二苯基并c,e吖庚因衍生物及其制备方法.pdf

《二苯基并c,e吖庚因衍生物及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《二苯基并c,e吖庚因衍生物及其制备方法.pdf（12页完成版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910900351.0 (22)申请日 2019.09.23 (71)申请人 温州大学 地址 325000 浙江省温州市瓯海区东方南 路38号温州市国家大学科技园孵化器 (72)发明人 陈久喜姚鑫容赵志伟熊文章 甄茜茜邵银林胡茂林 (74)专利代理机构 北京中北知识产权代理有限 公司 11253 代理人 许建 (51)Int.Cl. C07D 223/18(2006.01) (54)发明名称 一种二苯基并c,e吖庚因衍生物及其制备 方法 (57)摘要 本发明公开了一种二苯基。

2、并c,e吖庚因衍 生物及其制备方法， 通过以1,1 -联苯-2,2 - 二腈和芳基硼酸作为反应物反应制得； 反应物容 易制备， 来源较广， 成本较低， 同时毒性较低， 不 易对人体健康造成影响。 反应在溶剂中进行， 溶 剂为甲苯、 二甲苯、 甲醇、 四氢呋喃、 N,N-二甲基 甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种； 在反 应时， 还向溶剂中加入了钯催化剂和酸性促进 剂； 钯催化剂为三氟乙酸钯、 四三苯基膦钯、 双乙 酰丙酮钯、 双(二亚苄基丙酮)钯和三(二亚苄基 丙酮)二钯中的任意一种； 反应温度为100-120 ， 反应时间为20-30小时， 反应条件温和， 容易 达到， 且安全。 本发。

3、明可以直接合成目标产物， 无 需分离中间产物， 产率最高可达到95。 权利要求书2页 说明书9页 CN 110590666 A 2019.12.20 CN 110590666 A 1.一种二苯基并c,e吖庚因衍生物， 其特征在于： 二苯基并c,e吖庚因衍生物的结 构式为其中-R1是氢、 甲基、 甲氧基、 氯、 溴、 碘、 三氟甲基、 苯基、 萘基、 硝基和 苯氧基中的任意一种。 2.根据权利要求1所述的一种二苯基并c,e吖庚因衍生物， 其特征在于： 所述二苯基 并c,e吖庚因衍生物是由 1,1 -联苯-2,2 -二腈和 芳硼酸反应而成； 所述1,1 -联苯-2,2 -二腈的结构式为 所述芳硼酸。

4、的结构式为 其反应式为 其中芳硼酸和二苯基并c,e吖庚因衍生物中的-R1相同， 均为氢、 甲基、 甲氧基、 氯、 溴、 碘、 三氟甲基、 苯基、 萘基、 硝基和苯氧基中的任意一种。 3.根据权利要求2所述的一种二苯基并c,e吖庚因衍生物， 其特征在于： 所述1,1 - 联苯-2,2 -二腈与芳硼酸的反应在溶剂中进行， 所述溶剂为甲苯、 二甲苯、 甲醇、 四氢呋 喃、 N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种。 4.根据权利要求3所述的一种二苯基并c,e吖庚因衍生物， 其特征在于： 所述1,1 - 联苯-2,2 -二腈和芳硼酸在溶剂中反应时， 还向溶剂中加入了钯催化剂和酸性促进剂。。

5、 5.根据权利要求4所述的一种二苯基并c,e吖庚因衍生物， 其特征在于： 所述钯催化 剂为三氟乙酸钯、 四三苯基膦钯、 双乙酰丙酮钯、 双(二亚苄基丙酮)钯和三(二亚苄基丙酮) 权利要求书 1/2 页 2 CN 110590666 A 2 二钯中的任意一种。 6.根据权利要求5所述的一种二苯基并c,e吖庚因衍生物， 其特征在于： 所述酸性促 进剂为甲磺酸。 7.根据权利要求6所述的一种二苯基并c,e吖庚因衍生物的制备方法， 其特征在于： 在空气氛围下,向反应容器中依次加入1,1 -联苯-2,2 -二腈、 芳硼酸、 钯催化剂、 溶剂和 酸性促进剂进行搅拌混合， 混合均匀后， 在温度为100-12。

