5-氨基酮戊酸水凝胶组合物及其制备方法及应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910963447.1 (22)申请日 2019.10.11 (71)申请人 中国科学院过程工程研究所 地址 100190 北京市海淀区中关村北二条1 号 (72)发明人 闫学海常蕊邹千里邢蕊蕊 徐小洁 (74)专利代理机构 中科专利商标代理有限责任 公司 11021 代理人 葛凡 (51)Int.Cl. A61K 8/44(2006.01) A61K 8/04(2006.01) A61Q 19/00(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61K 47/。

2、42(2017.01) A61K 41/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 49/00(2006.01) (54)发明名称 一种5-氨基酮戊酸水凝胶组合物及其制备 方法及应用 (57)摘要 本发明涉及一种5-氨基酮戊酸水凝胶组合 物， 所述水凝胶组合物含有5-氨基酮戊酸与凝胶 因子， 所述凝胶因子选自蛋白、 多糖、 共聚物， 所 述共聚物为PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)、 PLGA-PEG(聚乙二醇)-PLGA、 PEO(聚氧化乙烯)- PPO(聚苯醚)-PEO中的任意一种或至少两种的混 合物。 本发明的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物生物 相容性好， 在制。

3、备皮肤美容产品、 光动力治疗试 剂、 荧光成像剂等方面具有广阔的应用前景。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 110559204 A 2019.12.13 CN 110559204 A 1.一种5-氨基酮戊酸水凝胶组合物， 所述水凝胶组合物含有5-氨基酮戊酸与凝胶因 子， 所述凝胶因子为选自蛋白、 多糖、 共聚物， 所述共聚物为PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚 物)、 PLGA-PEG(聚乙二醇)-PLGA、 PEO(聚氧化乙烯)-PPO(聚苯醚)-PEO中的任意一种或至少 两种的混合物； 任选的， 所述水凝胶组合物含有或不含有除了水之外的其它成分。 2.根据权利要求1所述的水凝胶组合。

4、物， 所述5-氨基酮戊酸与凝胶因子的比例为1 10:110。 3.根据权利要求1或2所述的水凝胶组合物， 所述的凝胶因子含有蛋白， 所述蛋白是丝 素蛋白、 胶原蛋白、 明胶中的任意一种或至少两种的混合物。 4.根据权利要求2所述的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物， 其特征在于， 其中5-氨基酮戊酸 的质量含量为0.1-30， 蛋白的质量含量为0.1-30。 5.根据权利要求1所述的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物， 其特征在于， 其中5-氨基酮戊酸 的质量含量为0.1-30， 多糖的质量含量为0.1-30。 6.根据权利要求1所述的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物， 其特征在于， 其中5-氨基酮戊酸 的质量含量。

5、为0.1-30， 共聚物的质量含量为0.1-30。 7.权利要求1-6所述的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物的制备方法， 其特征在于， 所述制备 方法包括如下步骤： (1)首先称量好所需量的5-氨基酮戊酸， 溶解在水溶液中； (2)将步骤(1)中制备的水溶液与能形成水凝胶的成分进行混合， 制备成5-氨基酮戊酸 水凝胶组合物。 8.权利要求1-7所述的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物在制备美容产品或医疗药物中的用 途。 9.权利要求1-7所述的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用； 优选的， 所述的治疗肿瘤的药物是光动力治疗药物。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110559204 A 。

6、2 一种5-氨基酮戊酸水凝胶组合物及其制备方法及应用 技术领域 0001 本发明属于生物医药领域， 涉及一种5-氨基酮戊酸水凝胶组合物其制备方法和在 皮肤美容、 荧光成像、 光动力治疗等方面的应用。 背景技术 0002 5-氨基酮戊酸是一种光动力前药， 可以在亚铁血红素酶的作用下转化为原卟啉， 原卟啉可以吸收光， 并将光能转换为荧光或活性氧的形式释放能量。 5-氨基酮戊酸具有广 泛的应用前景， 比如可以应用于皮肤美容、 荧光成像、 光动力治疗癌症中。 在荧光成像技术 中， 生物组织中的5-氨基酮戊酸分子在亚铁血红素酶的作用下转化为原卟啉， 原卟啉发射 的荧光信号的强度在一定的范围内与原卟啉的量。

7、成线性关系。 从而可以利用此成像技术来 实时连续动态监测体内的各种生物学过程， 该技术具有方便、 直观、 敏感性高的优点。 在光 动力治疗中， 5-氨基酮戊酸作为一种FDA批准的药物， 已经在临床治疗中得到了广泛使用。 与传统的放射治疗和化学治疗相比较， 光动力治疗因为其高选择性及微创性， 对正常细胞 的危害较小， 过程简单， 并且远程可控、 治疗时间短， 从而大大降低了副作用的产生， 成为癌 症治疗的一个强有力的技术。 此外， 光动力治疗技术只需满足三个基本要素就可以实施： 一 是激光光源， 二是具有光转换性能的光敏分子， 三是氧气。 5-氨基酮戊酸在光动力治疗中即 作为光敏分子发挥作用。 。

