稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911060081.3 (22)申请日 2019.11.01 (71)申请人 上海键合医药科技有限公司 地址 201321 上海市浦东新区周浦镇蓝靛 路1199号2幢二层 (72)发明人 张锐郑丽娟吴卫良 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 (普通合伙) 11130 代理人 王为孟旭 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 31/724(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/12(2006.01)。

2、 A61P 21/02(2006.01) (54)发明名称 一种稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备方 法 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 具体地， 涉及一 种稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备方法。 本发 明的制备方法， 包括以下步骤： 1)药液配制： 向配 液罐内鼓入惰性气体， 监测注射用水的溶解氧； 将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐， 搅拌； 继 续向配液罐内鼓入惰性气体； 2)灌封： 中间体检 验合格后， 进行除菌过滤， 检查可见异物合格后， 灌装； 灌装过程中， 先用无菌惰性气体对安瓿瓶 内进行吹扫和无菌惰性气体填充； 向安瓿瓶内灌 装药液； 用无菌惰性气体对灌装药液的安瓿瓶内 进行填。

3、充， 并完成安瓿瓶的封口； 3)灭菌、 检漏； 4)检验入库。 权利要求书3页 说明书13页 CN 110638751 A 2020.01.03 CN 110638751 A 1.一种舒更葡糖钠注射液的制备方法， 包括如下步骤： 1)药液配制 向配液罐内鼓入纯度高于99.99的洁净惰性气体， 监测注射用水的溶解氧， 使注射用 水溶解氧不超过1ppm； 将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐， 搅拌； 继续向配液罐内鼓入纯 度高于99.99的洁净惰性气体， 使中间体药液溶解氧不超过1ppm； 2)灌封 中间体检验合格后， 进行除菌过滤， 检查可见异物合格后， 灌装； 灌装过程中， 先用纯度 高于99.。

4、99的无菌惰性气体对安瓿瓶内进行吹扫和无菌惰性气体填充； 向安瓿瓶内灌装 药液； 用纯度高于99.99的无菌惰性气体对灌装药液的安瓿瓶内进行填充， 并完成安瓿瓶 的封口； 灌封后的产品的顶空残氧不超过3.0； 3)灭菌、 检漏 将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌， 对灭菌后的半成 品按要求进行检漏； 4)检验入库 将灭菌检漏后的样品进行灯检， 检查可见异物， 将灯检合格的样品包装、 检验、 入库。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 1)药液配制中， 药液均在洁净惰性气 体下保存， 均采用洁净惰性气体进行输送； 惰性气体选自： 氮气、 二氧化碳、 氩气； 。

5、溶解氧不 超过0.5ppm。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 1)药液配制中， 惰性气体选自： 氮气、 二氧化碳； 更优选为氮气； 溶解氧不超过0.1ppm。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 2)灌封中， 药液均在无菌惰性气体下 保存， 均采用无菌惰性气体进行输送； 惰性气体选自： 氮气、 二氧化碳、 氩气； 顶空残氧不超 过1.0。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 2)灌封中， 惰性气体选自： 氮气、 二氧 化碳； 更优选为氮气； 顶空残氧不超过0.1。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 1)配制 (1)开。

6、启配料罐真空， 使罐内真空达-0.085Mpa-0.09Mpa， 充入纯度高于99.99的洁 净惰性气体至常压； (2)向配液罐内加入处方量的注射用水， 开启配液罐搅拌， 开启配液罐冷冻水夹套， 使 注射用水温度降至约25； (3)向配液罐内鼓入纯度高于99.99的洁净惰性气体， 在线监测注射用水的溶解氧， 使注射用水溶解氧不超过1ppm； (4)待注射用水溶解氧达到1ppm以下时， 停止配液罐搅拌， 打开加料口， 将处方量舒更 葡糖钠原料加入配液罐， 然后关闭加料口， 开启配液罐搅拌， 搅拌使原料药完全溶解， 溶液 pH值应在7.08.0之间； (5)继续向配液罐内鼓入纯度高于99.99的洁。

7、净惰性气体， 使中间体药液溶解氧不超 过1ppm； (6)中间体控制： 取样按中间体标准检测， 溶液pH值控制在7 .08.0， 含量控制在 权利要求书 1/3 页 2 CN 110638751 A 2 95.0105.0， 溶解氧控制在1ppm以下， 细菌内毒素符合要求； 2)灌封 (1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤， 检查可见异物合格 后， 可开始进行灌装； (2)灌装过程中， 先用纯度高于99.99的无菌惰性气体对安瓿瓶内进行吹扫和无菌惰 性气体填充； (3)向安瓿瓶内灌装药液； (4)用纯度高于99.99的无菌惰性气体对灌装药液的安瓿瓶内进行填充， 并完成。

