干法制粒压片制备右旋奥拉西坦分散片的方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910323371.6 (22)申请日 2019.04.22 (66)本国优先权数据 201810366404.0 2018.04.23 CN (71)申请人 重庆润泽医药有限公司 地址 400042 重庆市渝北区勤业路9号 (72)发明人 叶雷 (74)专利代理机构 重庆弘旭专利代理有限责任 公司 50209 代理人 韦永华 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61。

2、K 31/4015(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (54)发明名称 干法制粒压片制备右旋奥拉西坦分散片的 方法 (57)摘要 本发明提供了一种右旋奥拉西坦分散片的 制备方法， 以特定结晶形式右旋奥拉西坦为活性 成分， 结合干法制粒压片， 得到稳定、 均一的右旋 奥拉西坦颗粒， 粒度分布基本在30目至250目之 间， 且大部分颗粒在65目至120目之间。 本发明制 备得到的右旋奥拉西坦分散片溶出度好， 且在40 ,75%相对湿度下加速保存6个月后溶出度仍良 好。 本发明分散片制备工艺简单， 工艺易于控制， 操作方便， 适合工业化生产。 权利要求书1页 说明书5页 CN。

3、 110384667 A 2019.10.29 CN 110384667 A 1.一种右旋奥拉西坦分散片的制备方法， 包括制粒与压片步骤， 其特征在于： 所述的右 旋奥拉西坦分散片中包含5077%的结晶形式右旋奥拉西坦、 1045%填充剂、 2-25%崩解 剂、 2-5%润滑剂、 0.5-3%矫味剂， 以质量百分比计； 所述的结晶形式的右旋奥拉西坦使用Cu- K 辐射， 得到的X- 射线粉末衍射谱在反射角2 在衍射角度2为12.420.2 、 16.28 0.2 、 16.460.2 、 17.340.2 、 20.700.2 、 21.890.2 、 25.050.2 、 35.140.2 。

4、处有衍射峰； 所述制粒采用如下步骤： 调节干法制粒机的工艺参数： 液压系统压力5 10MPa， 主机调速24Hz， 水平送料频率1419Hz， 垂直送料频率915Hz， 粉碎过60目筛； 称 取结晶形式右旋奥拉西坦和填充剂、 崩解剂混合均匀， 用经干法制粒机进行制粒， 将所得颗 粒于60-80干燥4090min后降温至20以下出料制得右旋奥拉西坦颗粒。 2.如权利要求1所述的方法， 其特征在于： 所述填充剂选自硫酸钙、 微晶纤维素、 乳糖、 甘露醇、 氧化镁、 可压性淀粉、 糊精、 葡萄糖、 蔗糖、 无水磷酸氢钙中的至少一种； 崩解剂选自 交联羧甲基纤维素钠、 低取代羟丙纤维素、 交联羧甲基纤。

5、维素钙、 干淀粉、 交联聚维酮、 羧甲 基淀粉钠中的至少一种； 润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸锌、 聚乙二醇、 滑石粉和微 粉硅胶中的至少一种； 矫味剂选自安赛蜜、 甜菊苷、 阿斯巴甜、 木糖醇中的至少一种。 3.如权利要求1或2所述的方法， 其特征在于： 所述右旋奥拉西坦分散片中包含6075% 的结晶形式右旋奥拉西坦、 1535%填充剂、 5-20%崩解剂、 2-4%润滑剂、 1-3%矫味剂， 以质量 百分比计。 4.如权利要求2所述的方法， 其特征在于： 所述填充剂选自微晶纤维素、 乳糖、 葡萄糖、 蔗糖中的至少一种。 5.如权利要求2所述的方法， 其特征在于： 所述崩解剂选自羧。

6、甲基淀粉钠、 交联聚维酮、 低取代羟丙纤维素中的至少一种。 6.如权利要求2所述的方法， 其特征在于： 所述润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 滑石粉 和微粉硅胶中的至少一种。 7.如权利要求2所述的方法， 其特征在于： 所述矫味剂选自木糖醇、 阿斯巴甜中的至少 一种。 8.如权利要求1所述右旋奥拉西坦分散片的制备方法， 包括以下步骤：（1） 结晶形式右 旋奥拉西坦的制备： 在甲醇中加入右旋奥拉西坦， 不断搅拌， 加热至4570溶解， 再加入 活性炭脱色， 过滤， 得甲醇溶液， 浓缩除去部分甲醇， 制得过饱和溶液； 在得到的过饱和溶液 中加入乙醇形成混合溶液， 加入乙醇的量与得到的过饱和溶液体积。

