吖啶衍生物多晶型及其制备方法和应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911077674.0 (22)申请日 2019.01.31 (62)分案原申请数据 201910101122.2 2019.01.31 (71)申请人 长春华洋高科技有限公司 地址 130000 吉林省长春市高新区硅谷大 街1198号硅谷大厦西三楼 申请人 江苏神尔洋高科技有限公司 (72)发明人 王彤晖张菊王丽花王德浦 张雅馨于清华张琦李明泽 (74)专利代理机构 北京预立生科知识产权代理 有限公司 11736 代理人 朱萍李红伟 (51)Int.Cl. C07D 21。

2、9/10(2006.01) C07C 51/43(2006.01) C07C 55/10(2006.01) A61K 31/473(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 21/04(2006.01) A61P 21/00(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 25/14(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 13/10(2006.01) A61P 9/06(2006.01) A61P 27/06(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 13。

3、/12(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 25/18(2006.01) A61P 5/16(2006.01) A61P 7/06(2006.01) A61P 25/20(2006.01) (54)发明名称 吖啶衍生物多晶型及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了吖啶衍生物-琥珀八氢氨吖啶 的晶型I、 晶型M、 晶型B、 晶型K。 本发明的晶型通 过气固扩散、 反溶剂添加试验、 缓慢挥发、 缓慢降 温、 室温悬浮搅拌、 50悬浮搅拌、 50-5循环搅 拌、 气液扩散、 高聚物诱导(挥发)等方法中的一 种或多种方法制备而成。

4、。 可根据不同晶型的物理 化学性质选择合适的晶型用于后续开发和研究 以满足不同给药需求。 权利要求书2页 说明书14页 附图9页 CN 110683987 A 2020.01.14 CN 110683987 A 1.一种琥珀八氢氨吖啶晶型， 其特征在于， 所述晶型选自晶型I、 晶型M、 晶型B、 晶型K； 其中， 晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2 值为9.1 0.2 ， 10.0 0.2 ， 16.9 0.2 的相 应位置对应有主要特征衍射峰； 晶型M的X-射线粉末衍射图谱在2 值为9.30.2 ， 25.2 0.2 ， 22.60.2 的相应位置对应有主要特征衍射峰； 晶型B的X-射线粉末衍。

5、射图谱在2 值 为9.3 0.2 ， 20.7 0.2 ， 22.4 0.2 的相应位置对应有主要特征衍射峰； 晶型K的X- 射线粉末衍射图谱在2 值为12.4 0.2 ， 23.6 0.2 ， 16.2 0.2 的相应位置对应有主 要特征衍射峰。 2.根据权利要求1所述的晶型， 其特征在于， 晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2值为 23.9 0.2 ， 12.4 0.2 ， 24.5 0.2 的相应位置对应有次要特征衍射峰； 晶型M的X-射 线粉末衍射图谱在2 值为16.70.2 、 23.40.2 ， 17.10.2 的相应位置对应有次要特 征衍射峰； 晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2 值为。

6、28.8 0.2 ， 22.9 0.2 ， 11.4 0.2 的相应位置对应有次要特征衍射峰。 3.根据权利要求2所述的晶型， 其特征在于， 晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2值为 19.7 0.2 ， 22.3 0.2 ， 30.0 0.2 的相应位置对应有再次特征衍射峰； 晶型B的X-射 线粉末衍射图谱在2 值为28.0 0.2 ， 9.9 0.2 ， 37.8 0.2 的相应对应有再次特征 衍射峰。 4.根据权利要求3所述的晶型， 其特征在于， 晶型I具有基本上如图2所示的X-射线粉末 衍射图； 晶型M具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图； 晶型B具有基本上如图4所示的 X-射线粉末衍。

7、射图； 晶型K具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图。 5.一种晶型制备方法， 其特征在于， 所述晶型是权利要求1-4中任一项所述的晶型， 所 述制备方法包括： 晶型I的制备方法选自以下组： 缓慢挥发、 缓慢降温、 室温悬浮搅拌、 50悬浮搅拌、 气 液扩散、 高聚物诱导(挥发)； 晶型M的制备方法是50悬浮搅拌； 晶型B的制备方法是反溶剂添加试验或室温悬浮搅拌； 晶型K的制备方法是将晶型B在室温下放置晾干后得到。 6.包含有效量的权利要求1-4中任一项所述的晶型中的任一种或多种的药物组合物。 7.包含权利要求1-4中任一项所述的晶型中的任一种或多种晶型， 或权利要求6所述的 药物组合物的套。