8、安瓿 瓶的封口； (5)灌封后的产品的顶空残氧不超过3.0； 3)灭菌、 检漏 (1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌， 灭菌条件： 121， 15min， 灭菌程序： 10/min升温， 12-15min升温至121， 灭菌15min； 10/min降温 8-10min降温至60， 出箱； (2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏； 4)检验入库 将灭菌检漏后的样品进行灯检， 检查可见异物， 将灯检合格的样品包装、 检验、 入库。 7.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 舒更葡糖钠注射液， 配方组成如下： 8.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 包括。

9、以下步骤： 1.配制 1)开启配料罐真空， 使罐内真空达-0.085Mpa-0.09Mpa， 充入99.999的洁净氮气气 体至常压； 2)向配液罐内加入处方量的注射用水80L， 开启配液罐搅拌， 开启配液罐冷冻水夹套， 使注射用水温度降至约25； 3)向配液罐内鼓入99.999的洁净氮气， 在线监测注射用水的溶解氧， 使注射用水溶 解氧不超过0.1ppm； 4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时， 停止配液罐搅拌， 打开加料口， 将处方量舒更 葡糖钠原料10Kg加入配液罐， 然后关闭加料口， 开启配液罐搅拌， 搅拌使原料药完全溶解， 加入25注射用水定容至100L， 溶液pH值应在7.0。

10、8.0之间； 5)继续向配液罐内鼓入99.999的洁净氮气， 使药液溶解氧不超过0.1ppm； 6)中间体控制： 取样按中间体标准检测， 溶液pH值控制在7.08.0， 含量控制在95.0 105.0， 溶解氧控制在0.1ppm以下， 细菌内毒素符合要求； 7)上述操作步骤中， 药液均在99.999的洁净氮气下保存， 均采用99.999的洁净氮 气进行输送； 权利要求书 2/3 页 3 CN 110638751 A 3 2.灌封 1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤， 检查可见异物合格 后， 可开始进行灌装； 2)灌装过程中， 先用99.999的无菌氮气对安瓿瓶内进行。

11、吹扫和填充； 3)向2ml安瓿瓶内灌装2.0ml药液； 4)用99.999的无菌氮气对灌装药液的安瓿瓶内进行填充， 并完成安瓿瓶的封口； 5)灌封后的产品的顶空残氧不超过1.0； 6)上述操作步骤中， 药液均在99.999的无菌氮气下保存， 均采用99.999的无菌氮 气进行输送； 3.灭菌、 检漏 1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌， 灭菌条件： 121 ， 15min， 灭菌程序： 10/min升温， 12-15min升温至121， 灭菌15min； 10/min降温8- 10min降温至60， 出箱； 2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏； 4.检验入库 将灭菌。

12、检漏后的样品进行灯检， 检查可见异物， 将灯检合格的样品包装、 检验、 入库。 权利要求书 3/3 页 4 CN 110638751 A 4 一种稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体地， 涉及一种稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备 方法。 背景技术 0002 神经肌肉阻滞药物(NMBA)是确保全麻手术顺利实施的三要素之一， 但只要使用神 经肌肉阻滞药物， 就有可能发生术后残余神经肌肉阻滞作用， 致使患者出现严重缺氧， 甚至 发生上呼吸道梗阻， 是围麻醉期造成患者并发症及死亡的重要因素。 由于临床上没有开展 常规神经肌肉传导监测， 术后神经肌肉阻滞残。

13、余的发生往往不易识别。 为防止发生术后残 余神经肌肉阻滞作用， 麻醉医生一般采取如下两种方法： 1)延长患者在术后恢复室中的停 留时间， 等神经肌肉阻滞作用完全消退后再将其送回病房； 2)部分医生选择使用胆碱酯酶 抑制剂(如新斯的明)+抗胆碱药物(阿托品)， 来间接发挥神经肌肉阻滞拮抗作用。 但是， 这 两种方法都无法确保术后残余神经肌肉阻滞作用快速、 完全地被消除， 而配伍使用抗胆碱 药物则会引起心率增快、 尿潴留等， 增加了患者术后发生心血管等事件， 甚至死亡的风险。 0003 舒更葡糖钠是由默沙东公司开发的全球首个和唯一的特异性结合性神经肌肉阻 滞拮抗药物。 它是一种经修饰的-环糊精， 。