8、0003 用于荧光成像和光动力治疗的5-氨基酮戊酸需要在病变部位有一定的保留时间。 由于5-氨基酮戊酸是水溶性的分子， 药物向周围皮肤和组织很快扩散， 无法实现较长时间 的持续给药， 降低了治疗效果。 5-氨基酮戊酸的水溶液稳定性较差， 如中性条件下， 其失活 半衰期约15小时， 极大地影响了5-氨基酮戊酸水溶液的保存和使用。 此外， 5-氨基酮戊酸分 子在静脉给药和口服给药后半衰期较短， 导致生物利用度低等问题。 因此， 发明一种新型的 5-氨基酮戊酸剂型用于解决此问题显得尤为重要。 基于此， 我们发明了5-氨基酮戊酸水凝 胶组合物， 用于增强5-氨基酮戊酸的稳定性， 实现持续释放给药， 提。

9、高治疗效果、 降低副作 用。 0004 蛋白是生物体天然存在的重要成分， 机体所有重要的组成部分都需要蛋白的参 与。 蛋白是由氨基酸脱水缩合而成， 可以形成不同的二级结构， 进一步地在合适的条件下自 组织和缠绕形成三维凝胶网络结构。 分子间氢键、 静电和疏水作用可以提高它们的稳定性。 这些凝胶网络结构在药物分子的递送中已经展示了一些优势， 可以用于化疗、 光疗、 免疫疗 法中。 0005 多糖是由多个单糖分子缩合、 失水而成， 凡符合高分子化合物概念的碳水化合物 及其衍生物均称为多糖， 广义分为均一性多糖和不均一性多糖。 多糖的种类繁多， 分布广泛 且具有重要作用， 由于它的高生物相容性、 低。

10、免疫原性、 和生物降解性在药物递送方面发挥 重要作用， 目前作为化药和光疗药物的载体得到飞速发展。 0006 除了蛋白和多糖等生物分子， 一些生物相容性好的共聚物， 如PLGA(聚乳酸-羟基 乙酸共聚物)、 PLGA-PEG(聚乙二醇)-PLGA、 PEO(聚氧化乙烯)-PPO(聚苯醚)-PEO等， 也已经 说明书 1/5 页 3 CN 110559204 A 3 在临床得到了一些应用。 0007 基于5-氨基酮戊酸分子在荧光成像和光动力治疗中的应用， 将该分子装载在蛋 白、 多糖、 共聚物形成的水凝胶中， 有望通过水凝胶与5-氨基酮戊酸的相互作用， 提升5-氨 基酮戊酸的稳定性和生物利用度，。

11、 实现其持续的释放和转化， 提高在皮肤美容和诊断治疗 方面的潜力。 发明内容 0008 本发明的目的在于提供一种5-氨基酮戊酸水凝胶组合物， 用于美容和生物医药方 面； 本发明形成的水凝胶组合物具有稳定性好、 生物安全性高、 生物利用度高的特性， 可用 于皮肤美容、 荧光成像、 光动力治疗等方面。 0009 为达此目的， 本发明采用以下技术方案： 0010 第一方面， 本发明提供了一种5-氨基酮戊酸水凝胶组合物， 所述水凝胶组合物含 有5-氨基酮戊酸与凝胶因子， 所述凝胶因子选自蛋白、 多糖、 共聚物， 所述共聚物为PLGA(聚 乳酸-羟基乙酸共聚物)、 PLGA-PEG(聚乙二醇)-PLGA。

12、、 PEO(聚氧化乙烯)-PPO(聚苯醚)-PEO 中的任意一种或至少两种的混合物； 任选的， 所述水凝胶组合物含有或不含有除了水之外 的其它成分。 0011 在本发明的一个优选实施方式中， 所述5-氨基酮戊酸与凝胶因子的比例为110: 110。 0012 在本发明的一个优选实施方式中， 所述的凝胶因子含有蛋白， 所述是丝素蛋白、 胶 原蛋白、 明胶中的任意一种或至少两种的混合物。 通过采用上述蛋白作为凝胶因子， 相比于 其它凝胶因子而言， 可以极大的增强5-氨基酮戊酸的稳定性， 这样的技术效果是其它凝胶 因子所不具备的。 0013 在本发明的另一个优选实施方式中， 所述多糖是海藻糖、 壳聚糖。