8、组。 8.权利要求1-4中任一项所述的晶型， 或权利要求6所述的药物组合物， 或权利要求7所 述的套组在制备治疗胆碱酯酶过度激活导致的疾病的药物中的应用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述胆碱酯酶过激活导致的疾病包括但不 限于， 阿尔茨海默病、 重症肌无力、 肌肉萎缩、 脊髓灰白质炎后遗症、 儿童脑型麻痹、 外伤性 感觉运动障碍、 多发性神经炎及脊神经根炎、 腹气胀和尿潴留、 阵发性室上性心动过速、 非 去极化型肌松药中毒的解救、 青光眼、 肌松药拮抗、 炎症、 肾脏疾病、 肥胖、 脂肪肝、 甲状腺功 能亢进症、 精神分裂症、 溶血性贫血、 巨幼细胞性贫血。 10.权利要求1。

9、-4中任一项所述的晶型， 或权利要求6所述的药物组合物， 或权利要求7 所述的套组在制备治疗胆碱功能减低有关疾病的药物中的应用， 优选地， 所述胆碱功能减 低有关疾病包括失眠、 血管性痴呆、 记忆丧失、 注意力障碍及其他睡眠障碍、 与胆碱耗损相 权利要求书 1/2 页 2 CN 110683987 A 2 关的认知缺损疾病。 权利要求书 2/2 页 3 CN 110683987 A 3 吖啶衍生物多晶型及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明属于生物医药领域， 涉及吖啶衍生物多晶型及其制备方法和应用。 背景技术 0002 琥珀八氢氨吖啶为双重的胆碱酯酶抑制剂， 能可逆的抑制乙酰胆碱酯酶和。

10、丁酰胆 碱酯酶， 对乙酰胆碱酯酶选择性约是丁酰胆碱酯酶的10倍。 经相关试验表明琥珀八氢氨吖 啶能穿透血脑屏障， 抑制脑内乙酰胆碱酯酶， 改善阿尔茨海默病相关症状。 琥珀八氢氨吖啶 是一种全新的化合物， 与现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构均不同。 该化合物的合成是全新 的化学反应过程， 经查新检索， 未见有国内外文献报道， 工艺技术属首创； 该化合物化学合 成工艺路线短， 原料易得， 反应条件温和， 不需要高温、 高压， 废液可回收使用， 易于 “三废” 处理， 符合国家环保政策， 具有产业化生产的技术基础。 0003 琥珀八氢氨吖啶属于吖啶衍生物， 已经通过国家临床前新药审批， 药理实验证实， 。

11、该药对东莨菪碱引起的大小鼠学习记忆的损害有预防作用， 对海人藻酸， b-淀粉样蛋白及 注射D-半乳糖引起的老年性痴呆有治疗作用； 对结扎双侧颈动脉及内注射微小栓子引起的 血管性痴呆有治疗作用， 0004 药物晶型多态性对临床疗效的影响是目前药学界比较关注的问题。 同一种药物在 疗效上存在差异， 其原因除了因生产工艺不同而产生的质量差异外， 另一个可能原因就是 药物晶型对生物利用度的影响。 药物因晶型不同(晶型自由能差异以及分子间作用力不同) 导致其生物利用度不同， 进而影响药物在体内的吸收， 产生药效差异。 有研究表明， 造成仿 制药与原研药、 不同企业生产的同种药物、 同一企业同种药物的不同。

12、生产批次临床疗效差 异的原因， 大多数是由于固体药物的晶型物质存在状态变化。 如， 那格列奈的S晶型与临床 使用的H晶型溶解度均明显B晶型； 阿司匹林有晶型 和晶型， 相同给药剂量下服用型 的血药浓度超出 型达70。 0005 目前， 文献对于药物晶型的报道大多集中在药物晶型制备和表征及其多晶型的存 在形式上， 而对药物不同晶型间生物利用度的差异研究则较少涉及。 这提示我们需进一步 掌握各种固体药物的晶型种类， 发现其优势晶型， 摸索引起晶型变化的各种控制条件， 保证 药物晶型的稳定性， 改善药物的溶出速率和生物利用度， 从而提高临床疗效和安全性。 发明内容 0006 本发明提供了一种琥珀八氢。

13、氨吖啶晶型L， 其X-射线粉末衍射图谱在2 值为10.3 0.2 ， 21.4 0.2 ， 13.9 0.2 的相应位置对应有主要特征衍射峰。 0007 进一步， 晶型L的X-射线粉末衍射图谱在2 值为9.9 0.2 ， 22.2 0.2 ， 18.9 0.2 的相应位置对应有次要特征衍射峰。 0008 更进一步， 晶型L的X-射线粉末衍射图谱在2 值为17.5 0.2 ， 25.3 0.2 ， 18.1 0.2 的相应位置对应有再次特征衍射峰。 0009 晶型L具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。 说明书 1/14 页 4 CN 110683987 A 4 0010 本发明提供了一种琥。

