包含烷基硫酸钠的药物组合物.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201980020022.5 (22)申请日 2019.03.18 (30)优先权数据 2018-051620 2018.03.19 JP (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2020.09.17 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2019/011251 2019.03.18 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2019/181876 JA 2019.09.26 (71)申请人 大鹏药品工业株式会社 地址 日本东京都 (72)发明人 楠本宪司宫村定弘 (74)专利。

2、代理机构 北京尚诚知识产权代理有限 公司 11322 代理人 龙淳叶占洋 (51)Int.Cl. A61K 31/519(2006.01) A61K 9/10(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/38(2006.01) (54)发明名称 包含烷基硫酸钠的药物组合物 (57)摘要 本发明的目的是改善来自包含(S)1(3 (4氨基3。

3、(3,5二甲氧基苯基)乙炔基1H吡 唑并3,4d嘧啶1基1吡咯烷基)2丙烯 1酮的药物制剂中的有效地作为抗肿瘤药剂的 (S)1(3(4氨基3(3,5二甲氧基苯基)乙 炔基1H吡唑并3,4d嘧啶1基1吡咯烷 基)2丙烯1酮的溶解和吸收。 提供包含(S) 1(3(4氨基3(3,5二甲氧基苯基)乙炔基 1H吡唑并3,4d嘧啶1基1吡咯烷基)2 丙烯1酮以及具有含有10至18个碳原子的烷基 的烷基硫酸钠(特别是十二烷基硫酸钠)的药物 组合物。 权利要求书2页 说明书28页 附图1页 CN 111867594 A 2020.10.30 CN 111867594 A 1.一种药物组合物， 其包含具有以下结。

4、构的(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯 基)乙炔基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的 盐和十二烷基硫酸钠： 式1 2.根据权利要求1所述的药物组合物， 相对于1质量份的(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5- 二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮， 所述药 物组合物包含0.05至15质量份的十二烷基硫酸钠。 3.根据权利要求1或2所述的药物组合物， 相对于1质量份的(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3, 5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-。

5、基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮， 所述 药物组合物包含0.2至5质量份的十二烷基硫酸钠。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物， 其还包含至少一种选自交聚维酮、 羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙的化合物。 5.根据权利要求4所述的药物组合物， 其包含交聚维酮。 6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物， 其还包含至少一种选自D-甘露醇和 乳糖的化合物。 7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物， 其呈糖浆剂、 粉剂、 颗粒剂、 片剂或 胶囊剂的形式。 8.一种用于改善药物组合物中的(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基- 1H-吡唑并3,4-。

6、d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的溶解的方法， 所述药物组合物 包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1- 吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐， 其中所述方法包括将十二烷基硫酸钠添 加到所述药物组合物中。 9.一种用于改善(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并3,4- d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的吸收的方法， 其中所述方法包括将十二烷基硫 酸钠添加到包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并3,4。

7、-d嘧 权利要求书 1/2 页 2 CN 111867594 A 2 啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物中。 10.一种用于改善包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并 3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物的可 制造性的方法， 其中所述方法包括将十二烷基硫酸钠添加到所述药物组合物中。 11.十二烷基硫酸钠用于改善(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H- 吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接。

8、受的盐的溶解的用 途。 12.十二烷基硫酸钠用于改善(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H- 吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的吸收的用 途。 13.十二烷基硫酸钠用于改善包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔 基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药 物组合物的可制造性的用途。 14.十二烷基硫酸钠用于生产包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔 基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-。

9、2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药 物组合物的用途。 权利要求书 2/2 页 3 CN 111867594 A 3 包含烷基硫酸钠的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并 3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药 物组合物， 特别是用于口服施用的药物组合物。 背景技术 0002 生物利用度是指示所施用药物到达全身血液循环并对身体起作用的水平的指标， 并且是与药效和毒性密切相关的临床重要参数。 通常， 具有低生物利用度的药物无法提供 预期的药效， 或者由。

