以N-Boc酰胺为底物合成酰胺类化合物的方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910902107.8 (22)申请日 2019.09.24 (71)申请人 上海大学 地址 200444 上海市宝山区上大路99号 (72)发明人 刘志园雷川虎叶丹锋龚和贵 袁宁宁 (74)专利代理机构 上海上大专利事务所(普通 合伙) 31205 代理人 顾勇华 (51)Int.Cl. C07D 295/192(2006.01) C07D 307/68(2006.01) C07D 333/38(2006.01) C07D 333/70(2006.01) C07C 231。

2、/08(2006.01) C07C 233/65(2006.01) C07C 233/69(2006.01) C07D 211/56(2006.01) C07D 205/04(2006.01) C07D 211/46(2006.01) (54)发明名称 以N-Boc酰胺为底物合成酰胺类化合物的方 法 (57)摘要 本发明涉及一种以N-Boc酰胺为底物合成酰 胺类化合物的方法。 该方法是在有机溶剂中，N- Boc酰胺与各种胺类化合物发生分子间亲核取代 反应， 可以高效地得到各种酰胺类化合物。 该方 法具有反应条件温和、 操作简便、 产率高、 官能团 兼容性良好的优点。 权利要求书1页 说明书16。

3、页 CN 110627745 A 2019.12.31 CN 110627745 A 1.一种以N-Boc酰胺为底物合成酰胺类化合物的方法， 其特征在于该方法的具体步骤 为： 将N-Boc酰胺和胺按 1:1.5 的摩尔比溶于有机溶剂中， 回流反应2- 48小时， 加入水淬 灭反应， 用二氯甲烷萃取， 有机相饱和食盐水洗涤， 干燥， 去除溶剂， 分离提纯后得到对应的 酰胺类化合物； 所述的N-Boc酰胺的结构式为：， 其中R1选自下述基团中的任意一 种： C1C12烷基、 呋喃、 噻吩、 苯并噻吩、 烯基和含取代基的芳烃， 所述的含有取代基的芳烃 中的取代基为C1C6的烷基、 氟、 氯、 溴、 。

4、甲氧基、 三氟甲基、 酯基、 氰基或硝基中的任意一种 或一种以上； R4为下述基团中的任意一种： 氢原子、 烷基、 苄基、 酰基、 磺酰基； 所述的胺的结构式为：， 其中R2、 R3取代基为： 氢原子、 C1C6的烷基或脂肪杂环 取代的烷基； R2、 R3形成环烷基。 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于所述的溶剂为： 二氯甲烷、 甲苯、 二甲苯、 乙 醚、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 正己烷、 1,4-二氧六环、 乙腈、 二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N, N-二甲基乙酰胺。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110627745 A 2 以N-Boc酰胺为底物合成酰胺类化合物的方法 技。

5、术领域 0001 本发明所属领域为有机合成方法学， 重点合成路线是以具有扭转结构特征的N- Boc酰胺为原料合成酰胺类有机化合物的方法。 背景技术 0002 酰胺是有机化学中最基本的官能团之一， 是构成蛋白质和多肽的基本骨架基元； 据报道， 市售药物中有超过25的药物分子含有酰胺结构、 2006年世界三大制药公司(葛兰 素史克GlaxoSmithKline,阿斯利康AstraZeneca,辉瑞Pfizer)高达2/3的先导化合物以及 多数天然产物均含有酰胺结构； 与此同时， 酰胺类化合物与我们的日常生活也息息相关， 大 量农药、 杀虫剂、 聚合物材料等都含有酰胺骨架。 因此， 酰胺的合成一直以。

6、来是有机合成化 学、 生物化学研究的热点。 0003 传统的酰胺合成主要利用活化的羧酸衍生物， 如酰氯、 酸酐或者酯与胺的缩合反 应。 此外， 在当量偶联试剂(如EDC， HOAt， HOBt等)的促进下羧酸与胺的直接偶联也是合成酰 胺常用的方法之一。 然而， 这些经典的方法具有较低的原子经济性、 反应产生大量的废物， 不符合当今绿色化学、 可持续发展的要求。 近年来， 通过廉价过渡金属镍催化的转酰胺化方 法来合成酰胺为该领域新的研究热点。 该方法从二级酰胺出发， 通过 “N-活化” 策略破坏酰 胺的平面结构， 将酰胺转化为具有扭转结构特征的 “活化酰胺” ， 从而有利于镍对酰胺C- N 键的。