14、珀八氢氨吖啶晶型I， 其X-射线粉末衍射图谱在2 值为9.1 0.2 ， 10.0 0.2 ， 16.9 0.2 的相应位置对应有主要特征衍射峰。 0011 进一步， 晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2 值为23.9 0.2 ， 12.4 0.2 ， 24.5 0.2 的相应位置对应有次要特征衍射峰。 0012 更进一步， 晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2 值为19.7 0.2 ， 22.3 0.2 ， 30.0 0.2 的相应位置对应有再次特征衍射峰。 0013 晶型I具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图。 0014 本发明提供了一种琥珀八氢氨吖啶晶型M， 其X-射线粉末衍射图谱在2 值为。

15、9.3 0.2 ， 25.20.2 ， 22.60.2 的相应位置对应有主要特征衍射峰。 0015 进一步， 晶型M的X-射线粉末衍射图谱在2 值为16.70.2 、 23.40.2 ， 17.1 0.2 的相应位置对应有次要特征衍射峰。 0016 晶型M具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图。 0017 本发明提供了一种琥珀八氢氨吖啶晶型B， 其X-射线粉末衍射图谱在2 值为9.3 0.2 ， 20.7 0.2 ， 22.4 0.2 的相应位置对应有主要特征衍射峰。 0018 进一步， 晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2 值为28.8 0.2 ， 22.9 0.2 ， 11.4 0.2 的相。

16、应位置对应有次要特征衍射峰。 0019 更进一步， 晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2 值为28.0 0.2 ， 9.9 0.2 ， 37.8 0.2 的相应位置对应有再次特征衍射峰。 0020 晶型B具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图。 0021 本发明提供了一种琥珀八氢氨吖啶晶型K， 其X-射线粉末衍射图谱在2 值为12.4 0.2 ， 23.6 0.2 ， 16.2 0.2 的相应位置对应有主要特征衍射峰。 0022 晶型K具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图。 0023 本发明还提供了琥珀八氢氨吖啶晶型L的制备方法， 所述方法选自以下组： 气固扩 散、 缓慢挥发、 缓慢降温、 。

17、室温悬浮搅拌、 50悬浮搅拌、 50-5循环搅拌、 气液扩散、 高聚物 诱导(挥发)。 0024 本发明还提供了琥珀八氢氨吖啶晶型I的制备方法， 所述方法选自以下组： 缓慢挥 发、 缓慢降温、 室温悬浮搅拌、 50悬浮搅拌、 气液扩散、 高聚物诱导(挥发)。 0025 本发明还提供了琥珀八氢氨吖啶晶型M的制备方法， 所述方法是50悬浮搅拌。 0026 本发明还提供了琥珀八氢氨吖啶晶型B的制备方法， 所述方法是反溶剂添加试验 或室温悬浮搅拌。 0027 本发明还提供了琥珀八氢氨吖啶晶型K的制备方法， 所述方法是将前面所述的晶 型B在室温下放置晾干后得到的。 0028 本发明所述的晶型可以被配制成。

18、适于哺乳动物医疗用途的药物组合物。 可以采用 任何合适的给药途径向患者提供包含有效量晶型L、 晶型I、 晶型M、 晶型B、 晶型K中任意一种 或多种晶型的药物组合物。 0029 药物组合物的剂型可以是药学上可用的任何剂型， 包括但不限于， 胶囊、 片剂、 分 散液、 悬浮液等。 药物组合物可以常规地存在于单位剂型中， 并通过药学领域中的任何方法 制备。 本发明的药物组合物包括治疗有效量的晶型、 一种或多种惰性的药学上可接受的载 体、 可选的任何其他的治疗成分、 稳定剂等。 说明书 2/14 页 5 CN 110683987 A 5 0030 载体必须是药学上可接受的， 这是指载体与药物组合物中。

19、的其他成分相容并且不 会不利地对其接收者造成损害。 此组合物还可包括稀释剂、 缓冲剂、 粘结剂、 崩解剂、 增稠 剂、 润滑剂、 防腐剂(包括抗氧化剂)、 调味剂、 掩味剂、 无机盐(例如氯化钠)、 抗菌剂(例如苯 扎氯铵)、 甜味剂、 抗静电剂、 表面活性剂、 脱水山梨醇酯、 脂类(例如， 磷脂如卵磷脂和其他 磷脂酰胆碱、 磷脂酰乙醇胺、 脂肪酸和脂肪酯、 类固醇(例如胆固醇)以及螯合剂(例如 EDTA、 锌和其他合适的阳离子)。 适用于本发明的药物组合物中的其他药物赋形剂和/或添 加剂被列于 “Remington： The Science&Practiceof Pharmacy” ， 第1。