14、通过与神经肌肉阻滞药物罗库溴铵或维库溴铵 在血浆中形成复合物， 进而降低在神经肌肉接头处与烟碱受体相结合的神经肌肉阻滞药物 的数量， 由此拮抗由罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。 舒更葡糖钠注射液为单剂 量静脉注射给药， 于2008年7月首次在欧盟批准上市， 迄今为止已在包括美国和日本的79个 国家注册上市。 此次在我国批准的上市规格为2ml:200mg和5ml:500mg。 批准适应症为在成 人中拮抗罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞； 在儿童和青少年中(217岁)， 仅推荐 本品用于常规拮抗罗库溴铵诱导的阻滞。 0004 舒更葡糖钠注射液(Sugammadex Sodium Inje。

15、ction) ， 商品名为布瑞亭 (Bridion)， 分子式： C72H104O48S8Na8， 分子量： 2178.01， CAS号： 343306-71-8， 其结构式为： 0005 0006 舒更葡糖钠主要氧化降解杂质如下： 说明书 1/13 页 5 CN 110638751 A 5 0007 0008 舒更葡糖钠在有氧环境中会发生氧化降解； 同时由于舒更葡糖钠化学结构为腔体 结构， 极易螯合来源于辅料、 制剂生产设备、 包材等金属离子(如铁、 砷、 镍、 锰等)， 在有氧环 境中， 微量金属离子存在会催化舒更葡糖钠的氧化降解， 造成舒更葡糖钠注射液杂质的显 著增长， 以及药液颜色发生。

16、显著改变。 0009 注射液作为直接进入人体血液系统的制剂， 其中含有的杂质可能会给人体带来严 重的不利影响， 甚至危及生命， 因此尽可能地降低注射液中的杂质含量及注射剂性状的变 化能够有效的控制注射液的使用风险。 发明内容 0010 本发明的目的在于提供一种舒更葡糖钠注射液的制备方法。 0011 本发明所述的制备方法， 能够显著降低产品的杂质增长， 能够显著减小产品的颜 色变化， 能够延长产品的有效期， 使产品具有比原研制剂Bridion更好的稳定性， 同时适合 大规模生产。 0012 本发明所述的舒更葡糖钠注射液， 配方组成如下： 0013 0014 本发明的制备方法， 包括药液配制， 灌。

17、封， 灭菌、 检漏， 检验入库等步骤。 0015 具体的制备方法， 包括如下步骤： 0016 1)药液配制： 0017 向配液罐内鼓入纯度高于99.99的洁净惰性气体， 监测注射用水的溶解氧， 使注 射用水溶解氧不超过1ppm； 将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐， 搅拌； 继续向配液罐内鼓 说明书 2/13 页 6 CN 110638751 A 6 入纯度高于99.99的洁净惰性气体， 使中间体药液溶解氧不超过1ppm； 0018 其中， 上述操作步骤中， 药液均在洁净惰性气体下保存， 均采用洁净惰性气体进行 输送； 0019 上述步骤中， 惰性气体选自： 氮气、 二氧化碳、 氩气； 优选： 。

18、氮气、 二氧化碳； 更优选 为氮气； 0020 上述步骤中， 优选的溶解氧不超过0.5ppm， 更优选的溶解氧不超过0.1ppm； 0021 2)灌封中间体检验合格后， 进行除菌过滤， 检查可见异物合格后， 灌装； 灌装过程 中， 先用纯度高于99.99的无菌惰性气体对安瓿瓶内进行吹扫和无菌惰性气体填充； 向安 瓿瓶内灌装药液； 用纯度高于99.99的无菌惰性气体对灌装药液的安瓿瓶内进行填充， 并 完成安瓿瓶的封口； 灌封后的产品的顶空残氧不超过3.0； 0022 上述操作步骤中， 药液均在无菌惰性气体下保存， 均采用无菌惰性气体进行输送； 0023 上述步骤中， 惰性气体选自： 氮气、 二氧。