10、于某一个体或个体之间的较大波动而难以预测和/或控制药效和毒性。 因此， 在药物产品的开发中， 重要的是获得适当的药物生物利用度。 在经口施用的药物的情 况下， 药物受肠道吸收率以及肝脏和/或肠道内代谢的影响。 特别地， 在水溶性差的药物的 情况下， 重要的是改善制剂中的药物溶解或药物在水中的溶解度以获得适当的生物利用 度。 0003 作为改善药物的溶解或吸收的方法， 通常已知的是减小药物物质的粒径或使其增 溶， 以及将增溶剂如表面活性剂与药物物质混合的方法。 然而， 取决于活性成分的结构和性 质以及制剂的类型， 优选的表面活性剂是不同的， 并且难于找到用于水溶性差药物的最佳 制剂。 0004 。

11、众所周知， 十二烷基硫酸钠(阴离子表面活性剂之一)可以包含在药物组合物中， 作为稳定剂、 表面活性剂、 润滑剂、 增溶剂、 基质、 粘结剂、 增白剂、 赋形剂、 崩解剂、 乳化剂、 发泡剂、 分散剂等。 例如， 据报道将十二烷基硫酸钠作为增溶剂添加到含有特定化合物的颗 粒中以制备药物制剂(专利文献1)。 0005 另一方面， 作为具有优异FGFR抑制作用且显示出抗肿瘤活性的化合物， 已经报道 (S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯 烷基)-2-丙烯-1-酮(以下也称为 “化合物A” )(专利文献2至6)。 关于化合物A， 。

12、没有报道其溶解性的改善， 也没有报道化合物A与烷基硫酸钠一起用于 其他目的。 引用列表 0006 专利文献专利文献1： 日本专利公开(Kokai)第2016-104762A 专利文献2： 国际公开号WO2013/108809 专利文献3： 国际公开号WO2015/008844 专利文献4： 国际公开号WO2015/008839 专利文献5： 国际公开号WO2016/159327 专利文献6： 国际公开号WO2017/150725 发明内容 技术问题 说明书 1/28 页 4 CN 111867594 A 4 0007 尽管化合物A具有优异的FGFR抑制作用和抗肿瘤活性， 但在配制时在确保适当的。

13、 生物利用度方面仍有改善的余地。 例如， 需要改善化合物A在中性pH范围内的溶解以及吸 收。 因此， 本发明的目的是提供包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物， 其具有 更优异溶解性、 稳定性和吸收并且易于制备。 问题的解决方案 0008 本发明人已经向包含化合物A或其药学上可接受的盐的组合物中添加各种化合 物， 并且关于存在或不存在改善化合物A的溶解性、 稳定性和吸收的效果进行各种研究。 结 果， 发现通过将烷基硫酸钠添加到化合物A或其药学上可接受的盐中， 可以获得具有优异溶 解性、 稳定性和吸收以及优异可制造性的药物组合物。 本发明人进一步进行研究而发现在 包含化合物A或其药学上可接。

14、受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物中使用的更有效赋形剂， 从而实现本发明。 0009 具体地， 本发明涉及以下1至15。 1一种药物组合物， 其包含具有以下结构的(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯 基)乙炔基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的 盐和十二烷基硫酸钠： 式1 (化合物A)。 2根据以上1的组合物， 相对于1质量份的(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯 基)乙炔基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮， 组合物包含0.05至 15质量份的十二烷基硫酸钠。 3根据以上。

15、1或2的组合物， 相对于1质量份的(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲 氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮， 组合物包含 0.2至5质量份的十二烷基硫酸钠。 4根据以上1至3中任一项的组合物， 其进一步包含选自交聚维酮、 羧甲基纤维素 钠和羧甲基纤维素钙中的至少一种化合物。 5根据以上4的组合物， 其包含交聚维酮。 6根据以上1至5中任一项的组合物， 相对于1质量份的(S)-1-(3-(4-氨基-3- (3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮， 说明书 2/28 页 5 。

16、CN 111867594 A 5 组合物包含0.2至5质量份的十二烷基硫酸钠， 并且进一步包含0.2至5质量份的交聚维酮。 7根据以上1至6中任一项的组合物， 其进一步包含选自D-甘露醇和乳糖中的至 少一种化合物。 8根据1至7中任一项的组合物， 其呈糖浆剂、 粉剂、 颗粒剂、 片剂或胶囊剂的形 式。 9一种用于改善来自包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡 唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物 中的(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基。

17、-1- 吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的溶解的方法， 其中该方法包括将十二烷基硫酸钠添加到该药物 组合物中。 10一种用于改善(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并3, 4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮的吸收的方法， 其中该方法包括将十二烷基硫 酸钠添加到包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并3,4-d嘧 啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物中。 11一种用于改善包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑 并3,4-。