7、氧化加成， 进一步与胺反应实现酰胺的转酰胺化(ref:Baker,E.L.； Yamano,M.M.； Zhou,Y.； Anthony,S.M.； Garg,N.K.Nat.Commun. 2016,7,11554.)。 除过渡金属镍以外， 钯 也能参与对酰胺键的活化， Szostak 组报道了预组织的钯卡宾络合体系(IPr)Pd (cinnamyl)Cl或Pd-PEPSI-IPr催化的转酰胺化反应(ref:(a)Meng,G.； Lei,P.； Szostak, M.Org.Lett. 2017,19,2158.(b)Shi,S.； Szostak,M.Chem.Commun.2017,5。

8、3, 10584.)需要 指出的是， 尽管过渡金属催化的转酰胺化反应具有很多的优点， 但是上述反应需要无水无 氧等苛刻的反应条件， 配体的合成也涉及多步反应转化， 这在一定程度限制了该方法的广 泛使用。 发展温和条件下无过渡金属催化的转酰胺化策略则成为有机化学工作者梦寐以求 的目标。 0004 经过大量的条件探索， Szostak组于2018年率先报道了在大过量LiHMDS (3当量) 的促进下， 具有扭转结构特征的 “活化酰胺” 与芳香胺的转酰胺反应， 该反应无需过渡金属 催 化 ， 反 应 条 件 温 和 ， 操 作 简 便 ， 具 有 重 要 的 应 用价 值 (L i ,G .； S 。

9、z o s t a k , M.Nat.Commun.2018,9,4165)。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种以N-Boc酰胺为底物合成酰胺类化合物的方法。 0006 该方法中， 官能化酰胺与胺发生亲核取代反应， 其反应方程式如下： 说明书 1/16 页 3 CN 110627745 A 3 0007 0008 上述制备中， 式II结构通式所示的N-Boc酰胺类化合物可按照下述文献报道的方 法大量制备： Wu,H.,Guo,W.Daniel,S.； Li,Y.； Liu,C.； Zeng, Z.Chem.Eur.J.2018,24, 3444. 0009 式II结构通式中， R1。

10、选自下述基团中的任意一种： C1-C12烷基、 呋喃、 噻吩、 苯并噻 吩、 烯基和含取代基的芳烃； 其中， 含有取代基的芳烃中， 取代基为C1-C6的烷基、 氟、 氯、 溴、 甲氧基、 三氟甲基、 酯基、 氰基或硝基中的任意一种或一种以上。 R4为下述基团中的任意一 种： 氢原子、 烷基、 苄基、 酰基、 磺酰基。 0010 式III结构通式中， R2、 R3取代基选自下述基团中的任意一种： 氢原子、 烷基、 环烷 基、 脂肪杂环取代的烷基。 0011 该反应是在溶剂中进行的， 所用溶剂选自下述化合物中的任意一种或其任意比例 的混合溶液： 二氯甲烷、 甲苯、 二甲苯、 乙醚、 四氢呋喃、 乙。

11、酸乙酯、 正己烷、 1,4-二氧六环、 乙 腈、 二甲基亚砜， N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺。 0012 该反应温度为100140， 时间为2-48小时。 0013 根据上述反应机理， 本发明采用如下技术方案： 0014 一种以N-Boc酰胺为底物合成酰胺类化合物的方法， 其特征在于该方法的具体步 骤为： 将N-Boc酰胺和胺按1:1.5的摩尔比溶于有机溶剂中， 回流反应 2-48小时， 加入水淬 灭反应， 用二氯甲烷萃取， 有机相饱和食盐水洗涤， 干燥， 去除溶剂， 分离提纯后得到对应的 酰胺类化合物； 所述的N-Boc酰胺的结构式为：其中R1选自下述基团中的任意一 种： C。

12、1C12烷基、 呋喃、 噻吩、 苯并噻吩、 烯基和含取代基的芳烃， 所述的含有取代基的芳烃 中的取代基为C1C6的烷基、 氟、 氯、 溴、 甲氧基、 三氟甲基、 酯基、 氰基或硝基中的任意一种 或一种以上； R4为下述基团中的任意一种： 氢原子、 烷基、 苄基、 酰基、 磺酰基； 0015所述的胺的结构式为：其中R2、 R3取代基为： 氢原子、 C1C6 的烷基或脂肪 杂环取代的烷基； R2、 R3形成环烷基。 0016 上述的溶剂为： 二氯甲烷、 甲苯、 二甲苯、 乙醚、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 正己烷、 1,4- 二氧六环、 乙腈、 二甲基亚砜、 N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