19、化碳、 氩气； 优选： 氮气、 二氧化碳； 更优选 为氮气； 0024 上述步骤中， 优选的， 顶空残氧不超过1.0； 更优的， 顶空残氧不超过0.1； 0025 3)灭菌、 检漏 0026 将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌， 对灭菌后的 半成品按要求进行检漏； 0027 4)检验入库 0028 将灭菌检漏后的样品进行灯检， 检查可见异物， 将灯检合格的样品包装、 检验、 入 库。 0029 优选的， 本发明所述的制备方法， 包括以下步骤： 0030 1)配制 0031 (1)开启配料罐真空， 使罐内真空达-0.085Mpa-0.09Mpa， 充入纯度高于 0032 。

20、99.99的洁净惰性气体至常压； 0033 (2)向配液罐内加入处方量的注射用水， 开启配液罐搅拌， 开启配液罐冷冻水夹 套， 使注射用水温度降至约25； 0034 (3)向配液罐内鼓入纯度高于99.99的洁净惰性气体， 在线监测注射用水的溶解 氧， 使注射用水溶解氧不超过1ppm； 0035 (4)待注射用水溶解氧达到1ppm以下时， 停止配液罐搅拌， 打开加料口， 将处方量 舒更葡糖钠原料加入配液罐， 然后关闭加料口， 开启配液罐搅拌， 搅拌使原料药完全溶解， 溶液pH值应在7.08.0之间； 0036 (5)继续向配液罐内鼓入纯度高于99.99的洁净惰性气体， 使中间体药液溶解氧 不超过。

21、1ppm； 0037 (6)中间体控制： 取样按中间体标准检测， 溶液pH值控制在7.08.0， 含量控制在 95.0105.0， 溶解氧控制在1ppm以下， 细菌内毒素符合要求； 0038 上述操作步骤中， 药液均在洁净惰性气体下保存， 均采用洁净惰性气体进行输送； 0039 上述步骤中， 惰性气体选自： 氮气、 二氧化碳、 氩气； 优选： 氮气、 二氧化碳； 更优选 为氮气； 0040 上述步骤中， 优选溶解氧不超过0.5ppm， 更优选溶解氧不超过0.1ppm； 说明书 3/13 页 7 CN 110638751 A 7 0041 2)灌封 0042 (1)中间体检验合格后经0.22um。

22、聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤， 检查可见异物 合格后， 可开始进行灌装； 0043 (2)灌装过程中， 先用纯度高于99.99的无菌惰性气体对安瓿瓶内进行吹扫和无 菌惰性气体填充； 0044 (3)向安瓿瓶内灌装药液； 0045 (4)用纯度高于99.99的无菌惰性气体对灌装药液的安瓿瓶内进行填充， 并完成 安瓿瓶的封口； 0046 (5)灌封后的产品的顶空残氧不超过3.0； 0047 上述操作步骤中， 药液均在无菌惰性气体下保存， 均采用无菌惰性气体进行输送； 0048 上述步骤中， 惰性气体选自： 氮气、 二氧化碳、 氩气； 优选： 氮气、 二氧化碳； 更优选 为氮气； 0049 上述步骤。

23、中， 优选的， 顶空残氧不超过1.0； 更优的， 顶空残氧不超过0.1； 0050 3)灭菌、 检漏 0051 (1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌， 灭菌条 件： 121， 15min， 灭菌程序： 10/min升温， 12-15min升温至121， 灭菌15min； 10/min降 温8-10min降温至60， 出箱； 0052 (2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏； 0053 4)检验入库 0054 将灭菌检漏后的样品进行灯检， 检查可见异物。 将灯检合格的样品包装、 检验、 入 库。 0055 本发明人在研究中发现， 氧气、 符合ICH和相关指导原则限度要求。

24、的微量金属离子 以及其他符合ICH和相关指导原则限度要求的微量的未知物均是造成舒更葡糖钠注射液稳 定性差的主要因素。 在有氧气存在的情况下， 符合ICH和相关指导原则限度要求的微量金属 离子以及其他符合ICH和相关指导原则限度要求的微量的未知物会显著催化舒更葡糖钠注 射液的降解， 造成舒更葡糖钠注射液杂质的显著增长、 颜色显著变化； 0056 微量的金属离子是配液系统不锈钢及安瓿瓶包材的组成成分， 不可避免的会迁移 到药液中； 0057 本发明通过控制药液的溶解氧、 灌装半成品顶空残氧的的浓度， 显著降低了产品 的杂质增长及颜色变化， 显著提高了产品的稳定性。 0058 与现有技术相比， 本发。