18、d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物的 可制造性的方法， 其中该方法包括将十二烷基硫酸钠添加到该药物组合物中。 12十二烷基硫酸钠用于改善(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基- 1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的溶解的 用途。 13十二烷基硫酸钠用于改善(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基- 1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的吸收的 用途。 14十二烷基硫酸钠用于改善包含(S)-1-(。

19、3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔 基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药 物组合物的可制造性的用途。 15十二烷基硫酸钠用于制备包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔 基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐的药 物组合物的用途。 本说明书包括日本专利申请第2018-051620号中公开的内容， 本申请要求其优先权。 发明的有益效果 0010 本发明可以提供包含化合物A或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合 物， 其具有优异溶解性、 稳定。

20、性和吸收并且在可制造性如润滑性和流动性方面也优异。 附图说明 0011 图1图1示出当将制剂实施例37和比较实施例20的片剂从压片机中顶出时所需 的顶出力的评估结果。 说明书 3/28 页 6 CN 111867594 A 6 具体实施方式 0012 本发明的药物组合物包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐。 本发 明的药物组合物还可以包含其他活性成分， 只要其表现出本发明的效果即可。 化合物A (S)-1-(3-(4-氨基-3-(3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基-1-吡 咯烷基)-2-丙烯-1-酮)的结构如下所示。 式2 (化合物A)。 0014 化合。

21、物A或其药学上可接受的盐可以被溶剂化(例如， 水合)或未被溶剂化。 在本发 明中， 在 “化合物A或其药学上可接受的盐” 中包括溶剂化形式和非溶剂化形式。 化合物A的 药学上可接受的盐不受特别限制， 且其实例可包括： 与无机酸如盐酸和硫酸的加成盐； 与有 机酸如乙酸、 柠檬酸、 酒石酸和马来酸的加成盐； 与碱金属如钾和钠的盐； 与碱土金属如钙 和镁的盐； 以及与有机碱的盐， 如铵盐、 乙胺盐和精氨酸盐。 化合物A或其药学上可接受的盐 可以例如通过专利文献2或5中所述的方法来制备。 在本说明书中， 术语 “化合物A” 旨在包括 化合物A的药学上可接受的 “盐” 和上述 “溶剂化物” 。 0015。

22、 从溶解、 稳定性、 吸收、 可制造性等的角度出发， 以药物组合物的总量计， 在本发明 中使用的化合物A或其药学上可接受的盐的量优选为1至50质量， 更优选为2至30质量， 和进一步优选为3至18质量。 0016 为了改善施用后化合物A的生物利用度， 特别需要改善制剂在体内的溶解以及化 合物A的体内吸收。 如上所述， 增溶剂通常可用于包含水溶性差的活性成分的药物组合物。 增溶剂的实例 可包括表面活性剂、 聚醚化合物和泊洛沙姆。 表面活性剂的实例可包括烷基硫酸盐、 蔗糖脂 肪酸酯(DK酯等)、 聚溶剂化物(吐温20、 吐温60、 吐温80等)和聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor、 Cremoph。

23、or EL等)。 聚醚化合物的实例可包括聚乙二醇(PEG400、 PEG4000、 PEG6000、 聚乙二 醇等)。 泊洛沙姆可以是例如Lutrol(Lutrol F68等)。 0017 当使用烷基硫酸钠作为增溶剂时， 与使用其他增溶剂相比， 化合物A的溶解度可以 显著提高。 另外， 烷基硫酸钠的使用不仅可以维持化合物A的化学稳定性和药物组合物剂型 的物理稳定性， 而且可以在口服施用时增强化合物A的吸收。 说明书 4/28 页 7 CN 111867594 A 7 0018 烷基硫酸钠可以是例如具有含有10至18个碳原子的烷基的那些。 其具体实例可以 包括癸基硫酸钠、 十二烷基硫酸钠(也称为。

