子宫支架及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911033426.6 (22)申请日 2019.10.28 (71)申请人 易浦润 （上海） 生物技术有限公司 地址 201203 上海市浦东新区中国(上海) 自由贸易试验区郭守敬路199号中医 药创新园220室 (72)发明人 夏佩佩晏伟魏征 (74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 巩克栋 (51)Int.Cl. A61M 31/00(2006.01) A61L 31/06(2006.01) A61L 31/14(2006.01) A61L 。

2、31/16(2006.01) (54)发明名称 一种子宫支架及其制备方法 (57)摘要 本发明提供一种子宫支架及其制备方法， 所 述子宫支架包括硅橡胶膜片和药物， 所述硅橡胶 膜片外侧的孔隙率大于硅橡胶膜片中心位置的 孔隙率， 所述药物均匀分散在硅橡胶膜片内部， 所述硅橡胶膜片外侧孔隙通过添加致孔剂形成。 本发明通过在制备该子宫支架的过程中添加致 孔剂达成外侧孔隙率与中心位置不一样， 从而形 成同一个子宫支架能分时间段释放不同的药物。 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 110721393 A 2020.01.24 CN 110721393 A 1.一种子宫支架， 其特征在于， 所述子。

3、宫支架包括硅橡胶膜片和药物， 所述硅橡胶膜片 外侧的孔隙率大于硅橡胶膜片中心位置的孔隙率， 所述药物均匀分散在硅橡胶膜片内部， 所述硅橡胶膜片外侧孔隙通过添加致孔剂形成。 2.根据权利要求1所述的子宫支架， 其特征在于， 所述致孔剂为水溶性致孔剂， 选自聚 乙烯醇(PVA)、 明胶、 阿拉伯胶、 瓜尔胶、 硫酸软骨素、 透明质酸(HA)、 羧甲基纤维素钠(CMC)、 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 甲基纤维素(MC)、 羟丙基甲基纤维素(HPMC)、 淀粉、 果胶酸、 肝素、 葡 萄糖、 -环糊精、 壳聚糖或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合。 3.根据权利要求1所述的子宫支架， 其特征在于， 。

4、所述药物包含雌激素和孕激素。 4.根据权利要求3所述的子宫支架， 所述雌激素分散于硅胶膜片外侧， 孕激素分散于硅 胶膜片中心位置。 5.根据权利要求3所述的子宫支架， 其特征在于， 所述孕激素选自黄体酮、 异炔诺酮、 炔 诺酮、 左炔孕酮、 地美孕酮、 普美孕酮、 奈斯孕酮、 地屈孕酮、 已酸孕酮或屈螺酮中的任意一 种或至少两种的组合； 优选的， 所述雌激素选自苯甲酸雌二醇、 戊酸雌二醇、 炔雌醇、 炔雌醚、 妊马雌酮、 乙烯 雌酚、 尼尔雌醇或普罗雌烯中的任意一种或至少两种的组合。 6.根据权利要求1所述的子宫支架， 其特征在于， 所述硅橡胶膜片用硅橡胶包括自改性 HTV硅橡胶、 RTV固体。

5、硅橡胶、 LTV固体硅橡胶、 RTV液态硅橡胶或LTV液态硅橡胶中的任意一 种或至少两种的组合。 7.根据权利要求1-6任一项所述的子宫支架的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法包 含以下步骤： 1)将硅橡胶、 催化剂、 交联剂、 药物混炼至均匀， 形成过程中心膜片； 2)将硅橡胶、 催化剂、 交联剂、 致孔剂、 药物混炼至均匀， 形成过程侧边膜片； 3)取一片步骤1)中的所述过程中心膜片置于两片步骤2)中的所述过程侧边膜片的中 间形成三明治状， 进行完全硫化； 4)剪裁成需要的形状即得到子宫支架。 8.根据权利要求7所述的子宫支架的制备方法， 其特征在于， 所述步骤2)中的致孔剂为 水溶性。

