4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910551010.7 (22)申请日 2019.06.24 (71)申请人 南京普锐达医药科技有限公司 地址 210000 江苏省南京市六合区化学工 业园区宁六路606号A幢333室 (72)发明人 王小波 (74)专利代理机构 南京众联专利代理有限公司 32206 代理人 李雪萍 (51)Int.Cl. C07D 239/30(2006.01) (54)发明名称 一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成 方法， 第一步。

2、， 2-甲基-4-羟基嘧啶， 三氯氧磷和 有机碱按重量比1:5-10:0.3-0.7混合并在25- 100下进行氯化反应， 反应2-5小时， 第二步， 反 应完成后， 将混合物冷却后减压浓缩除去多余的 三氯氧磷， 加水淬灭后再用有机溶剂萃取， 干燥， 浓缩后得到产物。 本发明合成路线短， 合成方便， 收率高， 原料毒性小， 减少环境污染， 绿色生产。 权利要求书1页 说明书3页 CN 110372602 A 2019.10.25 CN 110372602 A 1.一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法， 其特征在于： 包括如下步骤： 第一步， 2-甲基-4-羟基嘧啶， 三氯氧磷和有机碱按重量比1:。

3、5-10:0.3-0.7混合并在 25-100下进行氯化反应， 反应2-5小时， 第二步， 反应完成后， 将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷， 加水淬灭后再用 有机溶剂萃取， 干燥， 浓缩后得到产物； 反应式为： 2.如权利要求1所述的一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法， 其特征在于： 所述有机碱选 自三乙胺， 二异丙基乙基胺， 三异丙基胺， N,N-二甲基苯胺， N,N-二乙基苯胺， N,N-二甲基吡 啶基胺， 吡啶， 1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳烯-7， 二环 【4.3.0】 -1， 5-二氮-5-十一烯的 其中一种或多种的混合物。 3.如权利要求1或2所述的一种4-氯-。

4、2-甲基嘧啶的合成方法， 其特征在于： 所述有机溶 剂选自乙酸乙酯。 4.如权利要求1所述的一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法， 其特征在于： 所述第一步中， 先将2-甲基-4-羟基嘧啶分散于三氯氧磷中， 冷却到5-10， 再滴加有机碱。 5.如权利要求1所述的一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法， 其特征在于： 所述第二步中， 所述水为冰水混合物， 加水淬灭的具体过程为： 将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯 氧磷， 将残余物缓慢倒入碎冰中， 冰水混合状态下， 搅拌， 再用有机溶剂萃取。 6.如权利要求1所述的一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法， 其特征在于： 所述第二步中， 有机溶剂萃取的具。

5、体过程为： 加水淬灭后， 用有机溶剂萃取2-3次， 合并有机相， 再用饱和碳 酸氢钠水溶液洗至中性， 再用饱和氯化钠水溶液清洗一次。 7.如权利要求1所述的一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法， 其特征在于： 所述第二步中， 干燥的具体过程为： 采用无水硫酸钠干燥。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110372602 A 2 一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种嘧啶衍生物的合成方法， 具体涉及一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成 方法， 属于医药中间体领域。 背景技术 0002 嘧啶环是药物、 天然产物中最常见的杂环之一。 嘧啶类杂环化合物作为合成此类 药物的中间体。

6、， 在医药领域有重要应用， 广泛的应用于抗癌药物， 抗艾滋病药物等等的研发 和临床上。 因此， 开发及优化此类化合物的制备工艺， 有着重要的意义。 0003 现有技术中的4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法， 存在的主要问题在于： 合成路线长， 收率低， 原料毒性大， 环境污染的缺点。 发明内容 0004 为解决上述问题， 本发明公开了一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法， 以解决现有技 术中合成路线长， 收率低， 原料毒性大， 环境污染的缺点。 0005 为了达到以上目的， 本发明提供如下技术方案： 一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法， 包括如下步骤： 第一步， 2-甲基-4-羟基嘧啶， 三氯氧磷和。

7、有机碱按重量比1:5-10:0.3-0.7混合并在 25-100下进行氯化反应， 反应2-5小时， 第二步， 反应完成后， 将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷， 加水淬灭后再用 有机溶剂萃取， 干燥， 浓缩后得到产物； 反应式为： 进一步的， 所述有机碱选自三乙胺， 二异丙基乙基胺， 三异丙基胺， N,N-二甲基苯胺， N, N-二乙基苯胺， N,N-二甲基吡啶基胺， 吡啶， 1,8-二氮杂-双环 （5,4,0） 十一碳烯-7， 二环 【4.3.0】 -1， 5-二氮-5-十一烯的其中一种或多种的混合物。 0006 进一步的， 所述有机溶剂选自乙酸乙酯。 0007 进一步的， 所述第一步。