24、 “SLS” 或 “月桂基硫酸钠(SLS)” )、 十四烷基硫酸 钠、 十六烷基硫酸钠(鲸蜡基硫酸钠)和硬脂醇硫酸钠(十八烷基硫酸钠)。 从溶解、 稳定性、 吸收、 可制造性等的角度出发， 本发明中使用的烷基硫酸钠优选为十二烷基硫酸钠。 作为十 二烷基硫酸钠， 可以获得并合适地使用NIKKOL SLS(日光化学株式会社(Nikko Chemicals Co.,Ltd.)制造)、 Emal OS(花王公司(Kao Corporation)或Kolliphor SLS(巴斯夫公司 (BASF Corporation)。 0019 从与上述相同的角度出发， 相对于1质量份化合物A， 可以在0.01至。

25、25质量份的范 围内使用烷基硫酸钠， 优选0.05至15质量份， 更优选0.1至10质量份， 甚至更优选0.2至5质 量份， 进一步优选0.25至3质量份， 再更优选0.75至1.5质量份， 以及特别优选1质量份。 此 外， 以药物组合物的总量计， 烷基硫酸钠的使用量优选为1至50质量， 且更优选为2至30质 量， 甚至更优选为3至18质量， 进一步优选为4至12质量， 且特别优选为4至5质量、 6 至7质量或9至10质量。 0020 本文使用的术语 “溶解” 是指来自包含化合物A的组合物(药物制剂)的化合物A的 溶解。 溶解可以根据日本药典第16版的溶解测试方法(桨板法)进行检查。 溶解的改。

26、善可通 过减少崩解时间或达到平衡状态时溶解率来判断。 通过改善来自药物制剂的化合物A的溶 解， 可以更适当地显示出作为活性成分的化合物A的药效。 本文所用的术语 “稳定性” 包括包含药物组合物的制剂的稳定性和化合物A的化学稳定 性。 可以通过比较药物制剂在相同条件下储存前和后药物制剂的状态并且还通过使用高效 液相色谱法等比较化合物A的化学纯度来判断稳定性的改善。 考虑到药物产品的储存和分 销， 稳定性的改善始终是针对药物组合物的极重要目的。 0021 本文所使用的术语 “吸收” 意指已施用化合物A的受试者体内的化合物A的吸收。 如 上所述， 可以在将溶解的化合物A吸收到受试者体内后， 使用血药。

27、浓度-时间曲线下面积 (AUC)、 最大血药浓度(Cmax)等来确认吸收。 吸收的改善可以基于AUC或Cmax值的增加来判 断。 此外， 可以基于达到最大血药浓度的时间(Tmax)来评估施用药物制剂后化合物A的吸收 率。 通过这些参数评估吸收的改善的结果， 可以更有利地表现出化合物A的预期效果， 从而 引起施用方案的优化。 0022 此外， 在本文使用的术语 “可制造性” 是指能够容易地制备包含活性成分和烷基硫 酸钠的药物组合物的性质， 并且包括能够容易地制造具有优异润滑性或流动性的药物组合 物的性质。 在本发明中， 已经揭示出满足所有溶解、 吸收和可制造性的成分是上述烷基硫酸 钠。 0023。

28、 在本文使用的术语 “润滑性” 是指粉末如用于制备片剂的粒状产品或颗粒不粘附 到压片机等的性质。 润滑性可以通过不观察到 “粘着” (药物制剂通过其粘附到压片机的冲 头)， 或者通过不观察到 “粘结” (药物制剂通过其粘附到其冲模)来确认。 润滑性还可以通过 以下事实来确认： 片剂顶出时产生的顶出力不会增加。 通过在制备药物制剂时改善润滑性， 可以在不损害所制备的片剂或制备机器诸如压片机的情况下制备片剂。 0024 本文使用的术语 “流动性” 意指药物组合物在造粒之前易于流动。 可以基于休止角 或压缩指数来评估流动性。 在流化床造粒步骤中， 难以使流动性非常低的粉末流化， 因此可 无法使这类粉。

29、末造粒。 通过改善粉末的流动性， 可以促进粉末的造粒， 从而可以获得均匀的 说明书 5/28 页 8 CN 111867594 A 8 造粒产物。 0025 本发明的药物组合物中使用的赋形剂不特别限于上述赋形剂， 只要它们通常用于 制药领域的制剂即可。 例如， 可以使用助流剂、 赋形剂、 粘结剂、 润滑剂、 着色剂、 崩解剂等。 0026 助流剂的实例可包括二氧化硅、 硅酸钠、 滑石和硬脂酸镁。 赋形剂的实例可包括乳糖(包括乳糖水合物)、 玉米淀粉、 微晶纤维素和D-甘露醇。 0027 粘结剂的实例可以包括羟丙基纤维素、 羟丙甲纤维素和聚乙烯醇。 润滑剂的实例可以包括硬化油、 蔗糖脂肪酸酯、 。