6、致孔剂， 所述步骤3)中的三明治结构完全硫化后进行水洗。 9.根据权利要求8所述的子宫支架的制备方法， 其特征在于， 所述水洗的阶段加入表面 活性剂。 10.根据权利要求7所述的子宫支架的制备方法， 起特征在于， 所述步骤1)、 2)的硅橡胶 均为液态硅橡胶， 且步骤1)的过程中心膜片和步骤2)的过程侧边膜片均是通过半硫化成为 半固态状。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110721393 A 2 一种子宫支架及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医疗器械领域， 涉及一种子宫支架及其制备方法， 更具体地涉及一种 子宫支架的制备方法以及由此得到可分时间段释放药物的子宫支架。 背景技术 0。

7、002 子宫是产生月经和孕育胎儿的器官， 位于骨盆腔中央， 是女性独有的脏器。 其主要 组成部分是肌肉， 宫体的前壁和后壁几乎相互接触， 中间的子宫腔仅为一裂缝。 宫体壁由三 层组织所组成， 即浆膜层、 肌肉层和黏膜层； 黏膜层即子宫内膜层， 又可分为三层， 致密层、 海绵层和基底层。 致密层和海绵层是由基底层再生的增殖带， 合称为功能层， 对性激素敏 感， 在卵巢激素的影响下发生周期性变化， 若未受孕则功能层在每一周期最后脱落伴子宫 出血， 临床上表现为月经来潮。 基底层紧贴肌肉层， 对卵巢激素不敏感， 无周期性变化。 正常 子宫内膜腺体可分泌稀薄的碱性液体， 以保持宫腔潮湿， 因此， 正常。

8、子宫前壁和后壁虽然离 得很近， 但不会粘连和生长在一起。 0003 宫内手术后， 子宫内膜基底层受损， 特别是相同位置的前壁和后壁同时受损， 宫腔 即发生粘连。 目前一致认为， 对妊娠子宫的创伤是宫腔粘连的主要原因。 创伤经常发生在产 后或流产后1-4周因过量出血需刮宫者。 在此易感期， 任何创伤都可引起子宫内膜基底层脱 落， 导致子宫壁相互粘着， 形成永久粘连， 致使子宫变形和对称性消失。 其次， 对非孕子宫内 膜的创伤也可以引起宫腔粘连。 文献报道， 宫腔粘连可以发生在诊断性刮宫、 开腹肌瘤剔 除、 宫颈活检、 子宫内膜息肉取出术、 宫内置避孕器或者应用放射线治疗后。 此外宫腔粘连 还可以。

9、发生在各种宫腔镜手术后， 例如宫腔镜下子宫肌瘤切除术、 子宫纵膈切除术后等。 0004 由此可见， 在微创手术后， 由于宫腔受损， 相对创面贴合后粘连在一起的几率很 大， 宫腔粘连后经血无法畅通排出， 育龄女性没有办法正常受孕， 通常的方法是再次采用宫 腔镜粘连切开术将粘连部位分割开来。 但是， 尽管宫腔镜手术得到了广泛应用， 宫腔粘连的 治疗仍然十分困难， 宫腔粘连治疗的预后仍不理想， 宫角等部位粘连或严重宫腔粘连， 即便 经过了宫腔分离术， 仍然很容易出现复发现象， 很难根治。 而宫腔粘连术后妊娠为具有高度 流产危险和胎盘异常的高危妊娠， 需密切监护， 防治并发症出现。 因此， 宫腔粘连的。