6、0的条件下反应20-30h， 制得二 苯基并c,e吖庚因衍生物。 8.根据权利要求7所述的一种二苯基并c,e吖庚因衍生物的制备方法， 其特征在于： 向反应容器中加入的1,1 -联苯-2,2 -二腈和芳硼酸的物质的量之比为1:1.5-2.5。 9.根据权利要求8所述的一种二苯基并c,e吖庚因衍生物的制备方法， 其特征在于： 向反应容器中加入的1,1 -联苯-2,2 -二腈和钯催化剂的物质的量之比为1:0.04-0.06。 权利要求书 2/2 页 3 CN 110590666 A 3 一种二苯基并c,e吖庚因衍生物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及有机合成领域， 更具体的说是涉及一种二苯。

7、基并c,e吖庚因衍生物 及其制备方法。 背景技术 0002 二苯基并c,e吖庚因衍生物是一类重要的含氮七元杂环化合物， 与五元及六元 含氮杂环相比， 尽管七元含氮杂环在自然界中的分布相对较少， 但其显著的药物活性及独 特的反应性能却使其成为有机合成和药物开发等领域的重要研究内容， 相关研究成果也具 有重要的理论意义和应用价值。 0003 在现有技术中， 二芳基并c,e吖庚因及其衍生物主要通过以下方法制得： 0004 0005 1、 Boc(二碳酸二叔丁酯)-保护的氨基酮类化合物A通过分子内环化得到二苯并 c,e吖庚因衍生物(Angew.Chem， Int.Ed.2017,56,15589-15。

8、593和Chem.Sci.2019,10, 2473-2477)； 2、 以芳基相连的亚氨酰氯化合物B经历分子内环化得到二苯并c,e吖庚因衍 生物(J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1 1993,2961-2967)； 3、 底物C与CNBr在乙醇氨作用下进 行环化得到二苯并c,e吖庚因衍生物(J.Org.Chem.1982,47,3658-3660)； 4、 底物D在含有 钠的1-戊醇沸腾溶液中发生了串联还原/分子内环化得到二苯并c,e吖庚因衍生物； 但上 述这些制备方法都存在一定的缺陷， 例如方法1和2中的原料A和B制备十分困难， 价格昂贵， 很难获得； 方法3中的CNBr是。

9、一种剧毒且容易挥发的物质， 容易对实验人员的生命安全造成 较大的影响； 方法4需要在1-戊醇的沸腾溶液中进行， 反应条件苛刻， 实验存在较大的危险 性； 由于这些缺陷的存在， 使得这些方法的实用性和适用性受到了较大的限制， 无法真正大 规模的推广。 发明内容 0006 针对现有技术存在的不足， 本发明的目的在于提供一种二苯基并c,e吖庚因衍 生物及其制备方法， 该制备方法原料易得， 反应过程简单， 安全。 0007 为实现上述目的， 本发明提供了如下技术方案： 0008 一种二苯基并c,e吖庚因衍生物， 二苯基并c,e吖庚因衍生物的结构式为 说明书 1/9 页 4 CN 110590666 A。

10、 4 0009 0010 其中-R1是氢、 甲基、 甲氧基、 氯、 溴、 碘、 三氟甲基、 苯基、 萘基、 硝基和苯氧基中的 任意一种。 0011 作为本发明的进一步改进， 所述二苯基并c,e吖庚因衍生物是由1,1 -联苯- 2,2 -二腈和芳硼酸反应而成； 0012 所述1,1 -联苯-2,2 -二腈的结构式为 0013 0014 所述芳硼酸的结构式为 0015 0016 反应式为 0017 0018 其中芳硼酸和二苯基并c,e吖庚因衍生物中的-R1相同， 均为氢、 甲基、 甲氧基、 氯、 溴、 碘、 三氟甲基、 苯基、 萘基、 硝基和苯氧基中的任意一种。 0019 作为本发明的进一步改进，。

11、 所述1,1 -联苯-2,2 -二腈与芳硼酸的反应在溶剂 中进行， 所述溶剂为甲苯、 二甲苯、 甲醇、 四氢呋喃、 N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺 中的任意一种。 0020 作为本发明的进一步改进， 所述1,1 -联苯-2,2 -二腈和芳硼酸在溶剂中反应 时， 还向溶剂中加入了钯催化剂和酸性促进剂。 0021 作为本发明的进一步改进， 所述钯催化剂为三氟乙酸钯、 四三苯基膦钯、 双乙酰丙 酮钯、 双(二亚苄基丙酮)钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的任意一种。 0022 作为本发明的进一步改进， 所述酸性促进剂为甲磺酸。 0023 作为本发明的进一步改进， 一种二苯基并c,e吖庚因衍生物。