30、十二烷基硫酸钠、 硬脂酸镁和硬脂酸。 着色剂的实例可包括可食用黄色5号色素、 可食用蓝色2号色素、 可食用色淀色素、 三氧 化二铁、 黄色三氧化二铁和氧化钛。 0028 包衣剂的实例可包括羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素、 TC-5、 METOLOSE等)和聚 乙二醇(PEG400、 PEG1500、 PEG4000、 PEG6000、 Macrogol 400、 Macrogol 1500、 Macrogol 4000、 Macrogol 6000等)。 0029 崩解剂的实例可以包括低取代羟丙基纤维素、 玉米淀粉、 部分预糊化的淀粉、 微晶 纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钙、 D-。

31、甘露醇和交聚维酮。 其中， 优选微晶纤维素、 D-甘露醇或交聚维酮。 0030 在本发明中， 包含化合物A或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物可 以进一步包含崩解剂。 用作崩解剂的交聚维酮(交联的PVP)是可商购的药物制备赋形剂。 在本发明中， 以全部 药物组合物的量计， 交聚维酮的量为1质量至20质量， 并且优选为2质量至15质量。 0031 另外， 相对于1质量份化合物A， 交聚维酮的使用量为0.1至20质量份， 优选为0.2至 5质量份， 更优选为0.2至3质量份， 和特别优选为0.9至1.1质量份， 1.4至1.6质量份或1.9至 2.1质量份。 此外， 相对于1质量份烷基硫酸。

32、钠， 交聚维酮的使用量为0.1至20质量份， 优选0.2至5质 量份， 更优选0.2至3质量份， 和特别优选0.9至1.1质量份， 1.4至1.6质量份， 或1.9至2.1质 量份。 0032 在本发明中， 包含化合物A或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物可 以进一步包含作为崩解剂的羧甲基纤维素钠。 羧甲基纤维素钠是药物制备赋形剂。 在本发明中， 以全部药物组合物的量计， 羧甲基纤 维素钠的量为1质量至10质量。 0033 另外， 相对于1质量份化合物A， 羧甲基纤维素钠的使用量为0.1至5质量份， 优选为 0.2至2质量份， 和特别优选为0.2至0.4质量份， 或0.9至1.2质量份。

33、。 此外， 相对于1质量份烷基硫酸钠， 羧甲基纤维素钠的用量为0.1至5质量份， 更优选为 0.2至2质量份， 和特别优选为0.2至0.4质量份， 或0.9至1.2质量份。 0034 在本发明中， 包含化合物A或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物可 以进一步包含作为崩解剂的羧甲基纤维素钙。 在本发明中， 以全部药物组合物的量计， 羧甲 基纤维素钙的量为1质量至10质量。 0035 另外， 相对于1质量份化合物A， 羧甲基纤维素钙的用量为0.1至5质量份， 优选0.2 至2质量份， 和特别优选0.2至0.4质量份， 或0.9至1.2质量份。 另外， 相对于1质量份烷基硫酸钠， 羧甲基纤维。

34、素钙的使用量为0.1至5质量份， 更优选 说明书 6/28 页 9 CN 111867594 A 9 为0.2至2质量份， 和特别优选为0.2至0.4质量份， 或者为0.9至1.2质量份。 0036 在本发明中， 包含化合物A或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物可 以进一步包含作为崩解剂的D-甘露醇。 用作崩解剂的D-甘露醇已知为在口服快速崩解剂中使用的崩解剂。 以全部药物组合物 计， 本发明中可使用的D-甘露醇的量为10质量至80质量， 优选为15质量至70质量， 和更优选为20质量至60质量。 0037 另外， 相对于1质量份化合物A， 本发明中可以使用的D-甘露醇的量为1至20质。