13、。 0017 本发明中所使用的原料N-Boc酰胺可大量制备， 反应条件温和， 产率非常高， 产物 在空气中稳定且易分离纯化， 具有很好的应用前景。 0018 本发明从廉价易得的N-Boc酰胺出发， 通过与脂肪胺的分子间亲核取代反应， 可以 高效、 高产率的得到一系列酰胺类化合物。 该反应同样无需过渡金属催化剂、 配体的参与， 底物普适性广； 值得一提的是， 与Szostak发展的方法相比， 该反应无需碱的参与， 仅在加热 条件下即可实现酰胺的转酰胺化。 说明书 2/16 页 4 CN 110627745 A 4 具体实施方式 0019 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述， 但本发明并不限于。

14、以下实施例。 所 述方法如无特别说明均为常规方法。 所述反应物如无特别说明均能从公开商业途径得到。 0020 实施例1、 制备式Ia结构通式所示的芳香胺类化合物 0021 该反应式如下： 0022 0023 具体制备方法是： 0024 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIa 结构式所示 的N-Boc酰胺(155.5mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分 子筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相，。

15、 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 3)淋洗。 分离得式Ia结构式所示化合物 79mg， 产率90。 0025 该产物为固体。 0026 1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.537.50(m,2H) ,7.427.38(m, 3H) ,3.65(t,J 7.0Hz,2H),3.42(t,J6.6Hz,2H),2.001.95 (m,2H),1.901.84(m,2H). 0027 13C NMR(100MHz,CDCl3): 169.8,137.3,129.9,128.3,127.2, 49.7,46.3。

16、,26.5, 24.6. 0028 GC-MS:Calcd for C11H13NO:175.1； found:175.0. 0029 实施例2、 制备式Ib结构通式所示的芳香胺类化合物 0030 该反应式如下： 0031 0032 具体制备方法是： 0033 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIb 结构式所示 的N-Boc酰胺(164.6mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分 子筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和。

17、食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 5)淋洗。 分离得式Ib结构式所示化合物 83mg， 产率86。 0034 该产物为固体。 0035 1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.567.52(m,2H) ,7.107.05(m, 2H) ,3.64(t,J 7.0Hz,2H),3.43(t,J6.6Hz,2H),2.001.93 (m,2H),1.911.85(m,2H). 说明书 3/16 页 5 CN 110627745 A 5 0036 13C NMR(100MHz,CDCl3。

18、): 168.8,164.8,162.3,133.3,129.6, 115.5,115.3, 49.8,46.4,26.6,24.6. 0037 19F1HNMR(376MHz,CDCl3): -110.4. 0038 GC-MS:Calcd for C11H12FNO:193.1； found:193.0. 0039 实施例3、 制备式Ic结构通式所示的芳香胺类化合物 0040 该反应式如下： 0041 0042 具体制备方法是： 0043 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIc 结构式所示 的N-Boc酰胺(172.5mg， 0.5mmol)， 式III。

19、a结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分 子筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 3)淋洗。 分离得式Ic结构式所示化合物 100mg， 产率96。 0044 该产物为固体。 0045 1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.47(d,J5.6Hz,2H),7.37(d,J 5.6Hz,2H),3.64(t, J4.6Hz,2H),3.42(t,。

20、J4.4Hz,2H),1.99 1.94(m,2H),1.911.87(m,2H). 0046 13C NMR(100MHz,CDCl3): 168.7,136.0,135.6,128.8,128.6, 49.8,46.4,26.6, 24.6. 0047 GC-MS:Calcd for C11H12ClNO:209.1； found:209.0. 0048 实施例4、 制备式Id结构通式所示的芳香胺类化合物 0049 该反应式如下： 0050 0051 具体制备方法是： 0052 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IId 结构式所示 的N-Boc酰胺(194。

21、.5mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分 子筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 5)淋洗。 分离得式Id结构式所示化合物 102mg， 产率80。 0053 该产物为固体。 0054 1H NMR(600MHz,CDCl3): 7.54(d,J8.4Hz,2H),7.40(d,J 8.4Hz,2H),3.63(t。

