替尼、 恩沙替尼、 乐伐替尼、 itacitinib、 吡咯替尼、 比美替尼、 厄达替尼、 阿西替尼、 来那替 尼、 考比替尼、 阿卡替尼、 法米替尼、 马赛替尼、 伊布替尼、 尼达尼布中的一种或者多种。 0038 在一些实施方案中， 所述的第二治疗剂为免。

45、疫治疗药物， 包括但不限于干扰素(干 扰素、 干扰素-1b、 干扰素-2b)、 白介素、 纳武单抗(Nivolumab)、 帕博利珠单抗 (Pembrolizumab)、 阿特珠单抗(Atezolizumab)、 德瓦鲁单抗(Durvalumab)、 伊匹单抗 (Ipilimumab)、 替西木单抗(Tremelimumab)、 特瑞普利单抗、 信迪利单抗(Sintilimab)的一 种或多种。 0039 在一些实施方案中， 所述的第二治疗剂为干扰素 -2b。 0040 在一些实施方案中， 联用药物中的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐的给予量 说明书 5/10 页 9 CN 111840289。

46、 A 9 可根据疾病的严重程度、 疾病的响应、 任何治疗相关的毒性、 患者的年龄和健康状态来确 定。 在一些实施方案中， 给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。 在 一些实施方案中， 给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。 在一些 实施方案中， 给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。 在一些实施 方案中， 给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至14毫克。 在一个特定的实 施方案中， 给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。 在一个特定的实施方案 中， 给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。 在。

47、一个特定的实施方案中， 给 予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。 0041 化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。 在一些实施方案中， 每 天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。 0042 化合物I给药的方法可根据药物的活性、 毒性以及患者的耐受性等来综合确定。 0043 优选的， 以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。 所述的间隔给药 包括给药期和停药期， 在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的 盐。 例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐， 然后停药期内停止给药一段 时间， 接着给药期， 然后停药期， 如此可以反复进。

48、行多次。 其中， 给药期和停药期的以天数计 的比值为2:0.55， 优选2:0.53， 较优选2:0.52， 更优选2:0.51。 0044 进一步优选， 化合物I或其药学上可接受的盐采用如下方式间隔给药方式中的一 种： 连续给药2周停药2周、 连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天； 所述间隔给药方式 可以反复进行多次。 0045 进一步的， 所述治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐， 以及治疗有效 量的第二治疗剂采用同时给药、 序贯给药或不分次序先后单独给药； 0046 进一步的， 所述骨巨细胞瘤的联用药物为适于口服、 肠胃外、 腹膜内、 静脉内、 动脉 内、 透皮、 舌下、 。

49、肌内、 直肠、 透颊、 鼻内、 吸入、 阴道、 眼内、 局部、 皮下、 脂肪内、 关节内、 腹膜 内或鞘内任意给药方式的制剂。 0047 其中， 治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐优选适于口服的制剂， 包 括片剂、 胶囊剂、 粉剂、 颗粒剂、 滴丸、 糊剂、 散剂等， 优选片剂和胶囊剂。 其中片剂可以是普 通片剂、 分散片、 泡腾片、 缓释片、 控释片或肠溶片， 胶囊剂可以是普通胶囊、 缓释胶囊、 控释 胶囊或肠溶胶囊。 所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法 制得。 药学上可接受的载体包括填充剂、 吸收剂、 润湿剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。 填充剂 。

50、包括淀粉、 乳糖、 甘露醇、 微晶纤维素等； 吸收剂包括硫酸钙、 磷酸氢钙、 碳酸钙等； 润湿剂包 括水、 乙醇等； 粘合剂包括羟丙甲纤维素、 聚维酮、 微晶纤维素等； 崩解剂包括交联羧甲基纤 维素钠、 交联聚维酮、 表面活性剂、 低取代羟丙基纤维素等； 润滑剂包括硬脂酸镁、 滑石粉、 聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠、 微粉硅胶、 滑石粉等。 药用辅料还包括着色剂、 甜味剂等。 0048 在某些特定的实施方案中， 采用每月皮下注射地诺单抗(Denosumab)120mg(第1个 月第1、 15天给予负荷计量)； 化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日330mg 的剂量一次或多次的口服给药，。