10、治疗不 仅包括宫腔镜手术恢复宫腔正常形态， 还应采取措施促进子宫内膜修复， 预防宫腔粘连复 发， 最终恢复患者正常生活和生育功能。 0005 目前对宫腔粘连分离术后预防再次粘连有众多的方法和手段， 主要有， 药物治疗、 宫内屏障介质、 球囊扩张法、 生物胶治疗、 羊膜移植、 纤维宫腔镜探查及钝性分离术。 但至今 仍缺乏能绝对有效完全避免再次粘连的方法， 也缺乏一个统一的治疗标准。 0006 口服雌二醇药物对预防粘连有效果， 但由于口服药物的肝脏首过效应， 再加上盆 腔血液循环系统的相对独立性， 导致口服性激素药物大部分被肝脏截留， 全身血药浓度不 高， 而尤其到达子宫内部的浓度甚低， 生物利用。

11、度很低。 0007 众多治疗方法大部分只是暂时性的将粘连几率降低， 等到器械或药物作用消失 后， 再次粘连的概率很大， 特别是对于中重度粘连患者。 而增长子宫内膜， 特别是增长已破 说明书 1/5 页 3 CN 110721393 A 3 坏到基底层的内膜是个难题， 大剂量的口服药物对破坏了基底层的内膜作用甚微， 而且对 患者有很大副作用。 子宫内膜厚度不足， 是不孕症的主要因素之一。 因此， 如何激活基底层 细胞， 使其再次活化分化出功能层， 使内膜厚度达到合理受孕的厚度， 是防止粘连和恢复生 育能力的关键。 但是在修复好内膜之后医生往往需要分阶段释放药物或者各阶段使用不同 种药物， 例如，。

12、 如何控制雌激素和孕激素的先后释放速率就成为难题。 0008 因此， 开发一种分时间段释放药物的子宫支架非常有必要。 发明内容 0009 为了解决上述现有技术存在的子宫内膜粘连治疗效果不佳的问题， 本发明旨在提 供一种子宫支架的制备方法以及由此得到可分时间段释放药物的的子宫支架。 0010 本发明提供一种子宫支架， 包括硅橡胶膜片和药物， 所述硅橡胶膜片外侧的孔隙 率大于硅橡胶膜片中心位置的孔隙率， 所述药物均匀分散在硅橡胶膜片内部， 所述硅橡胶 膜片外侧孔隙通过添加致孔剂形成。 0011 硅橡胶膜片(简称硅胶膜片)的外侧可以理解为在硅胶膜片的三维空间里围出一 个第二空间， 该第二空间不挨着所。

13、述硅胶膜片的任何一面， 该第二空间定义为所述硅胶膜 片的中心位置， 该中心位置以外的空间为所述硅胶膜片的外侧。 当所述中心位置的孔隙率 小于硅胶膜片外侧的孔隙率时， 子宫需要第一种药物时， 分散于硅胶膜片外侧的药物优先 释放， 控制其释放时间， 等到子宫需要第二种药物时， 分散于中心位置的药物再释放。 0012 所述硅胶膜片外侧的孔隙率大于硅胶膜片中心位置的孔隙率可以理解为同一单 位面积的硅胶， 外侧比中心位置具有更多的孔隙； 或者相同数量的孔隙， 外侧的孔隙大于中 心位置的孔隙。 通常可以通过测比表面积来分析出孔隙率大小。 0013 此处可以理解为第一种药和第二种药是同一种药也可以是不同种药。

14、。 优选为不同 种类的药。 优选的， 可以进一步通过控制药物颗粒的粒径控制其释放速率。 0014 通常情况下， 一种硅胶膜片存在普遍相同的孔隙率， 如何在同一片硅胶膜片上形 成不同区域有不同孔隙率难度很大， 本发明通过在制备该子宫支架的过程中添加致孔剂达 成外侧孔隙率与中心位置不一样， 从而形成同一个子宫支架能分时间段释放药物。 0015 优选的， 所述致孔剂为水溶性致孔剂。 由于硅橡胶不溶于水， 制备过程通过水洗可 以将致孔剂洗去， 不残留， 安全简便。 添加的致孔剂在硅橡胶成型的过程中以颗粒的形式占 据硅橡胶中的非孔隙位置， 然后水洗致孔剂后留出孔隙， 致使添加致孔剂的硅橡胶比无添 加致孔。