20、9版， Williams& Williams， (1995)、“Physician sDesk Reference” ， 第52版， Medical Economics， Montvale， NJ(1998)和 “Handbook of Pharmaceutical Excipients” ， 第3版， Ed.A.H.Kibbe， Pharmaceutical Press， 2000。 本发明的晶型所配制成的药物组合物包括适 合口服给药、 直肠给药、 局部给药、 鼻腔给药、 眼部给药或肠道外给药(包括腹腔、 静脉、 皮下 或肌肉注射)的那些。 0031 药物组合物中晶型含量可以根据各种因素(包。

21、括剂型、 治疗的病症、 目标患者人群 和其他考虑)而改变， 并且通常容易由本领域的技术人员确定。 实际上， 该量依赖于具体晶 型、 治疗的病症的严重程度、 患者人群、 其他药物成分的稳定性等可以有很大变化。 药物组 合物通常包含从约0.001wt至约99wt之间任何量的晶型， 优选约0.01wt至约5wt的 晶型， 更优选约0.01wt至约2wt的晶型， 该量还依赖于药物组合物中所含的赋形剂/添 加剂的相对量。 0032 本领域的技术人员采用常规的确定剂量的试验并结合试验数据， 可以确定给定条 件下的一种药剂的最佳剂量。 对于口服给药， 通常采用的示例性的每日剂量为约0.001- 1000mg。

22、/kg体重， 更优选约0.001-50mg/kg体重， 治疗过程以合适的时间间隔重复。 在实施本 发明时， 最适合的给药途径以及治疗剂量大小依赖于治疗的疾病的性质和严重程度。 剂量 和剂量频率也可以根据各个患者的年龄、 体重和反应而变化。 通常， 合适的口服剂型可以包 括每日总剂量为5-250mg的剂量范围， 可以单次给药或平均分成多次给药。 优选的剂量范围 为10-80mg。 通常， 合适的肠胃外剂型可以包括每日总剂量为5-200mg的剂量范围， 可以单次 给药或平均分成多次给药。 优选的剂量范围为10-100mg。 0033 本发明的药物组合物可作为单一疗法或与另一疗法或其他疗法组合投与。。

23、 如可经 由投与佐剂增强本发明的药物组合物的治疗效果(即， 该佐剂本身可能仅有最小的治疗效 果， 但是当与另一治疗剂组合时， 对患者的整体治疗效果将增强)。 或者， 仅举例而言， 可经 由投与如本文所述药物组合物一样也具有治疗效果的另一治疗剂， 增加患者所经历的疗 效。 无论经治疗的疾病、 失调症或病症， 该患者所经历的整体疗效可简单地为该两种治疗剂 的加成或该患者可经历协同疗效。 0034 由于不同治疗剂之间可能存在不同的物理及化学特性， 因此本文所述的药物组合 物可以与其他治疗剂经由不同途径投与。 例如， 如本文所述的药物组合物可经口投与， 以产 生并保持其良好的血液水平， 而其他治疗剂可。

24、经静脉內投与。 投药模式及投药适当性的确 定为熟练的临床医师所熟知。 例如， 可根据相关领域中已知的确定方案， 进行最初投药， 且 随后基于所观察到的效果， 可由熟练的临床医师改变剂量、 投药模式及投药时间。 0035 本发明还提供了一个套组， 所述套组包含前面所述的任意一种或多种晶型、 或前 面所述的药物组合物。 说明书 3/14 页 6 CN 110683987 A 6 0036 进一步， 所述套组还包括教示根据本文所述的各种方法及途径使用该套组的说明 指南。 所述套组也可包括信息， 如科学文献参考资料、 包装填入材料、 临床试验结果、 及/或 此等之概要等等， 其指示或确定该组合物的活性。

25、及/或优点， 及/或描述剂量、 投药、 副作用、 药物相互作用、 或其他对医护提供者有用的信息。 此信息是基于各种研究结果， 例如， 使用 包括活体內模型的实验动物的研究及基于人类临床试验的研究。 可将本文所述的套组提 供、 销售及/或推销给健康提供者， 其包括医师、 护士、 药剂师、 处方人员等等。 在某些实施方 案中， 也可将套组直接销售给消费者。 0037 在某些实施方案中， 本发明提供一种套组， 其包括晶型L、 晶型I、 晶型M、 晶型B、 或 晶型K； 还包括双层低密度聚乙烯塑料袋， 及HDPE容器。 在其他实施方案中， 所述套组另外包 括箔袋(例如， 无水箔袋， 如热密封型无水箔袋。