12、的制备方法， 在空气 说明书 2/9 页 5 CN 110590666 A 5 氛围下,向反应容器中依次加入1,1 -联苯-2,2 -二腈、 芳硼酸、 钯催化剂、 溶剂和酸性促 进剂进行搅拌混合， 混合均匀后， 在温度为100-120的条件下反应20-30h， 制得二苯基并 c,e吖庚因衍生物。 0024 作为本发明的进一步改进， 向反应容器中加入的1,1 -联苯-2,2 -二腈和芳硼 酸的物质的量之比为1:1.5-2.5。 0025 作为本发明的进一步改进， 向反应容器中加入的1,1 -联苯-2,2 -二腈和钯催 化剂的物质的量之比为1:0.04-0.06。 0026 本发明的有益效果： 原。

13、料容易制得， 来源广泛， 成本相对较低； 可以直接合成目标 产物， 无需分离中间产物； 反应条件温和产率最高可达到95， 大大简化了工艺工程， 降低 了能量消耗， 具有高产率的优点； 且反应过程中废弃溶液较少， 也未排放出其它污染气体和 液体， 因此本发明减少了废弃溶液的排放， 具有保护环境和保障操作人员健康的优点； 在本 发明中所使用的的物质毒性较低， 保证了操作人员的健康； 此外， 可以制备一系列的二苯基 并c,e吖庚因衍生物， 该方法具有较强的底物普适性， 为开发有关二苯基并c,e吖庚因 衍生物的药物提供了较好的保证。 具体实施方式 0027 实施例1 0028 在空气氛围下,依次向25。

14、ml封管中加入原料1,1 -联苯-2,2 -二腈(0.4mmol)、 苯硼酸(0.8mmol)、 催化剂双乙酰丙酮钯(5mol)、 N,N-二甲基乙酰胺(2mL)和甲磺酸 (4mmol)， 然后于110下反应24h， 制得7-苯基-5H-二苯并c,e氮杂-5-酮； 最终产物收率 为95； 0029 表征数据： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.83(d,J7.9Hz,2H) ,7.79-7.74(m,3H) , 7.67-7.62(m,2H),7.57-7.49(m,3H),7.47-7.40(m,3H)； 13C NMR(125MHz,CDCl3) 178.7, 165.2,14。

15、0.6,139.6,137.9,135.1,133.6,131.8,131.2,131.0,130.9,130.7,130.3, 128.8,128.4,128.0,127.1,126.7. 0030 7-苯基-5H-二苯并c,e氮杂-5-酮的结构式为 0031 0032 反应式为 0033 0034 实施例2 说明书 3/9 页 6 CN 110590666 A 6 0035 在空气氛围下， 依次向25ml封管中加入原料1,1 -联苯-2,2 -二腈(0.4mmol)、 邻甲基苯硼酸(0.8mmol)、 催化剂双乙酰丙酮钯(5mol)、 N,N-二甲基乙酰胺(2mL)和甲磺 酸(4mmol)。

16、， 然后于110反应24h， 制得7-(邻甲苯基)-5H-二苯并c,e氮杂-5-酮； 最终产 物收率为93； 0036 表征数据： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.86-7.83(m,2H) ,7.78(d,J7.0Hz,1H) , 7.67-7.65(m,1H),7.61-7.58(m,2H),7.50(d,J6.9Hz,1H),7.37-7.34(m,3H),7.27-7.26 (m,1H) ,7.19-7.17(m,1H),2.02(s,3H)； 13C NMR(125MHz,CDCl3) 178.5,167.2,140.4, 138.7,138.3,137.1,135.5。

17、,134.8,131.2,131.1,131.0,130.4,130.4,130.3,130.1, 128.9,127.9,127.7,126.8,125.8,20.4. 0037 7-(邻甲苯基)-5H-二苯并c,e氮杂-5-酮结构式如下： 0038 0039 其反应式为： 0040 0041 实施例3 0042 在空气氛围下， 依次向25ml封管中加入原料1,1 -联苯-2,2 -二腈(0.4mmol)、 对氯苯硼酸(0.8mmol)、 催化剂双乙酰丙酮钯(5mol)、 N,N-二甲基乙酰胺(2mL)和甲磺酸 (4mmol)， 然后于110反应24h， 制得7-(4-氯苯基)-5H-二苯并。

18、c,e氮杂-5-酮； 最终产物 的收率为89； 0043 表征数据： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.83-7.82(m,2H),7.78-7.76(m,1H),7.70- 7.64(m,4H),7.57-7.51(m,2H),7.46-7.45(m,1H),7.39(d,J7.7Hz,2H)； 13C NMR(125MHz, CDCl3) 178.9,164.4,140.7,139.9,138.6,136.6,135.3,133.4,132.3,131.7,131.4, 131.1,130.8,129.3,129.0,128.4,127.6,127.1. 0044 7-(4-氯。