35、量 份， 优选为2至15质量份， 更优选为2至12质量份， 和特别优选为2至4质量份， 6至8质量份， 或 9至11质量份。 0038 在本发明中， 包含化合物A或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物可 以进一步包含作为赋形剂的乳糖。 以全部药物组合物计， 本发明中可使用的乳糖的量为1质量至80质量， 优选为2质 量至70质量， 和更优选为3质量至60质量。 另外， 相对于1质量份化合物A， 本发明中可使用的乳糖的量为1至30质量份， 优选为1至 10质量份， 更优选为1至5质量份， 和特别优选为1至2质量份， 或4至5质量份。 0040 本发明的药物组合物可以是例如包含作为活性成分的化。

36、合物A或其药学上可接受 的盐并且还包含烷基硫酸钠的药物组合物。 本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分 的化合物A或其药学上可接受的盐并且还包含十二烷基硫酸钠的药物组合物。 0041 本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 并且相对于1质量份化合物A， 包含0.05至15质量份十二烷基硫酸钠的药物组合物。 本发明的药物组合物甚至更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 并且相对于1质量份化合物A， 包含0.1至10质量份十二烷基硫酸钠的药物组合物。 0042 本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接 受的盐。

37、， 并且相对于1质量份化合物A， 包含0.2至5质量份十二烷基硫酸钠的药物组合物。 本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 并且相对于1质量份化合物A， 包含0.25至3质量份十二烷基硫酸钠的药物组合物。 0043 本发明的药物组合物还更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受 的盐， 并且相对于1质量份化合物A， 还包含0.75至1.5质量份十二烷基硫酸钠的药物组合 物。 本发明的药物组合物还更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 并且相对于1质量份化合物A还包含1质量份十二烷基硫酸钠的药物组合物。 0044 本发明的药物。

38、组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受 的盐， 相对于1质量份化合物A还包含1质量份十二烷基硫酸钠， 并且进一步包含选自交聚维 酮、 羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种赋形剂的药物组合物。 0045 在另一个实施方式中， 本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分的化合物A 或其药学上可接受的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 并且进一步包含选自交聚维酮、 羧甲基纤 维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂的药物组合物。 本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 并且相对于1质量份化合物A， 进一步包含0.1至20质量。

39、份的选自交 说明书 7/28 页 10 CN 111867594 A 10 聚维酮、 羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种赋形剂的药物组合物。 0046 本发明的药物组合物甚至更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接 受的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 并且相对于1质量份化合物A， 进一步包含0.2至5质量份交 聚维酮的药物组合物。 本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 并且相对于1质量份化合物A， 进一步包含0.2至3质量份交聚维 酮的药物组合物。 0047 本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其。

40、药学上可接受 的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 并且相对于1质量份化合物A， 进一步包含0.9至1.1质量份， 1.4至1.6质量份或1.9至2.1质量份交聚维酮的药物组合物。 0048 在另一个实施方式中， 本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分的化合物A 或其药学上可接受的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 并且进一步包含交聚维酮的药物组合物。 0049 本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 相对于1质量份化合物A， 还包含0.1至10质量份十二烷基硫酸钠， 且相对于1质量份化合 物A， 进一步包含0.1至20质量份交聚维酮的药物组合物。 0050 本发明。

41、的药物组合物甚至更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接 受的盐， 相对于1质量份化合物A， 还包含0.25至3质量份十二烷基硫酸钠， 并且相对于1质量 份化合物A， 进一步包含0.2至5质量份交聚维酮的药物组合物。 本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 相对于1质量份化合物A， 还包含0.75至1.5质量份十二烷基硫酸钠， 并且相对于1质量份 化合物A， 进一步包含0.2至3质量份交聚维酮的药物组合物。 0052 本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受 的盐， 相对于1质量份化合物A， 还包含1质量份十二烷基。

42、硫酸钠， 并且相对于1质量份化合物 A， 进一步包含0.9至1.1质量份， 1.4至1.6质量份或1.9至2.1质量份交聚维酮的药物组合 物。 0053 在另一个实施方式中， 本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分的化合物A 或其药学上可接受的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 并且进一步包含选自交聚维酮、 羧甲基纤 维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂的药物组合物。 本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 进一步包含选自交聚维酮、 羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中 的一种或多种赋形剂， 并且进一步包含D-甘露醇的药物组合物。 00。