26、)。 在某些实施方案中， 所述套组另外包括干 燥剂； 在其他实施方案中， 干燥剂为不需要及/或不存在。 0038 本文所述的晶型及药物组合物可用于诊断及作为研究试剂。 例如， 本文所述的晶 型及药物组合物可单独或与其他化合物组合地用作差异及/或组合分析中的工具， 以阐明 细胞及组织内所表达的基因之表达模式。 作为一非限制性实例， 将经一种或多种化合物处 理之细胞或组织内之表达模式与未经化合物处理之对照细胞或组织作比较， 分析所产生模 式的基因表达的差异水平， 其与(例如)所检测基因的疾病结合、 信号路径、 细胞定位、 表达 水平、 大小、 结构或功能有关。 此等分析可在受刺激或未受刺激的细胞中。

27、及在存在或不存在 影响表达模式的其他化合物下进行。 0039 本发明还提供了前面所述的琥珀八氢氨吖啶晶型、 结晶组合物或药物组合物在制 备治疗胆碱酯酶过度激活导致的疾病的药物中的应用。 0040 进一步， 胆碱酯酶过激活导致的疾病包括但不限于， 阿尔茨海默病、 重症肌无力、 肌肉萎缩、 脊髓灰白质炎后遗症、 儿童脑型麻痹、 外伤性感觉运动障碍、 多发性神经炎及脊 神经根炎、 腹气胀和尿潴留、 阵发性室上性心动过速、 非去极化型肌松药中毒的解救、 青光 眼、 肌松药拮抗、 炎症、 肾脏疾病、 肥胖、 脂肪肝、 甲状腺功能亢进症、 精神分裂症、 溶血性贫 血、 巨幼细胞性贫血。 0041 本发明还。

28、提供了前面所述的琥珀八氢氨吖啶晶型、 结晶组合物或药物组合物在制 备治疗胆碱功能减低有关疾病的药物中的应用。 0042 进一步， 胆碱功能减低有关疾病包括失眠、 血管性痴呆、 记忆丧失、 注意力障碍及 其他睡眠障碍、 与胆碱耗损相关的认知缺损疾病。 0043 除用于人类治疗以外， 本文所述的晶型及药物组合物也可用于同伴动物(例如， 狗、 猫)、 珍稀动物及农场动物(例如， 马)(其包括哺乳动物、 啮齿动物等等)的兽医治疗。 0044 需要说明的是， 在X-射线衍射光谱中， 由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的 晶型往往是特征性的， 其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、 粒径。

29、 和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。 因此， 衍射峰的相对强度对所针对 的晶型并非是特征性的， 判断是否与已知的晶型相同时， 更应该注意的是峰的相对位置而 不是它们的相对强度。 此外， 对任何给定的晶型而言， 峰的位置可能存在轻微误差， 这在晶 体学领域中也是公知的。 例如， 由于分析样品时温度的变化、 样品移动、 或仪器的标定等， 峰 的位置可以移动， 2 值的测定误差有时约为0.2 ， 典型地约为0.1 。 因此， 在确定每种 晶型结构时， 应该将此误差考虑在内。 在XRD图谱中通常用2 角或晶面距d表示峰位置， 两者 说明书 4/14 页 7 CN 110683987 A 。

30、7 之间具有简单的换算关系： d /2sin ， 其中d代表晶面距， 表入射X射线的波长， 为衍射 角。 对于同种化合物的同种晶型， 其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性， 相对强度误差可 能较大。 还应指出的是， 在混合物的鉴定中， 由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺 失， 此时， 无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带， 甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特 征性的。 0045 也就是说， 本领域技术人员应理解， X-射线衍射光谱中的衍射峰并不能显示本发 明所述的晶型所显示衍射峰的详尽情况。 X射线粉末衍射图的2 值是可以随着机器以及随 着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化， 所引用的值。

31、不视为绝对值。 还应理解的是， 峰的相对强度可能随取向效应而变， 因此本发明所含的XPRD迹线中所示的强度是示例性 的， 并不用于绝对比较。 0046 DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温 度。 对于同种化合物的同种晶型， 在连续的分析中， 热转变温度和熔点误差典型的在约5 之内， 通常在约3之内， 当我们说一个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时， 这是指该 DSC峰或熔点5。 DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。 不同的晶体形态可根据其不 同的转变温度特征而加以识别。 需要指出的是对于混合物而言， 其DSC峰或熔点可能会在更 大的范围内变动。 此外，。

32、 由于在物质熔化的过程中伴有分解， 因此熔化温度与升温速率相 关。 0047 本文使用的术语 “有效量” 系指足以治疗或预防特定疾病或病症的至少一种所投 与的药剂或化合物之含量。 结果可以为减少及/或减轻疾病的征兆、 症状、 或原因， 或任何其 他所需的生物系统的改变。 例如， 针对治疗用途的 “有效量” 是临床上显著减少疾病所需的 包含如本文所披露的化合物之组合物的含量。 在任何个別情况下， 适当的 “有效” 量可利用 各种技术(如剂量增加研究)来决定。 0048 本文使用的术语 “基本上相同” 是指X射线粉末衍射图谱或差示扫描量热图谱可与 那些本文所述者不同， 但是落于本领域技术人员所考虑。