19、苯基)-5H-二苯并c,e氮杂-5-酮的结构式如下： 0045 说明书 4/9 页 7 CN 110590666 A 7 0046 其反应式： 0047 0048 对比例4 0049 在空气氛围下,依次向25ml封管中加入原料1,1 -联苯-2,2 -二腈(0.4mmol)、 对溴苯硼酸(0.8mmol)、 催化剂双乙酰丙酮钯(5mol)、 N,N-二甲基乙酰胺(2mL)和甲磺酸 (4mmol)， 然后于110反应24h,制得7-(4-溴苯基)-5H-二苯并c,e氮杂-5-酮； 最终产物 的收率为83； 0050 表征数据： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.83-7.82(m,2。

20、H),7.78-7.76(m,1H),7.65- 7.61(m,4H),7.57-7.51(m,4H),7.46-7.43(m,1H)； 13C NMR(125MHz,CDCl3) 178.6,164.2, 140.3,139.6,136.7,135.0,133.0,132.1,131.7,131.5,131.2,130.8,130.5,129.0, 128.1,127.3,126.8,117.4. 0051 7-(4-溴苯基)-5H-二苯并c,e氮杂-5-酮的结构式如下： 0052 0053 其反应式： 0054 0055 实施例5 0056 在空气氛围下,依次向25ml封管中加入原料1,1。

21、 -联苯-2,2 -二腈(0.4mmol)、 对碘苯硼酸(0.8mmol)、 催化剂双乙酰丙酮钯(5mol)、 N,N-二甲基乙酰胺(2mL)和甲磺酸 (4mmol)， 然后于110反应24h， 制得7-(4-碘苯基)-5H-二苯并c,e氮杂-5-酮； 最终产物 收率为80； 0057 表征数据： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.84-7.83(m,2H),7.78-7.77(m,3H),7.66- 说明书 5/9 页 8 CN 110590666 A 8 7.65(m,2H),7.57(s,1H),7.58-7.55(m,1H),7.53-7.51(m,3H)； 13C NMR。

22、(125MHz,CDCl3) 178.6,164.5,140.3,139.6,138.4,137.7,137.3,135.0,133.0,132.1,131.4,131.1, 130.8,130.5,128.9,128.0,127.2,126.8,117.9. 0058 7-(4-碘苯基)-5H-二苯并c,e氮杂-5-酮的结构式如下： 0059 0060 实施例6 0061 在空气氛围下， 依次向25ml封管中加入原料1,1 -联苯-2,2 -二腈(0.4mmol)、 4-苯基苯硼酸(0.8mmol)、 催化剂双乙酰丙酮钯(5mol)、 N,N-二甲基乙酰胺(2mL)和甲磺 酸(4mmol)，。

23、 然后于110反应24h， 制得7-(1,1-联苯-4-基)-5H-二苯并c,e氮杂-5- 酮； 最终产物的收率为73； 0062 表征数据： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.84-7.83(m,4H),7.80-7.78(m,1H),7.73- 7.71(m,1H),7.66-7.61(m,6H),7.59-7.56(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.40-7.39(m,1H)； 13C NMR(125MHz,CDCl3) 178.7,164.8,144.7,141.6,140.6,139.9,139.6,136.6,135.1, 133.6,133.5,132.。

24、9,131.2,131.0,130.9,130.6,130.4,129.2,128.9,128.8,128.1, 128.0,127.2,127.1,127.0,126.7. 0063 7-(1,1-联苯-4-基)-5H-二苯并c,e氮杂-5-酮的结构式如下： 0064 0065 其反应式为 说明书 6/9 页 9 CN 110590666 A 9 0066 0067 实施例7 0068 在空气氛围下， 依次向25ml封管中加入原料1,1 -联苯-2,2 -二腈(0.4mmol)、 1-萘硼酸(0.8mmol)、 催化剂双乙酰丙酮钯(5mol)、 N,N-二甲基乙酰胺(2mL)和甲磺酸 (4m。

25、mol)， 然后于110反应24h， 制得7-(萘-1-基)-5H-二苯并c,e氮杂-5-酮； 最终产物的 收率为75； 0069 表征数据： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.98-7.94(m,3H),7.91-7.87(m,2H),7.82- 7.79(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.66-7.58(m,3H),7.53-7.45(m,2H),7.42-7.38(m,1H), 7.31-7.30(m,2H)； 13C NMR(125MHz,CDCl3) 178.5,166.2,140.4,139.0,136.0,136.0, 134.9,133.8,131.4。