22、, 说明书 4/16 页 6 CN 110627745 A 6 J6.9Hz,2H),3.41(t,J6.9Hz,2H),1.99 1.94(m,2H),1.911.86(m,2H). 0055 13C NMR(150MHz,CDCl3): 168.7,136.1,131.6,129.0,124.2, 49.7,46.4,26.5, 24.5. 0056 GC-MS:Calcd for C11H12BrNO:253.0； found:253.0. 0057 实施例5、 制备式Ie结构通式所示的芳香胺类化合物 0058 该反应式如下： 0059 0060 具体制备方法是： 0061 在空气条件下。

23、， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIe 结构式所示 的N-Boc酰胺(189.6mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺(53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分子 筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 5)淋洗。 分离得式Ie结构式所示化合物 139mg， 产率99。 0062 该产物为固体。 0063 1H NMR(600MHz,CD。

24、Cl3): 7.687.67(m,2H) ,7.637.62(m, 2H) ,3.66(t,J 6.9Hz,2H),3.39(t,J6.6Hz,2H),2.011.96 (m,2H),1.921.88(m,2H). 0064 13C NMR(150MHz,CDCl3): 168.4,140.8,131.6(q,J32.4 Hz),127.6,125.4(q,J 5.9Hz),122.9,49.6,46.4,26.5,24.5. 0065 19F1HNMR(376MHz,CDCl3): -62.9. 0066 GC-MS:Calcd for C13H13F3NO:243.1； found:243。

25、.0. 0067 实施例6、 制备式If结构通式所示的芳香胺类化合物 0068 该反应式如下： 0069 0070 具体制备方法是： 0071 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIf 结构式所示 的N-Boc酰胺(168mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分子 筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚。

26、的混合溶剂(1： 1)淋洗。 分离得式If结构式所示化合物 140mg， 产率100。 0072 该产物为固体。 说明书 5/16 页 7 CN 110627745 A 7 0073 1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.737.70(m,2H) ,7.637.60(m, 2H) ,3.66(t,J 6.8Hz,2H),3.38(t,J6.6Hz,2H),2.031.88 (m,4H). 0074 13C NMR(100MHz,CDCl3): 167.8,141.5,132.4,127.9,118.3, 113.7,49.6,46.5, 26.5,24.5. 0075 GC-MS:C。

27、alcd for C12H12N2O:200.1； found:200.0. 0076 实施例7、 制备式Ig结构通式所示的芳香胺类化合物 0077 该反应式如下： 0078 0079 具体制备方法是： 0080 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIg 结构式所示 的N-Boc酰胺(178.0mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分 子筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤。

28、液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 4)淋洗。 分离得式Ig结构式所示化合物 93mg， 产率84。 0081 该产物为固体。 0082 1H NMR(400MHz,CDCl3): 8.298.26(m,2H) ,7.707.67(m, 2H) ,3.67(t,J 7.0Hz,2H),3.39(t,J6.4Hz,2H),2.041.89 (m,4H). 0083 13C NMR(100MHz,CDCl3): 167.5,143.2,128.3,123.8,49.6, 46.5,26.5,24.5. 0084 GC-MS:Calcd for。

29、 C11H12N2O3:220.1； found:220.0. 0085 实施例8、 制备式Ih结构通式所示的芳香胺类化合物 0086 该反应式如下： 0087 0088 具体制备方法是： 0089 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIh 结构式所示 的N-Boc酰胺(181mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分子 筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂，。

30、 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 5)淋洗。 分离得式Ih结构式所示化合物 99mg， 产率88。 0090 该产物为固体。 0091 1H NMR(400MHz,CDCl3): 8.01(s,1H) ,7.887.85(m,3H) , 7.62(dd,J8.4, 说明书 6/16 页 8 CN 110627745 A 8 1.6Hz,1H),7.557.50(m,2H),3.71(t,J 7.2Hz,2H),3.50(t,J6.6Hz,2H),2.031.86 (m,4H). 0092 13C NMR(100MHz,CDCl3):169.9,134.7。

31、,133.9,132.7,128.6,128.2, 127.9, 127.2,127.1,126.7,124.6,49.9,46.4,26.6,24.7. 0093 GC-MS:Calcd for C15H15NO:225.1； found:225.0. 0094 实施例9、 制备式Ii结构通式所示的芳香胺类化合物 0095 该反应式如下： 0096 0097 具体制备方法是： 0098 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIi 结构式所示 的N-Boc酰胺(162.6mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)，。