13、、 几丁糖、 透明质 酸中的任意一种或至少两种的混合物。 0014 第二方面， 本发明提供了如第一方面所述的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物的制备， 包括以下步骤： 0015 i.称取所需量的5-氨基酮戊酸， 溶解在水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液； 0016 ii.将上述5-氨基酮戊酸水溶液与凝胶因子进行混合， 得到5-氨基酮戊酸的水凝 胶组合物； 0017 所述的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物中， 5-氨基酮戊酸的质量含量为0.1-30， 凝 胶因子的质量含量为0.1-30。 0018 第三方面， 本发明还提供了本发明第一方面所述的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物的 应用； 5-氨基酮戊酸在皮肤美容和疾。

14、病治疗中具有广泛的应用， 本发明的5-氨基酮戊酸水 凝胶组合物能够提高5-氨基酮戊酸在局部位置的保留， 增强其向原卟啉的转化， 从而增强 其在皮肤美容和疾病治疗中的价值， 因此， 本发明的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物可用于制 备美容产品、 医疗药物。 0019 与现有的5-氨基酮戊酸注射剂型相比， 本发明至少具有以下有益效果： 0020 (1)本发明提供的以蛋白作为凝胶因子的水凝胶组合物能够延长5-氨基酮戊酸的 稳定性。 5-氨基酮戊酸在水溶液中的失活半衰期约15小时， 极大地影响了5-氨基酮戊酸水 说明书 2/5 页 4 CN 110559204 A 4 溶液的保存和使用。 通过水凝胶与5-氨。

15、基酮戊酸的相互作用， 能够显著提升5-氨基酮戊酸 的稳定性， 失活半衰期可延长至100小时以上。 这种通过以蛋白作为凝胶因子的水凝胶提升 5-氨基酮戊酸稳定性的策略， 还未见文献报道， 有利于5-氨基酮戊酸的保存和使用。 0021 (2)本发明提供的水凝胶组合物能够延长5-氨基酮戊酸分子的保留时间， 在局部 涂抹后， 保留时间延长一倍以上； 0022 (3)本发明提供的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物能够增强5-氨基酮戊酸向原卟啉的 转化， 在局部注射后， 原位转化生成的原卟啉的量相比于5-氨基酮戊酸水溶液增加一倍以 上。 附图说明 0023 图1为实施例1中的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物实物图； 0。

16、024 图2为实施例2中的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物的原子力图； 0025 图3为实施例3中的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物的圆二色谱图； 0026 图4为实施例4中的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物的体内荧光成像图； 0027 图5为实施例5中的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物的流变图； 0028 图6为实施例6中的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物扫描电镜图； 0029 图7为实施例7中的5-氨基酮戊酸水凝胶组合物透射图； 0030 图8为实施例8中的水凝胶组合物中5-氨基酮戊酸的降解曲线， 以及水溶液中5-氨 基酮戊酸的降解曲线； 0031 图9为实施例9中的水凝胶组合物中5-氨基酮戊酸的降解曲线； 0032 。

17、图10为实施例10中的水凝胶组合物中5-氨基酮戊酸的降解曲线； 0033 图11为实施例11中的水凝胶组合物用于肿瘤原位注射后荧光强度随时间的变化， 以及5-氨基酮戊酸水溶液注射后产生的荧光强度变化。 0034 下面对本发明进一步详细说明。 但下述的实例仅仅是本发明的简易例子， 并不代 表或限制本发明的权利保护范围， 本发明的保护范围以权利要求书为准。 具体实施方式 0035 以下通过实施例对本发明进行详细说明， 但本发明并不仅限于下述实施例。 0036 实施例1 0037 取1mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶液 与2mg胶原蛋白进行混合， 制备。

18、得到水凝胶组合物。 通过拍照得到实物图1， 表明该设计可以 成功形成5-氨基酮戊酸蛋白水凝胶复合物。 0038 实施例2 0039 取2mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶液 与10mg几丁糖进行混合， 制备得到水凝胶组合物。 通过原子力显微镜表征得到图2， 其表明 复合物的形貌为纳米纤维。 0040 实施例3 0041 取5mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶液 与20mg丝素蛋白进行混合， 制备得到水凝胶组合物。 通过圆二色谱光谱仪测得CD图3， 说明 说明书 3/5 页 5 CN 110559204 。

19、A 5 复合物的二级结构为 折叠结构。 0042 实施例4 0043 取10mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶 液与50mg明胶进行混合， 制备得到水凝胶组合物。 将该水凝胶组合物原位注射到荷瘤小鼠 肿瘤部位， 通过小动物荧光成像测得5-氨基酮戊酸在体内随时间形成的原卟啉荧光， 结果 见图4， 说明水凝胶组合物能够原位形成原卟啉。 0044 实施例5 0045 取50mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶 液与100mg透明质酸进行混合， 制备得到水凝胶组合物。 通过流变仪测得5-氨基酮戊酸水凝 胶组合物的。