26、,131.3,131.2,131.1,130.9,130.2,129.7,129.1,128.5,128.1, 127.7,127.1,126.8,126.2,125.4,124.8. 0070 7-(萘-1-基)-5H-二苯并c,e氮杂-5-酮的结构式如下： 0071 0072 其反应式为 0073 0074 对比例1 0075 将实施例1中加入的甲磺酸用甲酸代替， 其余条件不变； 最终产物的收率为5； 0076 对比例2 0077 将实施例1中加入的甲磺酸用盐酸代替， 其余条件不变； 最终没有合成出7-苯基- 5H-二苯并c,e氮杂-5-酮。 0078 对比例3 0079 将实施例1中添加。

27、溶剂N,N-二甲基乙酰胺和甲磺酸的顺序进行调换， 即先加甲磺 酸， 再加溶剂N,N-二甲基乙酰胺； 其余条件不变； 最终产物的收率仅为8； 说明书 7/9 页 10 CN 110590666 A 10 0080 由实施例1与对比例3相比较可知， 本发明中溶剂与酸性促进剂甲磺酸的添加顺序 对产物产率的影响很大， 这是因为甲磺酸的酸性太强， 如果先加甲磺酸， 可能会使与甲磺酸 直接接触的钯催化剂、 1,1 -联苯-2,2 -二腈和芳硼酸这些物质失活， 从而造成产物的产 率极低， 甚至导致实验的失败， 无法合成目标产物； 因此本发明要先加溶剂， 最后加入酸性 促进剂甲磺酸。 0081 本发明的反应机。

28、理： 0082 0083 首先钯催化剂与芳基硼酸通过转移金属化形成芳基钯物种B， 然后1,1 -联苯- 2,2 -二腈中的一个氰基与钯配位并发生碳钯化形成亚胺-钯中间体C； 接着中间体C经历分 子内环合得到钯化合物D； 在酸性促进剂的作用下， 钯化合物D发生质子化， 然后水解生成目 标产物E， 同时钯催化剂再生。 0084 本发明的一种二苯基并c,e吖庚因衍生物及其制备方法， 通过以1,1 -联苯- 2,2 -二腈和芳硼酸作为反应物反应制得； 其中芳硼酸的结构式为-R1是氢、 甲 基、 甲氧基、 氯、 溴、 碘、 三氟甲基、 苯基、 萘基、 硝基和苯氧基中的任意一种； 反应物容易制 备， 来源。

29、较广， 成本较低， 同时毒性较低， 不易对人体健康造成影响。 本发明的反应在溶剂中 进行， 溶剂为甲苯、 二甲苯、 甲醇、 四氢呋喃、 N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的任 意一种， 优选N,N-二甲基乙酰胺， 因为各个反应物能够均匀得分散在N,N-二甲基乙酰胺中， 从而使得反应更加充分， 产率提高； 此外， 在反应时， 还向溶剂中加入了钯催化剂和酸性促 进剂； 钯催化剂为三氟乙酸钯、 四三苯基膦钯、 双乙酰丙酮钯、 双(二亚苄基丙酮)钯和三(二 亚苄基丙酮)二钯中的任意一种， 优选双乙酰丙酮钯； 本发明的反应温度为100-120， 反应 时间为20-30小时， 整个反应在常压下进。

30、行， 反应条件温和， 容易达到， 且安全。 说明书 8/9 页 11 CN 110590666 A 11 0085 本发明方法可以直接合成目标产物， 无需分离中间产物， 只需在常压下搅拌反应 既可获得目标物， 产率最高可达到95， 大大简化了工艺工程， 降低了能量消耗， 具有高产 率的优点； 且反应过程中废弃溶液较少， 也未排放出其它污染气体和液体， 因此本发明减少 了废弃溶液的排放， 具有保护环境和保障操作人员健康的优点； 在本发明中所使用的的物 质毒性较低， 保证了操作人员的健康； 此外， 可以制备一系列的二苯基并c,e吖庚因衍生 物， 该方法具有较强的底物普适性， 为开发有关二苯基并c,e吖庚因衍生物的药物提供了 较好的保证。 0086 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 本发明的保护范围并不仅局限于上述实施 例， 凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。 应当指出， 对于本技术领域 的普通技术人员来说， 在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰， 这些改进和润饰也 应视为本发明的保护范围。 说明书 9/9 页 12 CN 110590666 A 12 。