33、的实验誤差范围内。 附图说明 0049 图1显示晶型L的X射线粉末衍射图； 0050 图2显示晶型I的X射线粉末衍射图； 0051 图3显示晶型M的X射线粉末衍射图； 0052 图4显示晶型B的X射线粉末衍射图； 0053 图5显示晶型K的X射线粉末衍射图； 0054 图6显示晶型L的TGA/DSC图， 其中， A： TGA图； B： DSC图； 0055 图7显示晶型I的TGA/DSC图， 其中， A： TGA图； B： DSC图； 0056 图8显示晶型M的TGA/DSC图， 其中A： TGA图； B： DSC图； 0057 图9显示晶型L的1H NMR图； 0058 图10显示晶型I的1。

34、H NMR图； 0059 图11显示晶型I加热前后的XRPD叠图； 0060 图12显示晶型M的1H NMR图； 0061 图13显示晶型M加热前后的XRPD叠图； 说明书 5/14 页 8 CN 110683987 A 8 0062 图14显示晶型B的1H NMR图； 0063 图15显示晶型L稳定性测试前后的XRPD叠图； 0064 图16显示晶型L平衡溶解度测试前后的XRPD叠图； 0065 图17显示晶型L的DVS图； 0066 图18显示晶型L在DVS测试前后的XRPD叠图； 0067 图19显示晶型L气固渗透后的XRPD图； 0068 图20显示晶型L气固渗透后的TGA/DSC图；。

35、 0069 图21显示晶型L湿样的透射XRPD图； 0070 图22显示晶型L的PLM图。 0071 具体的实施方式 0072 下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。 以下实施例仅用于说明本 发明而不用于限制本发明的范围。 实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条 件， 或按照制造厂商所建议的条件。 0073 实施例1琥珀八氢氨吖啶晶型的制备 0074 1、 晶型L的制备 0075 1)气固扩散 0076 称取约15mg每份的琥珀八氢氨吖啶(商品名： 神尔洋， 购自长春华洋高科技有限公 司)于3mL小瓶中， 另在20mL小瓶中加入约4mL水， 将3mL小瓶敞口置于20mL小。

36、瓶中后， 将20mL 小瓶密封。 室温下静置9天后收集固体。 0077 2)缓慢挥发 0078 称取约15mg琥珀八氢氨吖啶至3mL小瓶中， 分别加入0.4-3.0mL水/四氢呋喃(1: 1)， 经震荡过滤后取其上清液， 用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎几个小孔， 放 置在室温下缓慢挥发。 当溶剂完全挥干后， 收集所得固体。 0079 3)缓慢降温 0080 称取约20mg每份的琥珀八氢氨吖啶于5mL小瓶中， 加入1.0-3.0mL异丙醇， 在50 下搅拌约2小时后过滤取上清液， 将所得上清液放置在生化培养箱中， 以0.1/分钟的降温 速度从50降温至-20， 未析出固体， 转移至室温。

37、下挥发获得。 0081 4)室温悬浮搅拌 0082 称量约20mg琥珀八氢氨吖啶至HPLC小瓶中， 加入0.3mL水/四氢呋喃(1:1)或异丙 醇/甲酸乙酯(1:1)， 得到的浑浊液置于室温下磁力搅拌(1000转/分)约3天后， 离心收集 固体。 0083 5)50悬浮搅拌 0084 称量约25mg每份琥珀八氢氨吖啶至HPLC小瓶中， 分别加入0.4mL甲酸乙酯/乙酸异 丙酯(1:1)、 水/丙酮(1:9)， 得到的浑浊液置于50下磁力搅拌(1000转/分)约3天后， 离 心收集固体。 0085 6)50-5循环搅拌 0086 称量约20mg每份琥珀八氢氨吖啶至HPLC小瓶中， 分别加入0.4。

38、mL甲醇/甲酸乙酯 (1:9)， 得到的悬浊液置于50下磁力搅拌2小时后以0.1/min的降温速率降到5， 在5 下平衡1小时后再以相同速率升温至50， 如此循环3次后在5下搅拌， 试验共约3天。 离心 说明书 6/14 页 9 CN 110683987 A 9 收集固体。 0087 7)气液扩散 0088 称取约20mg每份琥珀八氢氨吖啶溶于0.43-2.0mL水中， 过滤取得上清液转移至 3mL小瓶， 另取20mL的小瓶向其中加入约4mL的丙酮或四氢呋喃， 将装有清液的3mL小瓶敞口 置于20mL小瓶后， 密封20mL的小瓶并于室温下静置。 当观察到有固体析出时， 则分离固体， 若16天后。