7、比为15:1； 将混合溶 液放置在05的低温环境中搅拌结晶， 搅拌速度为100-300r/min， 过滤， 在40-75、 相 对湿度为0-35%条件下干燥3-7h制得结晶形式右旋奥拉西坦；（2） 干法制粒： 调节干法制粒 机的工艺参数： 液压系统压力510MPa， 主机调速24Hz， 水平送料频率1419Hz， 垂直送 料频率915Hz， 粉碎过60目筛； 称取结晶形式右旋奥拉西坦和填充剂、 崩解剂混合均匀， 用 经干法制粒机进行制粒， 将所得颗粒于60-80干燥4090min后降温至20以下出料制得 右旋奥拉西坦颗粒；（3） 压片为将制备的右旋奥拉西坦颗粒， 与润滑剂和矫味剂混合均匀后 放。

8、入旋转式压片机中， 根据应压片重， 压片， 既得右旋奥拉西坦分散片。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110384667 A 2 干法制粒压片制备右旋奥拉西坦分散片的方法 技术领域 0001 本发明涉及右旋奥拉西坦分散片， 具体涉及一种干法制粒压片制备右旋奥拉西坦 分散片的方法。 背景技术 0002 奥拉西坦(Oxiracetam)， 化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺， 是一种羟基 氨基丁酸(GABOB)衍生物， 能促进学习， 增强记忆力， 保护受损神经细胞的中枢神经系统药 物。 CN102552125A公布了其改善记忆和智障患者的记忆学习功能； 也适用于轻中度血管性 痴呆、 老。

9、年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智障或者作为其辅助性治疗药物。 研究表 明， 奥拉西坦的右旋体(右旋奥拉西坦)在治疗认知功能障碍， 改善学习记忆力方面疗效较 差； 却具有抗癫痫的药理学活性， 尤其是治疗癫痫全身性发作、 癫痫部分性发作和癫痫持续 状态的作用明显。 中国专利CN102603607A公开了一种右旋奥拉西坦的制备方法， 采用甘氨 酸乙酯盐酸盐与(R)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应， 用无机醇 洗涤、 浓缩再经萃取、 分离通入氨水制得右旋奥拉西坦， 然后使用离子交换树脂进行纯化， 具体步骤为： 粗产品的水溶液按粗产品 水1克 1.2毫升， 所述强酸性阳离子。

10、交换树脂的 用量为： 所述粗产品 所述强酸性阳离子交换树脂1克 13毫升； 所述用乙醇进行第一次重 结晶处理的用量为： 所述浓缩后的粗产品 乙醇1克 1.5毫升； 所述第二次重结晶处理中 的用量为： 第一次重结晶后的粗产品 甲醇1克 2毫升， 其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇 与丙酮的体积比为1 2。 中国专利CN101766596A公开了一种以右旋奥拉酰胺为活性成分的 固体制剂， 其包含右旋奥拉酰胺及药学上可接受的辅料， 使用湿法制粒制备得到右旋奥拉 酰胺胶囊。 CN108721225A公开了一种右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂， 使用无水乙醇(溶剂法) 制得固体分散体， 然后与可压性淀粉和甘露醇压片。

11、制得口腔崩解制剂。 CN108785282A公开 了一种右旋奥拉酰胺口腔分散膜剂， 将成膜材料用无水乙醇溶解， 使用涂膜法制得口腔分 散膜剂。 无论是湿法制粒， 还是溶剂法制固体分散体， 或者涂膜法制备口腔分散膜剂， 均需 要使用大量有机溶剂， 从而存在有机溶剂残留的隐患。 发明内容 0003 为了解决现有技术中的问题， 本发明的目的在提供一种右旋奥拉西坦分散片的制 备方法， 该方法采用干法制粒压片制得。 干法制粒是药物和稀释剂、 崩解剂、 滑润剂等辅料 混合后， 通过滚压或开放式炼胶机加工， 然后粉碎成颗粒的方法。 与湿法制粒不同， 干法制 粒并不需要有机溶剂的参与， 还能减少粉尘污染， 并。

12、能一定程度上防止物料结块。 在制备右 旋奥拉西坦分散片过程中发现， 常规干法制粒得到的右旋奥拉西坦颗粒粒径分布较大， 细 粉较多。 经过大量研究， 发明人意外发现， 使用特定的结晶形式右旋奥拉西坦结合特定的干 法制粒工艺， 可以得到稳定、 均一的右旋奥拉西坦颗粒。 0004 为实现本发明的目的， 本发明采用以下技术方案。 0005 本发明右旋奥拉西坦分散片的制备方法， 包括制粒与压片步骤， 其特征在于： 所述 说明书 1/5 页 3 CN 110384667 A 3 的右旋奥拉西坦分散片中包含5077的结晶形式右旋奥拉西坦、 1045填充剂、 2- 25崩解剂、 2-5润滑剂、 0.5-3矫味。