25、明具有如下优点： 0059 (1)本发明的舒更葡糖钠注射液制备工艺通用性强且在注射液产业化中较为容易 实现； 0060 (2)本发明的舒更葡糖钠注射液制备工艺， 在生产过程中， 显著降低了产品的杂质 增长， 显著降低了产品颜色的变化； 0061 (3)本发明的舒更葡糖钠注射液制备工艺制备的舒更葡糖钠注射液产品， 在稳定 性考察过程中， 产品质量稳定， 产品杂质及颜色基本无变化， 可延长产品的有效期； 0062 (4)本发明的舒更葡糖钠注射液制备工艺制备的舒更葡糖钠注射液产品， 其产品 质量及稳定性均优于原研制剂Bridion。 说明书 4/13 页 8 CN 110638751 A 8 具体实。

26、施方式 0063 以下的实施例仅在于详细说明本发明的技术方案， 而不是对本发明的保护范围进 行限制。 0064 实施例1 0065 处方 0066 舒更葡糖钠注射液(2ml： 200mg)生产工艺处方 0067 0068 制备工艺 0069 1.配制 0070 1)开启配料罐真空， 使罐内真空达-0.085Mpa-0.09Mpa， 充入99.999的洁净氮 气气体至常压； 0071 2)向配液罐内加入处方量的注射用水80L， 开启配液罐搅拌， 开启配液罐冷冻水夹 套， 使注射用水温度降至约25； 0072 3)向配液罐内鼓入99.999的洁净氮气， 在线监测注射用水的溶解氧， 使注射用 水溶解。

27、氧不超过0.1ppm； 0073 4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时， 停止配液罐搅拌， 打开加料口， 将处方量 舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐， 然后关闭加料口， 开启配液罐搅拌， 搅拌使原料药完全溶 解， 加入25注射用水定容至100L， 溶液pH值应在7.08.0之间； 0074 5)继续向配液罐内鼓入99.999的洁净氮气， 使药液溶解氧不超过0.1ppm； 0075 6)中间体控制： 取样按中间体标准检测， 溶液pH值控制在7.08.0， 含量控制在 95.0105.0， 溶解氧控制在0.1ppm以下， 细菌内毒素符合要求； 0076 7)上述操作步骤中， 药液均在99.9。

28、99的洁净氮气下保存， 均采用99.999的洁 净氮气进行输送； 0077 2.灌封 0078 1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤， 检查可见异物合 格后， 可开始进行灌装； 0079 2)灌装过程中， 先用99.999的无菌氮气对安瓿瓶内进行吹扫和填充； 0080 3)向2ml安瓿瓶内灌装2.0ml药液； 0081 4)用99.999的无菌氮气对灌装药液的安瓿瓶内进行填充， 并完成安瓿瓶的封 口； 0082 5)灌封后的产品的顶空残氧不超过1.0； 0083 6)上述操作步骤中， 药液均在99.999的无菌氮气下保存， 均采用99.999的无 菌氮气进行输送； 0。

29、084 3.灭菌、 检漏 0085 1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌， 灭菌条 说明书 5/13 页 9 CN 110638751 A 9 件： 121， 15min， 灭菌程序： 10/min升温， 12-15min升温至121， 灭菌15min； 10/min降 温8-10min降温至60， 出箱； 0086 2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏； 0087 4.检验入库 0088 将灭菌检漏后的样品进行灯检， 检查可见异物。 将灯检合格的样品包装、 检验、 入 库。 0089 实施例2 0090 处方 0091 舒更葡糖钠注射液(5ml： 500mg)生产工艺。

30、处方 0092 0093 制备工艺 0094 1.配制 0095 1)开启配料罐真空， 使罐内真空达-0.085Mpa-0.09Mpa， 充入99.999的洁净氮 气气体至常压； 0096 2)向配液罐内加入处方量的注射用水80L， 开启配液罐搅拌， 开启配液罐冷冻水夹 套， 使注射用水温度降至约25； 0097 3)向配液罐内鼓入99.999的洁净氮气， 在线监测注射用水的溶解氧， 使注射用 水溶解氧不超过0.1ppm； 0098 4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时， 停止配液罐搅拌， 打开加料口， 将处方量 舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐， 然后关闭加料口， 开启配液罐搅拌， 搅。