43、54 本发明的药物组合物甚至更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接 受的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 进一步包含选自交聚维酮、 羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维 素钙中的一种或多种赋形剂， 并且相对于1质量份化合物A， 进一步包含1至20质量份D-甘露 醇的药物组合物。 本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 进一步包含选自交聚维酮、 羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙 中的一种或多种赋形剂， 并且相对于1质量份化合物A， 进一步包含2至12质量份D-甘露醇的 药物组合物。 说明书 8/28 页 11 CN 111867594 。

44、A 11 0055 本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受 的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 进一步包含选自交聚维酮、 羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素 钙中的一种或多种赋形剂， 并且相对于1质量份化合物A， 进一步包含2至4质量份， 6至8质量 份或9至11质量份D-甘露醇的药物组合物。 0056 在另一个实施方式中， 本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分的化合物A 或其药学上可接受的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 进一步包含选自交聚维酮、 羧甲基纤维素 钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂， 并且进一步包含选自D-甘露醇和乳糖中的一 种或多种赋形剂的药物组合物。

45、。 0057 本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 进一步包含选自交聚维酮、 羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙 中的一种或多种赋形剂， 进一步包含D-甘露醇， 且相对于1质量份化合物A， 进一步包含1至 30质量份乳糖的药物组合物。 0058 本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接 受的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 进一步包含选自交聚维酮、 羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维 素钙中的一种或多种赋形剂， 进一步包含D-甘露醇， 并且相对于1质量份化合物A， 进一步包 含1至10质量份乳糖的药物组合物。 005。

46、9 本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受 的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 进一步包含选自交聚维酮、 羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素 钙中的一种或多种赋形剂， 相对于1质量份化合物A， 进一步包含2至12质量份D-甘露醇， 并 且相对于1质量份化合物A， 进一步包含1至5质量份乳糖的药物组合物。 0060 在另一个实施方式中， 本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分的化合物A 或其药学上可接受的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 并且进一步包含D-甘露醇的药物组合物。 0061 本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 还包含十二烷。

47、基硫酸钠， 并且相对于1质量份化合物A， 进一步包含1至20质量份D-甘露 醇的药物组合物。 本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 且相对于1质量份化合物A， 进一步包含2至15质量份D-甘露醇 的药物组合物。 0062 本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受 的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 相对于1质量份化合物A， 进一步包含2至12质量份D-甘露醇， 并且还包含选自交聚维酮、 羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂的药 物组合物。 0063 在另一个实施方式中， 本发明的药物组合。

48、物优选是包含作为活性成分的化合物A 或其药学上可接受的盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 并且进一步包含乳糖的药物组合物。 0064 本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 并且相对于1质量份化合物A， 进一步包含1至30质量份乳糖的 药物组合物。 本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 并且相对于1质量份化合物A， 进一步包含1至10质量份乳糖的 说明书 9/28 页 12 CN 111867594 A 12 药物组合物。 本发明的药物组合物特别优选为包含作为活性成分的化。

49、合物A或其药学上可接受的 盐， 还包含十二烷基硫酸钠， 相对于1质量份化合物A， 进一步包含1至5质量份乳糖， 并且进 一步包含选自交聚维酮、 羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种赋形剂的药物 组合物。 0066 在另一个实施方式中， 本发明的药物组合物优选为包含作为活性成分的化合物A 或其药学上可接受的盐， 并且还包含十二烷基硫酸钠、 交聚维酮、 乳糖和D-甘露醇的药物组 合物。 0067 本发明的药物组合物更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接受的 盐， 并且相对于1质量份化合物A， 还包含0.01至25质量份十二烷基硫酸钠， 0.1至20质量份 交聚维酮， 0.1至20。

50、质量份D-甘露醇和0.1至30质量份乳糖的药物组合物。 0068 本发明的药物组合物甚至更优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接 受的盐， 并且相对于1质量份化合物A， 还包含0.1至10质量份十二烷基硫酸钠， 0.1至20质量 份交聚维酮， 0.1至20质量份D-甘露醇和0.1至30质量份乳糖的药物组合物。 0069 本发明的药物组合物进一步优选为包含作为活性成分的化合物A或其药学上可接 受的盐， 并且相对于1质量份化合物A， 还包含0.2至5质量份十二烷基硫酸钠， 0.1至20质量 份交聚维酮， 0.1至20质量份D-甘露醇和0.1至30质量份乳糖的药物组合物。 0070 本发明的。