32、 再加入分 子筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 3)淋洗。 分离得式Ii结构式所示化合物 59mg， 产率63。 0099 该产物为固体。 0100 1H NMR(600MHz,CDCl3): 7.337.28(m,3H) ,7.227.21(m, 1H) ,3.64(t,J 6.9Hz,2H),3.42(t,J6.6Hz,2H),2.37(s,3H), 1.981.93(m。

33、,2H),1.891.84(m,2H). 0101 13C NMR(150MHz,CDCl3): 170.1,138.2,137.3,130.5,128.2, 127.8,124.1, 49.7,46.2,26.5,24.6,21.5. 0102 GC-MS:Calcd for C12H15NO:189.1； found:189.0. 0103 实施例10、 制备式Ij结构通式所示的芳香胺类化合物 0104 该反应式如下： 0105 0106 具体制备方法是： 0107 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIj 结构式所示 的N-Boc酰胺(162.6mg， 。

34、0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分 子筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 3)淋洗。 分离得式Ij结构式所示化合物 68mg， 产率72。 0108 该产物为固体。 说明书 7/16 页 9 CN 110627745 A 9 0109 1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.447.41(m,2H),7.19(。

35、d,J7.6 Hz,2H),3.64(t,J 7.0Hz,2H),3.44(t,J6.6Hz,2H),2.37(s, 3H),1.991.92(m,2H),1.891.83(m,2H). 0110 13C NMR(100MHz,CDCl3): 169.9,140.0,134.4,128.9,127.3, 49.8,46.3,26.5, 24.6,21.5. 0111 GC-MS:Calcd for C12H15NO:189.1； found:189.0. 0112 实施例11、 制备式Ik结构通式所示的芳香胺类化合物 0113 该反应式如下： 0114 0115 具体制备方法是： 0116 在。

36、空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIk 结构式所示 的N-Boc酰胺(170.6mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分 子筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 4)淋洗。 分离得式Ik结构式所示化合物 85mg， 产率83。 0117 该产物为固体。 0118 1H NMR(400M。

37、Hz,CDCl3): 7.547.50(m,2H),6.926.88(m, 2H),3.83(s,3H),3.63 (t,J6.8Hz,2H),3.48(t,J6.4Hz,2H), 1.991.92(m,2H),1.901.84(m,2H). 0119 13C NMR(100MHz,CDCl3): 169.5,160.9,129.3,113.5,55.4, 49.9,46.4,26.6, 24.6. 0120 GC-MS:Calcd for C12H15NO2:205.1； found:205.0. 0121 实施例12、 制备式Il结构通式所示的芳香胺类化合物 0122 该反应式如下： 01。

38、23 0124 具体制备方法是： 0125 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIl 结构式所示 的N-Boc酰胺(185.7mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分 子筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 5)淋洗。 分离得式Il结构式所示化合物 99mg， 产率84。 说明书 8/。

39、16 页 10 CN 110627745 A 10 0126 该产物为固体。 0127 1H NMR(400MHz,CDCl3): 6.63(d,J2.4Hz,2H),6.49(t,J 2.2Hz,1H),3.80(s, 6H),3.63(t,J7.0Hz,2H),3.42(t,J6.6 Hz,2H),2.001.93(m,2H),1.901.84(m,2H). 0128 13C NMR(100MHz,CDCl3): 169.5,160.8,139.3,105.1,102.0, 55.6,49.7,46.3, 26.5,24.6. 0129 GC-MS:Calcd for C13H17NO3:。

40、235.1； found:235.0. 0130 实施例13、 制备式Im结构通式所示的芳香胺类化合物 0131 该反应式如下： 0132 0133 具体制备方法是： 0134 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIm 结构式所示 的N-Boc酰胺(184.5mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺(53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分子 筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-30。

41、0 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 5)淋洗。 分离得式Im结构式所示化合物 112mg， 产率96。 0135 该产物为固体。 0136 1H NMR(400MHz,CDCl3): 8.098.06(m,2H),7.597.56(m, 2H),3.94(s,3H),3.66 (t,J6.8Hz,2H),3.39(t,J6.6Hz,2H), 2.011.95(m,2H),1.931.86(m,2H). 0137 13C NMR(100MHz,CDCl3): 168.8,166.5,141.5,131.3,129.7, 127.2,52.4,49.5, 46.3,26.5,24。