8、中， 先将2-甲基-4-羟基嘧啶分散于三氯氧磷中， 冷却到5- 10， 再滴加有机碱。 0008 进一步的， 所述第二步中， 所述水为冰水混合物， 加水淬灭的具体过程为： 将混合 物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷， 将残余物缓慢倒入碎冰中， 冰水混合状态下， 搅 拌， 再用有机溶剂萃取。 0009 进一步的， 所述第二步中， 有机溶剂萃取的具体过程为： 加水淬灭后， 用有机溶剂 萃取2-3次， 合并有机相， 再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性， 再用饱和氯化钠水溶液清洗 说明书 1/3 页 3 CN 110372602 A 3 一次。 0010 进一步的， 所述第二步中， 干燥的具体过程为： 采。

9、用无水硫酸钠干燥。 0011 本发明具有如下有益效果： 合成路线短， 合成方便， 收率高， 原料毒性小， 减少环境 污染， 绿色生产。 具体实施方式 0012 下面结合具体实施方式， 进一步阐明本发明， 应理解下述具体实施方式仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。 0013 实施例1 将100克2-甲基-4-羟基嘧啶分散于375毫升的三氯氧磷中， 冷却到5， 滴加50毫升的 三乙胺， 产生很多白烟而且升温明显， 待三乙胺滴加完毕， 升至回流温度反应25摄氏度下2 小时， 将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷， 将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌 1小时左右， 用200毫升乙酸乙酯萃取。

10、3次， 合并有机相， 再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至PH中 性， 再用饱和氯化钠水溶液洗一次， 然后用无水硫酸钠干燥， 浓缩后重结晶得到产物4-氯- 2-甲基嘧啶104克， 纯度大于98%， 收率88.98%。 0014 实施例2 将100克2-甲基-4-羟基嘧啶分散于500毫升的三氯氧磷中， 冷却到10， 滴加100毫升 的二异丙基乙基胺， 产生很多白烟而且升温明显， 待二异丙基乙基胺滴加完毕， 升至回流温 度反应45摄氏度下5小时， 将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷， 将残余物缓慢倒 入1kg的碎冰中搅拌1小时左右， 用200毫升乙酸乙酯萃取3次， 合并有机相， 再用饱和碳酸氢 钠水溶。

11、液洗至PH中性， 再用饱和氯化钠水溶液洗一次， 然后用无水硫酸钠干燥， 浓缩后重结 晶得到产物4-氯-2-甲基嘧啶107克， 纯度大于98%， 收率91.55%。 0015 实施例3 将100克2-甲基-4-羟基嘧啶分散于600毫升的三氯氧磷中， 冷却到8， 滴加85毫升的 N,N-二甲基苯胺， 产生很多白烟而且升温明显， 待N,N-二甲基苯胺滴加完毕， 升至回流温度 反应85摄氏度下4小时， 将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷， 将残余物缓慢倒入 1kg的碎冰中搅拌1小时左右， 用200毫升乙酸乙酯萃取3次， 合并有机相， 再用饱和碳酸氢钠 水溶液洗至PH中性， 再用饱和氯化钠水溶液洗。

12、一次， 然后用无水硫酸钠干燥， 浓缩后重结晶 得到产物4-氯-2-甲基嘧啶100克， 纯度大于98%， 收率85.56%。 0016 实施例4 将100克2-甲基-4-羟基嘧啶分散于420毫升的三氯氧磷中， 冷却到8， 滴加48毫升的 吡啶， 产生很多白烟而且升温明显， 待吡啶滴加完毕， 升至回流温度反应100摄氏度下3小 时， 将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷， 将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1 小时左右， 用200毫升乙酸乙酯萃取3次， 合并有机相， 再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至PH中 性， 再用饱和氯化钠水溶液洗一次， 然后用无水硫酸钠干燥， 浓缩后重结晶得到产物4-氯- 2-。

13、甲基嘧啶91克， 纯度大于98%， 收率77.86%。 0017 其中， 在本发明的合成方法中， 有机碱选自三乙胺， 二异丙基乙基胺， 三异丙基胺， N,N-二甲基苯胺， N,N-二乙基苯胺， N,N-二甲基吡啶基胺， 吡啶， 1,8-二氮杂-双环 （5,4,0） 十一碳烯-7， 二环 【4.3.0】 -1， 5-二氮-5-十一烯的其中一种或多种的混合物。 上述的实施例 说明书 2/3 页 4 CN 110372602 A 4 只选自了其中的一种， 在其他实施例中， 也可选自其他的一种或多种的混合物。 0018 本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段， 还包括 由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人员 来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也视为 本发明的保护范围。 说明书 3/3 页 5 CN 110372602 A 5 。