15、剂的硅橡胶具有更大孔隙密度或更大孔隙。 0016 优选的， 水溶性致孔剂选自聚乙烯醇(PVA)、 明胶、 阿拉伯胶、 瓜尔胶、 硫酸软骨素、 透明质酸(HA)、 羧甲基纤维素钠(CMC)、 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 甲基纤维素(MC)、 羟丙基甲 基纤维素(HPMC)、 淀粉、 果胶酸、 肝素、 葡萄糖、 -环糊精、 壳聚糖或海藻酸钠中的任意一种 或至少两种的组合。 0017 优选的， 所述药物包含雌激素和孕激素。 0018 优选的， 所述雌激素分散于硅胶膜片外侧， 孕激素分散于硅胶膜片中心位置。 0019 通常雌激素和孕激素在人体中具有不同的分工， 雌激素是促进雌性动物第二性征 发育及性器。

16、官成熟的物质， 而孕激素， 使经雌激素作用而增生的子宫内膜出现分泌现象， 宫 颈粘液变得粘稠， 精子不易通过， 但孕激素与雌激素既有拮抗作用又有协同作用， 在治疗过 说明书 2/5 页 4 CN 110721393 A 4 程中雌激素修复子宫内膜后， 孕激素可以使增生期子宫内膜转化为分泌期内膜， 更好治疗 不孕不育。 0020 优选的， 孕激素的颗粒粒径大于雌激素的颗粒粒径， 进一步控制硅胶膜片中心位 置的孕激素缓慢释放。 0021 优选的， 所述孕激素选自黄体酮、 异炔诺酮、 炔诺酮、 左炔孕酮、 地美孕酮、 普美孕 酮、 奈斯孕酮、 地屈孕酮、 已酸孕酮、 屈螺酮中的任意一种或至少两种的组。

17、合。 0022 优选的， 所述雌激素选自苯甲酸雌二醇、 戊酸雌二醇、 炔雌醇、 炔雌醚、 妊马雌酮、 乙烯雌酚、 尼尔雌醇或普罗雌烯中的任意一种或至少两种的组合。 0023 优选的， 所述硅橡胶包括自改性HTV硅橡胶、 RTV固体硅橡胶、 LTV固体硅橡胶、 RTV 液态硅橡胶或LTV液态硅橡胶中的任意一种或至少两种的组合。 0024 本发明还提供了一种子宫支架的制备方法， 包含以下步骤： 0025 1)将硅橡胶、 催化剂、 交联剂、 药物混炼至均匀， 成为过程中心膜片； 0026 2)将硅橡胶、 催化剂、 交联剂、 致孔剂、 药物混炼至均匀， 成为过程侧边膜片； 0027 3)取一片步骤1)。

18、中的所述中间中心膜片置于两片步骤2)中的所述中间侧边膜片 中间成三明治状， 使其完全硫化； 0028 4)剪裁成需要的形状即得到子宫支架。 0029 步骤1)、 2)中先形成过程中心膜片和过程侧边膜片， 再通过步骤3)使其完全硫化， 如此中心膜片和侧边膜片直接没有明显边界， 成型效果等同于一体成形同时又具备不同区 域不同孔隙密度。 0030 优选的， 所述硅橡胶是固态硅橡胶。 0031 优选的， 所述硅橡胶是液态硅橡胶； 那么步骤1)的过程中心膜片和步骤2)的过程 侧边膜片是通过半硫化成为半固态状。 0032 优选的， 步骤1)、 2)中的药物为相同药物。 0033 优选的， 步骤1)、 2)。