20、流变图5， 确定复合物的凝胶特性。 0046 实施例6 0047 取100mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶 液与10mg壳聚糖进行混合， 制备得到水凝胶组合物。 通过扫描电子显微镜表征5-氨基酮戊 酸水凝胶组合物的形貌图6， 确定复合物的纤维形貌。 0048 实施例7 0049 取150mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶 液与20mg海藻糖进行混合， 制备得到水凝胶组合物。 通过透射电子显微镜表征5-氨基酮戊 酸水凝胶形貌， 见图7， 确定复合物为相互缠绕的三维纤维网络。 0050 实施例8 0051。

21、 取4mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶液 与5mg丝素蛋白进行混合， 制备得到水凝胶组合物。 测试该水凝胶组合物在室温下保存时5- 氨基酮戊酸含量的变化， 并与5-氨基酮戊酸的水溶液进行比较。 结果如图8， 水溶液中的5- 氨基酮戊酸快速降解， 而水凝胶中的5-氨基酮戊酸降解速度较慢， 说明水凝胶能够增强5- 氨基酮戊酸的稳定性。 0052 实施例9 0053 取10mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶 液与10mg壳聚糖进行混合， 制备得到水凝胶组合物。 测试该水凝胶组合物中5-氨基酮戊酸 的降解行为。

22、， 结果如图9所示， 其半衰期大于100小时。 0054 实施例10 0055 取15mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶 液与15mg PLGA进行混合， 制备得到水凝胶组合物。 测试该水凝胶组合物中5-氨基酮戊酸的 降解行为， 结果如图10所示。 0056 综合对比图810可知， 采用蛋白作为凝胶因子的实施例8对于5-氨基酮戊酸稳定 性的提高效果最佳。 0057 实施例11 0058 取10mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶 液与10mg胶原蛋白进行混合， 制备得到水凝胶组合物。 将该水凝胶组合物原位。

23、注射到荷瘤 小鼠肿瘤部位， 通过小动物荧光成像测得5-氨基酮戊酸在肿瘤部位形成的原卟啉荧光强 度； 采用同样方法向控制组小鼠肿瘤部位注射5-氨基酮戊酸水溶液， 并进行荧光测试。 肿瘤 说明书 4/5 页 6 CN 110559204 A 6 部位荧光强度的变化如图11所示， 结果表明， 水凝胶组合物增强了5-氨基酮戊酸的保留时 间， 且原位转化生成的原卟啉的量相比于5-氨基酮戊酸水溶液增加一倍以上。 0059 实施例12 0060 取2mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶液 与100mg PLGA-PEG-PLGA进行混合， 制备得到水凝胶组合物。 。

24、0061 实施例13 0062 取10mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶 液与10mg PEO-PPO-PEO进行混合， 制备得到水凝胶组合物。 0063 实施例14 0064 取1mg 5-氨基酮戊酸分子加入1mL水中， 制备成5-氨基酮戊酸水溶液， 将此水溶液 与5mg胶原蛋白进行混合， 制备得到水凝胶组合物。 通过液相色谱测试不同保存时间后水凝 胶组合物中含有5-氨基酮戊酸的量， 以5-氨基酮戊酸的水溶液为对照组。 以5-氨基酮戊酸 的水溶液失活半衰期为15小时， 而水凝胶组合物中5-氨基酮戊酸的失活半衰期为180小时， 说明水凝胶组合物能够。

25、显著提高5-氨基酮戊酸的稳定性。 0065 申请人声明， 本发明通过上述实施例来说明本发明的产品及详细制备方法， 但本 发明并不局限于上述产品和详细制备方法， 即不意味着本发明必须依赖上述产品和详细制 备方法才能实施。 所属技术领域的技术人员应该明了， 对本发明的任何改进， 对本发明产品 各原料的等效替换及辅助成分的添加、 具体方式的选择等， 均落在本发明的保护范围和公 开范围之内。 0066 以上详细描述了本发明的优选实施方式， 但是， 本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节， 在本发明的技术构思范围内， 可以对本发明的技术方案进行多种简单变型， 这 些简单变型均属于本发明的保护范围。 0。

26、067 另外需要说明的是， 在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征， 在不矛 盾的情况下， 可以通过任何合适的方式进行组合， 为了避免不必要的重复， 本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。 0068 此外， 本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合， 只要其不违背本 发明的思想， 其同样应当视为本发明所公开的内容。 说明书 5/5 页 7 CN 110559204 A 7 图1 图2 说明书附图 1/4 页 8 CN 110559204 A 8 图3 图4 图5 说明书附图 2/4 页 9 CN 110559204 A 9 图6 图7 图8 说明书附图 3/4 页 10 CN 110559204 A 10 图9 图10 图11 说明书附图 4/4 页 11 CN 110559204 A 11 。