42、.5. 0138 GC-MS:Calcd for C13H15NO3:233.1； found:233.0. 0139 实施例14、 制备式In结构通式所示的芳香胺类化合物 0140 该反应式如下： 0141 0142 具体制备方法是： 0143 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIn 结构式所示 的N-Boc酰胺(155.5mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分 子筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 。

43、合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 10)淋洗。 分离得式In结构式所示化合物 说明书 9/16 页 11 CN 110627745 A 11 133mg， 产率97。 0144 该产物为固体。 0145 1H NMR(400MHz,CDCl3): 8.02(d,J8.0Hz,2H),7.55(d,J 8.6Hz,2H),3.65(t, J7.0Hz,2H),3.38(t,J6.6Hz,2H),2.01 1.85(m,4H),1.60(s,9H). 0146 13C NMR(100MHz,CDCl3): 。

44、169.0,165.2,141.0,133.2,129.6, 127.0,81.6,49.6, 46.3,28.3,26.5,24.6. 0147 GC-MS:Calcd for C16H21NO3:275.2； found:275.0. 0148 实施例15、 制备式Io结构通式所示的芳香胺类化合物 0149 该反应式如下： 0150 0151 具体制备方法是： 0152 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIo 结构式所示 的N-Boc酰胺(150.5mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分 子。

45、筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 4)淋洗。 分离得式Io结构式所示化合物 61mg， 产率74。 0153 该产物为固体。 0154 1H NMR(600MHz,CDCl3): 7.51(s,1H),7.06(d,J3.6Hz,1H), 6.496.48(m,1H), 3.83(t,J6.6Hz,2H),3.65(t,J6.9Hz, 2H),2.021.98(m,2H),1。

46、.921.88(m,2H). 0155 13C NMR(150MHz,CDCl3): 158.2,148.8,144.1,115.7,111.4, 47.9,47.1,26.6, 23.8. 0156 GC-MS:Calcd for C16H21NO3:165.1； found:165.0. 0157 实施例16、 制备式Ip结构通式所示的芳香胺类化合物 0158 该反应式如下： 0159 0160 具体制备方法是： 0161 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIp 结构式所示 的N-Boc酰胺(158.5mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺。

47、 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分 子筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 说明书 10/16 页 12 CN 110627745 A 12 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 4)淋洗。 分离得式Ip结构式所示化合物 54mg， 产率60。 0162 该产物为固体。 0163 1H NMR(600MHz,CDCl3): 7.52(d,J3.6Hz,1H),7.47(d,J 5.4Hz,1H),7.。

48、08 7.07(m,1H),3.783.77(m,2H),3.693.67 (m,2H),2.011.94(m,4H). 0164 13C NMR(150MHz,CDCl3): 161.9,139.6,129.61,129.60,127.2, 49.0,47.4, 26.8,24.2. 0165 GC-MS:Calcd for C9H11NOS:181.1； found:181.0. 0166 实施例17、 制备式Iq结构通式所示的胺类化合物 0167 该反应式如下： 0168 0169 具体制备方法是： 0170 在空气条件下， 向干燥、 洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子， 式IIq 结。

49、构式所示 的N-Boc酰胺(110mg， 0.5mmol)， 式IIIa结构式所示的胺 (53.3mg， 0.75mmol)， 再加入分子 筛干燥的甲苯2.5mL， 100下反应24 h。 加入10mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取(25mL3 次)， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥。 滤液旋转蒸发除溶剂， 浓缩后200-300 目硅胶柱层析， 乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1： 5)淋洗。 分离得式Iq结构式所示化合物 52mg， 产率45。 0171 该产物为固体。 0172 1H NMR(400MHz,CDCl3): 7.877.81(m,2H),7.70(s,1H), 7.。

50、437.36(m,2H),3.84 (t,J6.4Hz,2H),3.71(t,J6.6Hz, 2H),2.041.95(m,4H). 0173 13C NMR(100MHz,CDCl3): 162.4,140.7,139.6,139.2,126.09, 126.06,124.99, 124.74,122.5,49.2,47.6,26.8,24.2. 0174 GC-MS:Calcd for C13H13NOS:231.1； found:231.0. 0175 实施例18、 制备式Ir结构通式所示的胺类化合物 0176 该反应式如下： 0177 0178 具体制备方法是： 0179 在空气条件下。