31、拌使原料药完全溶 解， 加入25注射用水定容至100L， 溶液pH值应在7.08.0之间； 0099 5)继续向配液罐内鼓入99.999的洁净氮气， 使药液溶解氧不超过0.1ppm； 0100 6)中间体控制： 取样按中间体标准检测， 溶液pH值控制在7.08.0， 含量控制在 95.0105.0， 溶解氧控制在0.1ppm以下， 细菌内毒素符合要求； 0101 7)上述操作步骤中， 药液均在99.999的洁净氮气下保存， 均采用99.999的洁 净氮气进行输送； 0102 2.灌封 0103 1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤， 检查可见异物合 格后， 可开始进行。

32、灌装； 0104 2)灌装过程中， 先用99.999的无菌氮气对安瓿瓶内进行吹扫和填充； 0105 3)向5ml安瓿瓶内灌装5.0ml药液； 0106 4)用99.999的无菌氮气对灌装药液的安瓿瓶内进行填充， 并完成安瓿瓶的封 口； 0107 5)灌封后的产品的顶空残氧不超过1.0； 0108 6)上述操作步骤中， 药液均在99.999的无菌氮气下保存， 均采用99.999的无 说明书 6/13 页 10 CN 110638751 A 10 菌氮气进行输送； 0109 3.灭菌、 检漏 0110 1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌， 灭菌条 件： 121， 15m。

33、in， 灭菌程序： 10/min升温， 12-15min升温至121， 灭菌15min； 10/min降 温8-10min降温至60， 出箱； 0111 2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏； 0112 4.检验入库 0113 将灭菌检漏后的样品进行灯检， 检查可见异物。 将灯检合格的样品包装、 检验、 入 库。 0114 实施例3 0115 处方 0116 舒更葡糖钠注射液(2ml： 200mg)生产工艺处方 0117 0118 制备工艺 0119 1.配制 0120 1)开启配料罐真空， 使罐内真空达-0.085Mpa-0.09Mpa， 充入99.999的洁净氮 气气体至常压； 0121 2。

34、)向配液罐内加入处方量的注射用水80L， 开启配液罐搅拌， 开启配液罐冷冻水夹 套， 使注射用水温度降至约25； 0122 3)向配液罐内鼓入99.999的洁净氮气， 在线监测注射用水的溶解氧， 使注射用 水溶解氧不超过0.1ppm； 0123 4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时， 停止配液罐搅拌， 打开加料口， 将处方量 舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐， 然后关闭加料口， 开启配液罐搅拌， 搅拌使原料药完全溶 解， 加入25注射用水定容至100L， 溶液pH值应在7.08.0之间； 0124 5)继续向配液罐内鼓入99.999的洁净氮气， 使药液溶解氧不超过0.1ppm； 0125。

35、 6)中间体控制： 取样按中间体标准检测， 溶液pH值控制在7.08.0， 含量控制在 95.0105.0， 溶解氧控制在0.1ppm以下， 细菌内毒素符合要求； 0126 7)上述操作步骤中， 药液均在99.999的洁净氮气下保存， 均采用99.999的洁 净氮气进行输送； 0127 2.灌封 0128 1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤， 检查可见异物合 格后， 可开始进行灌装； 0129 2)灌装过程中， 先用99.999的无菌氮气对安瓿瓶内进行吹扫和填充； 0130 3)向2ml安瓿瓶内灌装2.0ml药液； 0131 4)用99.999的无菌氮气对灌装药液的。

36、安瓿瓶内进行填充， 并完成安瓿瓶的封 说明书 7/13 页 11 CN 110638751 A 11 口； 0132 5)灌封后的产品的顶空残氧不超过0.1； 0133 6)上述操作步骤中， 药液均在99.999的无菌氮气下保存， 均采用99.999的无 菌氮气进行输送； 0134 3.灭菌、 检漏 0135 1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌， 灭菌条 件： 121， 15min， 灭菌程序： 10/min升温， 12-15min升温至121， 灭菌15min； 10/min降 温8-10min降温至60， 出箱； 0136 2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏； 。

37、0137 4.检验入库 0138 将灭菌检漏后的样品进行灯检， 检查可见异物。 将灯检合格的样品包装、 检验、 入 库。 0139 实施例4 0140 处方 0141 舒更葡糖钠注射液(5ml： 500mg)生产工艺处方 0142 0143 0144 制备工艺 0145 1.配制 0146 1)开启配料罐真空， 使罐内真空达-0.085Mpa-0.09Mpa， 充入99.999的洁净氮 气气体至常压； 0147 2)向配液罐内加入处方量的注射用水80L， 开启配液罐搅拌， 开启配液罐冷冻水夹 套， 使注射用水温度降至约25； 0148 3)向配液罐内鼓入99.999的洁净氮气， 在线监测注射用。