39、无固体析出， 则取出3mL小瓶置于室温挥发， 收集得到的固体。 0089 8)高聚物诱导(挥发) 0090 称取约20mg每份样品溶于0.4-3.0mL甲醇/丁酮(1:2)， 过滤取得上清液转移至装 有1mg混合聚合物的3mL小瓶中， 用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎几个小 孔， 放置在室温下缓慢挥发。 当溶剂完全挥干后， 收集所得固体。 0091 2、 晶型I的制备 0092 1)缓慢挥发 0093 称取约15mg琥珀八氢氨吖啶至3mL小瓶中， 分别加入0.4-3.0mL甲酸乙酯， 经震荡 过滤后取其上清液， 用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎几个小孔， 放置在室温 下缓慢挥发。

40、。 当溶剂完全挥干后， 收集所得固体。 0094 2)缓慢降温 0095 称取约20mg每份的琥珀八氢氨吖啶于5mL小瓶中， 加入1.0-3.0mL甲酸乙酯、 甲醇/ 甲酸乙酯(1:4)、 或异丙醇/甲酸乙酯(1:1)， 在50下搅拌约2小时后过滤取上清液， 将所得 上清液放置在生化培养箱中， 以0.1/分钟的降温速度从50降温至-20， 收集析出的固 体， 未析出固体的琥珀八氢氨吖啶转移至室温下挥发。 表中*： 缓慢降温后未析出固体， 转移 至室温下挥发。 0096 表1缓慢降温 0097 溶剂晶型 甲酸乙酯晶型I* 甲醇/甲酸乙酯(1:4)晶型I 异丙醇/甲酸乙酯(1:1)晶型I* 009。

41、8 3)室温悬浮搅拌 0099 称量约20mg晶型A至HPLC小瓶中， 加入0.3mL甲酸乙酯或异丙基苯/甲酸乙酯(1: 1)， 得到的浑浊液置于室温下磁力搅拌(1000转/分)约3天后， 离心收集固体。 0100 4)50悬浮搅拌 0101 称量约25mg每份琥珀八氢氨吖啶至HPLC小瓶中， 分别加入0.4ml甲酸乙酯/乙酸异 丙酯(1:1)， 得到的浑浊液置于50下磁力搅拌(1000转/分)约3天后， 离心收集固体。 0102 4)气液扩散 0103 称取约20mg每份琥珀八氢氨吖啶溶于0.43-2.0mL甲酸乙酯中， 过滤取得上清液转 移至3mL小瓶， 另取20mL的小瓶向其中加入约4m。

42、L的异丙基苯或正辛醇， 将装有清液的3mL小 瓶敞口置于20mL小瓶后， 密封20mL的小瓶并于室温下静置。 当观察到有固体析出时， 则分离 固体， 若16天后无固体析出， 则取出3mL小瓶置于室温挥发， 收集得到的固体。 0104 5)高聚物诱导(挥发) 0105 称取约20mg每份琥珀八氢氨吖啶溶于0.4-3.0mL甲酸乙酯， 过滤取得上清液转移 说明书 7/14 页 10 CN 110683987 A 10 至装有1mg混合聚合物B(聚己酸内酯， 聚乙二醇， 聚甲基丙烯酸甲酯， 海藻酸钠和羟乙基 纤维素(等质量混合)的3mL小瓶中， 用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎几个小 孔， 。

43、放置在室温下缓慢挥发。 当溶剂完全挥干后， 收集所得固体。 0106 3、 晶型M的制备 0107 50悬浮搅拌 0108 称量约25mg每份的琥珀八氢氨吖啶至HPLC小瓶中， 分别加入0.4Ml THF， 得到的浑 浊液置于50下磁力搅拌(1000转/分)约3天后， 离心收集固体。 0109 4、 晶型B的制备 0110 1)反溶剂添加试验 0111 称取约20mg琥珀八氢氨吖啶加至20mL的小瓶内， 用0.2-2.0mL的二甲基亚砜溶解 后， 向该澄清溶液中加入反溶剂甲基异丁基酮， 边滴加边搅拌(1000转/分)， 至有固体析 出， 若加入约10ml反溶剂后仍无固体析出则转移至5继续搅拌析。

44、出固体， 经鉴定为半琥珀 酸盐。 0112 2)室温悬浮搅拌 0113 称量约20mg每份琥珀八氢氨吖啶至HPLC小瓶中， 分别加入0.3mL二甲基亚砜/环己 烷(1:9)， 得到的浑浊液置于室温下磁力搅拌(1000转/分)约3天后， 离心收集固体。 0114 5、 晶型K的制备 0115 晶型K是将晶型B在室温下放置1天晾干后得到的。 由于晶型K为晶型B干燥后得到， 推测也为半琥珀酸盐。 0116 实施例2琥珀八氢氨吖啶多晶型的表征鉴定 0117 1、 X射线粉末衍射(XRPD)检测 0118 步骤： XRPD图在PANalytacal Empyrean X射线粉末衍射分析仪上采集， 扫描参。