13、剂， 以质量百分比计； 所述制粒采用如下步骤： 调节 干法制粒机的工艺参数： 液压系统压力510MPa， 主机调速24Hz， 水平送料频率14 19Hz， 垂直送料频率915Hz， 粉碎过60目筛； 称取结晶形式右旋奥拉西坦和填充剂、 崩解剂 混合均匀， 用经干法制粒机进行制粒， 将所得颗粒于60-80干燥4090min后降温至20 以下出料制得右旋奥拉西坦颗粒。 0006 上述右旋奥拉西坦分散片， 其中所述的结晶形式的右旋奥拉西坦使用Cu-K 辐射， 得到的X-射线粉末衍射谱在反射角2 在衍射角度2 为12.420.2 、 16.280.2 、 16.46 0.2 、 17.340.2 、 。

14、20.700.2 、 21.890.2 、 25.050.2 、 35.140.2 处有衍射峰。 0007 本发明所述的右旋奥拉西坦分散片中包含6075的结晶形式右旋奥拉西坦、 15 35填充剂、 5-20崩解剂、 2-4润滑剂、 1-3矫味剂， 以质量百分比计。 0008 本发明所述填充剂选自硫酸钙、 微晶纤维素、 乳糖、 甘露醇、 氧化镁、 可压性淀粉、 糊精、 葡萄糖、 蔗糖、 无水磷酸氢钙中的至少一种； 优选微晶纤维素、 乳糖、 葡萄糖、 蔗糖中的 至少一种。 崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、 低取代羟丙纤维素、 交联羧甲基纤维素钙、 干 淀粉、 交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠中的至少一种；。

15、 优选羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮、 低取代羟 丙纤维素中的至少一种。 润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸锌、 聚乙二醇、 滑石粉和微 粉硅胶中的至少一种； 优选硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 滑石粉和微粉硅胶中的至少一种。 矫味剂 选自安赛蜜、 甜菊苷、 阿斯巴甜、 木糖醇中的至少一种； 优选木糖醇、 阿斯巴甜中的至少一 种。 0009 本发明所述右旋奥拉西坦分散片的制备方法， 包括以下步骤： (1)结晶形式右旋奥 拉西坦的制备： 在甲醇中加入右旋奥拉西坦， 不断搅拌， 加热至4570溶解， 再加入活 性炭脱色， 过滤， 得甲醇溶液， 浓缩除去部分甲醇， 制得过饱和溶液； 在得到的过饱和溶液中 。

16、加入乙醇形成混合溶液， 加入乙醇的量与得到的过饱和溶液体积比为15:1； 将混合溶液 放置在05的低温环境中搅拌结晶， 搅拌速度为100-300r/min， 过滤， 在40-75、 相对 湿度为0-35条件下干燥3-7h制得结晶形式右旋奥拉西坦； (2)干法制粒： 调节干法制粒机 的工艺参数： 液压系统压力510MPa， 主机调速24Hz， 水平送料频率1419Hz， 垂直送料 频率915Hz， 粉碎过60目筛； 称取结晶形式右旋奥拉西坦和填充剂、 崩解剂混合均匀， 用经 干法制粒机进行制粒， 将所得颗粒于60-80干燥4090min后降温至20以下出料制得右 旋奥拉西坦颗粒； (3)压片为将。

17、制备的右旋奥拉西坦颗粒， 与润滑剂和矫味剂混合均匀后放 入旋转式压片机中， 根据应压片重， 压片， 既得右旋奥拉西坦分散片。 0010 有益效果： 0011 本发明提供了一种右旋奥拉西坦分散片的制备方法， 以特定结晶形式右旋奥拉西 坦为活性成分， 结合干法制粒压片， 得到稳定、 均一的右旋奥拉西坦颗粒， 粒度分布基本在 30目至250目之间， 且大部分颗粒在65目至120目之间。 本发明制备得到的右旋奥拉西坦分 散片溶出度好， 在pH6.8的磷酸盐缓冲液中， 10min溶出度高于80， 且在40,75相对湿 度下加速保存6个月后溶出度仍良好， 稳定性好。 本发明分散片制备工艺简单， 工艺易于控。