38、水的溶解氧， 使注射用 水溶解氧不超过0.1ppm； 0149 4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时， 停止配液罐搅拌， 打开加料口， 将处方量 舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐， 然后关闭加料口， 开启配液罐搅拌， 搅拌使原料药完全溶 解， 加入25注射用水定容至100L， 溶液pH值应在7.08.0之间； 0150 5)继续向配液罐内鼓入99.999的洁净氮气， 使药液溶解氧不超过0.1ppm； 0151 6)中间体控制： 取样按中间体标准检测， 溶液pH值控制在7.08.0， 含量控制在 95.0105.0， 溶解氧控制在0.1ppm以下， 细菌内毒素符合要求； 0152 7)上述。

39、操作步骤中， 药液均在99.999的洁净氮气下保存， 均采用99.999的洁 净氮气进行输送； 0153 2.灌封 0154 1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤， 检查可见异物合 说明书 8/13 页 12 CN 110638751 A 12 格后， 可开始进行灌装； 0155 2)灌装过程中， 先用99.999的无菌氮气对安瓿瓶内进行吹扫和填充； 0156 3)向5ml安瓿瓶内灌装5.0ml药液； 0157 4)用99.999的无菌氮气对灌装药液的安瓿瓶内进行填充， 并完成安瓿瓶的封 口； 0158 5)灌封后的产品的顶空残氧不超过0.1； 0159 6)上述操作。

40、步骤中， 药液均在99.999的无菌氮气下保存， 均采用99.999的无 菌氮气进行输送； 0160 3.灭菌、 检漏 0161 1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌， 灭菌条 件： 121， 15min， 灭菌程序： 10/min升温， 12-15min升温至121， 灭菌15min； 10/min降 温8-10min降温至60， 出箱； 0162 2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏； 0163 4.检验入库 0164 将灭菌检漏后的样品进行灯检， 检查可见异物。 将灯检合格的样品包装、 检验、 入 库。 0165 实施例5 0166 处方 0167 舒更葡糖钠注射。

41、液(2ml： 200mg)生产工艺处方 0168 0169 制备工艺 0170 1.配制 0171 1)开启配料罐真空， 使罐内真空达-0.085Mpa-0.09Mpa， 充入99.999的洁净二 氧化碳气体至常压； 0172 2)向配液罐内加入处方量的注射用水80L， 开启配液罐搅拌， 开启配液罐冷冻水夹 套， 使注射用水温度降至约25； 0173 3)向配液罐内鼓入99.999的洁净二氧化碳， 在线监测注射用水的溶解氧， 使注 射用水溶解氧不超过0.1ppm； 0174 4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时， 停止配液罐搅拌， 打开加料口， 将处方量 舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐。

42、， 然后关闭加料口， 开启配液罐搅拌， 搅拌使原料药完全溶 解， 加入25注射用水定容至100L， 溶液pH值应在7.08.0之间； 0175 5)继续向配液罐内鼓入99.999的洁净二氧化碳， 使药液溶解氧不超过0.1ppm； 0176 6)中间体控制： 取样按中间体标准检测， 溶液pH值控制在7.08.0， 含量控制在 95.0105.0， 溶解氧控制在0.1ppm以下， 细菌内毒素符合要求； 0177 7)上述操作步骤中， 药液均在99.999的洁净二氧化碳下保存， 均采用99.999 说明书 9/13 页 13 CN 110638751 A 13 的洁净二氧化碳进行输送； 0178 2。

43、.灌封 0179 1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤， 检查可见异物合 格后， 可开始进行灌装； 0180 2)灌装过程中， 先用99.999的无菌二氧化碳对安瓿瓶内进行吹扫和填充； 0181 3)向2ml安瓿瓶内灌装2.0ml药液； 0182 4)用99.999的无菌二氧化碳对灌装药液的安瓿瓶内进行填充， 并完成安瓿瓶的 封口； 0183 5)灌封后的产品的顶空残氧不超过1.0； 0184 6)上述操作步骤中， 药液均在99.999的无菌二氧化碳下保存， 均采用99.999 的无菌二氧化碳进行输送； 0185 3.灭菌、 检漏 0186 1)将灌封好的安瓿半成品按。