45、数 如表2所示。 0119 表2 XRPD测试参数 0120 0121 结果： 0122 (1)晶型L的X射线粉末衍射结果分别如图1和表3所示。 0123 晶型L的X-射线粉末衍射图谱在2 值为10.3 0.2 ， 21.4 0.2 ， 13.9 0.2 的相应位置对应有主要特征衍射峰， 在2 值为9.9 0.2 ， 22.2 0.2 ， 18.9 0.2 的相 应位置对应有次要特征衍射峰， 在2 值为17.5 0.2 ， 25.3 0.2 ， 18.1 0.2 的相应 说明书 8/14 页 11 CN 110683987 A 11 位置对应有再次特征衍射峰。 0124 表3晶型L的XRPD衍。

46、射峰数据 0125 0126 0127 (2)晶型I的X射线粉末衍射结果分别如图2和表4所示。 0128 晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2 值为9.1 0.2 ， 10.0 0.2 ， 16.9 0.2 的 相应位置对应有主要特征衍射峰， 在2 值为23.9 0.2 ， 12.4 0.2 ， 24.5 0.2 的相 应位置对应有次要特征衍射峰， 在2 值为19.7 0.2 ， 22.3 0.2 ， 30.0 0.2 的相应 位置对应有再次特征衍射峰。 0129 表4晶型I的X射线衍射峰数据 说明书 9/14 页 12 CN 110683987 A 12 0130 0131 0132 晶型M的X。

47、射线粉末衍射结果如图3和表5所示， 在2 值为9.30.2 ， 25.20.2 ， 22.60.2 的相应位置对应有主要特征衍射峰， 为16.70.2 、 23.40.2 ， 17.10.2 的 相应位置对应有次要特征衍射峰。 0133 表5晶型M的X射线衍射峰数据 说明书 10/14 页 13 CN 110683987 A 13 0134 0135 晶型B的X射线粉末衍射结果分别如图4和表6所示， 在2 值为9.3 0.2 ， 20.7 0.2 ， 22.4 0.2 的相应位置对应有主要特征衍射峰， 在2 值为28.8 0.2 ， 22.9 0.2 ， 11.4 0.2 的相应位置对应有次要。

48、特征衍射峰。 0136 表6晶型B的X射线衍射峰数据 0137 0138 0139 晶型K的X射线粉末衍射结果分别如图5和表7所示， 在2 值为12.4 0.2 ， 23.6 0.2 ， 16.2 0.2 的相应位置对应有主要特征衍射峰。 说明书 11/14 页 14 CN 110683987 A 14 0140 表7晶型K的X射线衍射峰数据 0141 0142 2、 热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)检测 0143 步骤： TGA在TA Q500/5000热重分析仪上采集， DSC在TA Q200/2000差示扫描量热 仪上采集， 采集参数如表8所示。 0144 表8 TGA和DSC。

49、测试参数 0145 0146 0147 结果： 0148 晶型L的热重分析结果和差示扫描量热结果如图6所示。 晶型L在155.7和185.6 (起始温度)处有两个吸热峰； 晶型L加热至170失重1.9。 0149 晶型I的热重分析结果和差示扫描量热结果如图7所示。 晶型I在13.5， 在126.0 (起始温度)和164.9(峰值温度)处有两个吸热峰； 晶型I加热至150失重13.5。 0150 晶型M的热重分析结果和差示扫描量热结果如图8所示。 晶型M在137.4、 183.8 (峰值温度)和201.6(起始温度)处有三个吸热峰； 晶型M加热至190失重11.7。 0151 3、 液态核磁氢谱。

50、(1H Solution NMR)检测 0152 步骤： 液态核磁氢谱在Bruker 400M核磁共振仪上采集， DMSO-d6作为溶剂。 0153 结果： 0154 (1)晶型L的1H NMR如图9所示， 样品中无溶剂乙酸异丙酯或甲酸乙酯残留。 根据较 小的TGA失重和1H NMR结果， 推测晶型L为无水晶型。 0155 (2)晶型I的1H NMR如图10所示， 样品中检测到甲酸出峰， 但未检测到甲酸乙酯出 峰 ， 推测甲酸乙酯分解产生甲酸， 同时甲酸与琥珀八氢氨吖啶的摩尔比为1 .0:1 (12.6wt)。 将晶型I样品加热至130并冷却至室温， XRPD结果(图11)显示加热后样品转 变。