18、 制， 操作方便， 适合工业化生产。 说明书 2/5 页 4 CN 110384667 A 4 具体实施方式 0012 下面通过实施例对本发明进行具体的描述， 有必要在此指出的是以下实施例只用 于对本发明进行进一步说明， 不能理解为对本发明保护范围的限制， 该领域的技术人员可 以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。 本发明晶型的制备过程 中， 过滤为本领域所熟知的常规固液分离方式。 0013 实施例1 0014 在200mL甲醇中， 加入12g右旋奥拉西坦， 不断搅拌， 加热至52， 完全溶解， 加入活 性碳0.5g搅拌30分钟， 过滤， 得甲醇溶液， 将此甲醇溶液浓缩至总体。

19、积35ml， 加入乙醇50ml， 3环境中搅拌结晶， 搅拌速度为200r/min， 过滤， 得到无色沙粒状晶体， 在60、 相对湿度 为25条件下干燥6h既得。 将干燥后的右旋奥拉西坦无色砂粒状晶体进行粉末衍射测定。 测试仪器条件： 测试采用DX2500型X射线衍射仪(辽宁丹东方圆仪器)分析热稳定化过程中 各阶段的预氧体和碳化制得的微粒。 Ni滤波， CuK 为辐射源， X射线波长 0.1541nm， 加速 电压和电流强度分别为40kV和50mA。 设定扫描间隔为0.02 ， 扫描速度为3 /min， 扫描范围 为545 。 制备的晶体在衍射角度2 为12.420.2 、 16.280.2 、。

20、 16.460.2 、 17.34 0.2 、 20.700.2 、 21.890.2 、 25.050.2 、 35.140.2 处有衍射峰。 0015 使用实施例1方法得到结晶形式右旋奥拉西坦用以制备实施例2-4的右旋奥拉西 坦分散片。 0016 实施例2 0017 处方： 参照实施例1方法制备的结晶形式的右旋奥拉西坦690g、 200g微晶纤维素、 80g交联羧甲基纤维素钠、 20g硬脂酸钙， 10g阿斯巴甜。 0018 制备方法： (1)备料： 按处方量称取各原辅料， 其中结晶形式的右旋奥拉西坦原料 和微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛； (2)干法制粒： 调节干法制粒机的。

21、工艺 参数： 液压系统压力7MPa， 主机调速21Hz， 水平送料频率16Hz， 垂直送料频率14Hz， 粉碎过60 目筛； 称取结晶形式右旋奥拉西坦和微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠混合均匀， 用经干法 制粒机进行制粒， 将所得颗粒于71干燥64min后降温至20以下出料制得右旋奥拉西坦 颗粒； (3)压片： 将制备的右旋奥拉西坦颗粒， 与硬脂酸钙和阿斯巴甜混合均匀后放入旋转 式压片机中， 转台转速20r/min， 填充压力为35N， 充填深度为15mm。 0019 参照实施例2， 按下表1参数运行实施例3-5制备右旋奥拉西坦分散片。 0020 表1实施例3-5的物料与干法制粒工艺 0021。

22、 说明书 3/5 页 5 CN 110384667 A 5 0022 0023 实施例6颗粒粒径分布测定 0024 选取30目、 65目、 120目、 250目， 取实施例2-5干法制粒得到的右旋奥拉西坦颗粒 100g， 分别放入筛套中， 两手均匀用力， 振荡5分钟， 打开顶盖， 分别称取各级筛上的颗粒重， 计算各部分颗粒占总料量的比例； 测得各部分粒径占比如表2所示。 0025 表2实施例2-5制得右旋奥拉西坦颗粒粒径分布 0026 0027 。 表2数据表明， 实施例2-5所述的处方工艺制备的右旋奥拉西坦颗粒， 粒度分布基 本在30目至250目之间， 且大部分颗粒在65目至120目之间， 。

23、颗粒粒度分布范围较窄， 制粒效 果较好。 0028 实施例7溶出度测定 0029 按照中国药典2015版附录XC第二法， 测定实施例2-5制得的右旋奥拉西坦分散片 的溶出度。 以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为溶出介质， 转速为每分钟50转， 经10min时测 定溶出度。 同时测定实施例2-5右旋奥拉西坦分散片在40,75相对湿度下加速保存6个 月的药品溶出度， 考察本发明右旋奥拉西坦分散片的稳定性， 测试结果见下表3。 0030 表3实施例2-5制得右奥分散片溶出度测定 0031 说明书 4/5 页 6 CN 110384667 A 6 0032 0033 由测试结果可知， 本发明右旋奥拉西坦分散片10min溶出度高于80， 且在40, 75相对湿度下加速保存6个月后溶出度仍良好， 稳定性好。 说明书 5/5 页 7 CN 110384667 A 7 。