19、中的药物为不同药物。 0034 优选的， 步骤1)中的药物包含雌激素， 可选自苯甲酸雌二醇、 戊酸雌二醇、 炔雌醇、 炔雌醚、 妊马雌酮、 乙烯雌酚、 尼尔雌醇或普罗雌烯中的任意一种或至少两种的组合； 步骤 2)中的药物包含孕激素， 选自黄体酮、 异炔诺酮、 炔诺酮、 左炔孕酮、 地美孕酮、 普美孕酮、 奈 斯孕酮、 地屈孕酮、 已酸孕酮、 屈螺酮中的任意一种或至少两种的组合。 0035 优选的， 所述步骤2)中的致孔剂为水溶性致孔剂， 所述步骤3)中的三明治结构完 全硫化后进行水洗。 0036 优选的， 所述水洗阶段加入表面活性剂。 在水洗阶段加入表面活性剂， 有助于子宫 支架中的水溶性致孔。

20、剂被清洗干净、 不残留。 0037 优选的， 所述水溶性致孔剂为： 聚乙烯醇(PVA)、 明胶、 阿拉伯胶、 瓜尔胶、 硫酸软骨 素、 透明质酸(HA)、 羧甲基纤维素钠(CMC)、 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 甲基纤维素(MC)、 羟丙基 甲基纤维素(HPMC)、 淀粉、 果胶酸、 肝素、 葡萄糖、 -环糊精、 壳聚糖、 海藻酸钠中的至少一种 或任意组合。 0038 相对现有技术， 本发明具有以下有益效果： 0039 本发明通过在制备该子宫支架的过程中添加致孔剂达成外侧孔隙率与中心位置 不一样， 从而形成同一个子宫支架能分时间段释放不同的药物。 说明书 3/5 页 5 CN 11072139。

21、3 A 5 附图说明 0040 图1为本发明实施例1的药物释放量曲线图； 0041 图2为本发明实施例2的药物释放量曲线图； 0042 图3为本发明实施例3的药物释放量曲线图； 0043 图4为本发明对比例1的药物释放量曲线图； 0044 图5为本发明对比例2的药物释放量曲线图。 具体实施方式 0045 下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。 0046 实施例1 0047 取液态硅橡胶、 含氢硅油、 铂催化剂、 苯甲酸雌二醇(平均粒径为5000目)， 四者按 重量比例为80:0.2:0.1:20， 混炼至均匀， 半硫化成为半固态状中心膜片； 0048 取液态硅橡胶、 含氢。

22、硅油、 铂催化剂、 壳聚糖、 苯甲酸雌二醇(平均粒径为5000目)， 五者按重量比例为80:0.2:0.1:3:20， 混炼至均匀， 半硫化成为半固态状侧边膜片； 0049 取一片步骤1)中的所述半固态状中心膜片置于两片步骤2)中的所述半固态状侧 边膜片中间成三明治状， 通过热压使其完全硫化制成2mm的薄片； 剪裁成需要的形状即得到 子宫支架； 浸泡至水中2小时。 0050 对以实施例1进行释放效果测试， 通过效果药物溶出试验仪对样品在37的PBS溶 液中进行药物溶出， 用HPLC测试溶出药物量， 测试结果如图1所示， 在第21天， 中心位置苯甲 酸雌二醇的叠加释放， 重新出现峰值， 形成第二。

23、阶段的药物释放。 0051 实施例2 0052 将液态硅橡胶、 含氢硅油、 铂催化剂、 戊酸雌二醇(平均粒径为6000目)， 四者按重 量比例为80:0.2:0.1:15， 混炼至均匀， 半硫化成为半固态状中心膜片； 0053 将液态硅橡胶、 含氢硅油、 铂催化剂、 壳聚糖、 黄体酮(平均粒径为4000目)， 五者按 重量比例为80:0.2:0.1:2:15， 混炼至均匀， 半硫化成为半固态状侧边膜片； 0054 取一片步骤1)中的所述半固态状中心膜片置于两片步骤2)中的所述半固态状侧 边膜片中间成三明治状， 通过热压使其完全硫化制成2mm的薄片； 剪裁成需要的形状即得到 子宫支架； 浸泡至水。