44、规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌， 灭菌条 件： 121， 15min， 灭菌程序： 10/min升温， 12-15min升温至121， 灭菌15min； 10/min降 温8-10min降温至60， 出箱； 0187 2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏； 0188 4.检验入库 0189 将灭菌检漏后的样品进行灯检， 检查可见异物。 将灯检合格的样品包装、 检验、 入 库。 0190 实施例6 0191 处方 0192 舒更葡糖钠注射液(2ml： 200mg)生产工艺处方 0193 0194 制备工艺 0195 1.配制 0196 1)开启配料罐真空， 使罐内真空达-0.085Mpa-0。

45、.09Mpa， 充入99.999的洁净氩 气至常压； 0197 2)向配液罐内加入处方量的注射用水80L， 开启配液罐搅拌， 开启配液罐冷冻水夹 套， 使注射用水温度降至约25； 0198 3)向配液罐内鼓入99.999的洁净氩气， 在线监测注射用水的溶解氧， 使注射用 水溶解氧不超过0.1ppm； 0199 4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时， 停止配液罐搅拌， 打开加料口， 将处方量 舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐， 然后关闭加料口， 开启配液罐搅拌， 搅拌使原料药完全溶 解， 加入25注射用水定容至100L， 溶液pH值应在7.08.0之间； 0200 5)继续向配液罐内鼓入9。

46、9.999的洁净氩气， 使药液溶解氧不超过0.1ppm； 说明书 10/13 页 14 CN 110638751 A 14 0201 6)中间体控制： 取样按中间体标准检测， 溶液pH值控制在7.08.0， 含量控制在 95.0105.0， 溶解氧控制在0.1ppm以下， 细菌内毒素符合要求； 0202 7)上述操作步骤中， 药液均在99.999的洁净氩气下保存， 均采用99.999的洁 净氩气进行输送； 0203 2.灌封 0204 1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤， 检查可见异物合 格后， 可开始进行灌装； 0205 2)灌装过程中， 先用99.999的无菌氩。

47、气对安瓿瓶内进行吹扫和填充； 0206 3)向2ml安瓿瓶内灌装2.0ml药液； 0207 4)用99.999的无菌氩气对灌装药液的安瓿瓶内进行填充， 并完成安瓿瓶的封 口； 0208 5)灌封后的产品的顶空残氧不超过1.0； 0209 6)上述操作步骤中， 药液均在99.999的无菌氩气下保存， 均采用99.999的无 菌氩气进行输送； 0210 3.灭菌、 检漏 0211 1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌， 灭菌条 件： 121， 15min， 灭菌程序： 10/min升温， 12-15min升温至121， 灭菌15min； 10/min降 温8-10min降。

48、温至60， 出箱； 0212 2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏； 0213 4.检验入库 0214 将灭菌检漏后的样品进行灯检， 检查可见异物。 将灯检合格的样品包装、 检验、 入 库。 0215 实施例7 0216 处方 0217 舒更葡糖钠注射液(2ml： 200mg)生产工艺处方 0218 0219 制备工艺 0220 1.配制 0221 1)向配液罐内加入处方量的注射用水80L， 开启配液罐搅拌， 开启配液罐冷冻水夹 套， 使注射用水温度降至约25； 0222 2)停止配液罐搅拌， 打开加料口， 将处方量舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐， 然后 关闭加料口， 开启配液罐搅拌， 搅拌使。

49、原料药完全溶解， 加入25注射用水定容至100L， 溶 液pH值应在7.08.0之间； 0223 3)中间体控制： 取样按中间体标准检测， 溶液pH值控制在7.08.0， 含量控制在 95.0105.0， 细菌内毒素符合要求； 说明书 11/13 页 15 CN 110638751 A 15 0224 2.灌封 0225 1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤， 检查可见异物合 格后， 可开始进行灌装； 0226 2)向2ml安瓿瓶内灌装2.0ml药液， 并进行封口； 0227 3.灭菌、 检漏 0228 1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌，。

50、 灭菌条 件： 121， 15min， 灭菌程序： 10/min升温， 12-15min升温至121， 灭菌15min； 10/min降 温8-10min降温至60， 出箱； 0229 2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏； 0230 4.检验入库 0231 将灭菌检漏后的样品进行灯检， 检查可见异物。 将灯检合格的样品包装、 检验、 入 库。 0232 试验例1、 舒更葡糖钠注射液样品检测 0233 对上述实施例1-7的样品进行有关物质、 pH、 溶液颜色、 不溶性微粒等项目进行检 测， 考察实施例1-7的样品在制备过程中以及稳定性考察过程中杂质的增长情况、 颜色的变 化情况， 并与原研制剂B。