24、中2小时。 0055 对以上实施例2进行释放效果测试， 通过效果药物溶出试验仪对样品在37的PBS 溶液中进行药物溶出， 用HPLC测试溶出药物量， 测试结果如图2所示， 第19天黄体酮的释放 达到峰值， 并在第30天趋于稳定。 0056 实施例3 0057 将固体硅橡胶、 含氢硅油、 铂催化剂、 炔雌醇(平均粒径为5000目)， 四者按重量比 例为60:0.2:0.1:15， 混炼至均匀， 成为过程中心膜片； 0058 将固体硅橡胶、 含氢硅油、 铂催化剂、 透明质酸、 炔诺酮(平均粒径为3500目)， 五者 按重量比例为60:0.2:0.1:3:15)混炼至均匀， 成为过程侧边膜片； 00。

25、59 取一片步骤1)中的所述半固态状中心膜片置于两片步骤2)中的所述半固态状侧 边膜片中间成三明治状， 通过热压使其完全硫化制成2mm的薄片； 剪裁成需要的形状即得到 子宫支架； 加入含有季铵盐的水溶液中浸泡2小时。 说明书 4/5 页 6 CN 110721393 A 6 0060 对以上实施例3进行释放效果测试， 通过效果药物溶出试验仪对样品在37的PBS 溶液中进行药物溶出， 用HPLC测试溶出药物量， 测试结果如图3所示， 炔雌醇在第15天达到 峰值并以比较平稳的趋势在释放。 0061 对比例1 0062 将液态硅橡胶、 含氢硅油、 铂催化剂、 戊酸雌二醇(平均粒径为6000目)， 四。

26、者按重 量比例为80:0.2:0.1:15， 混炼至均匀， 半硫化成为半固态状中心膜片； 0063 将液态硅橡胶、 含氢硅油、 铂催化剂、 黄体酮(平均粒径为4000目)， 五者按重量比 例为80:0.2:0.1:15， 混炼至均匀， 半硫化成为半固态状侧边膜片； 0064 取一片步骤1)中的所述半固态状中心膜片置于两片步骤2)中的所述半固态状侧 边膜片中间成三明治状， 通过热压使其完全硫化制成2mm的薄片； 剪裁成需要的形状即得到 子宫支架； 对以对比例1进行释放效果测试， 通过效果药物溶出试验仪对样品在37的PBS 溶液中进行药物溶出， 用HPLC测试溶出药物量， 测试结果如图4所示。 从。

27、测试结果可以看出， 子宫支架在制备过程中由于没加致孔剂壳聚糖， 外侧孔隙率和中心位置孔隙率相同， 戊酸 雌二醇的释放速率稍微降低， 但是黄体酮的释放量反而变快， 在第5天就达到峰值。 0065 对比例2 0066 本对比例与实施例3基本相同， 区别仅在于炔雌醇的平均粒径为3000目， 炔诺酮平 均粒径为5000目。 0067 对对比例2进行释放效果测试， 通过效果药物溶出试验仪对样品在37的PBS溶液 中进行药物溶出， 用HPLC测试溶出药物量， 测试结果如图5所示。 从测试结果可以看出， 孕激 素炔诺酮由于平均粒径比雌激素炔雌醇小释放速率明显变快， 在第3天就达到峰值。 0068 以上所述的， 仅为本发明的较佳实施例， 并非用以限定本发明的范围， 本发明的上 述实施例还可以做出各种变化。 即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的 简单、 等效变化与修饰， 皆落入本发明专利的权利要求保护范围。 本发明未详尽描述的均为 常规技术内容。 说明书 5/5 页 7 CN 110721393 A 7 图1 图2 说明书附图 1/3 页 8 CN 110721393 A 8 图3 图4 说明书附图 2/3 页 9 CN 110721393 A 9 图5 说明书附图 3/3 页 10 CN 110721393 A 10 。