草乌甲素的应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911165837.0 (22)申请日 2019.11.25 (71)申请人 云南昊邦制药有限公司 地址 650033 云南省昆明市高新区科技路 555号昊邦健康产业园 (72)发明人 吴琼粉王良焜黄照昌李彪 李俊生施如姣 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 刘猛 (51)Int.Cl. A61K 31/439(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 17/04(2006.01) (54)发明名称 草乌甲素的。

2、应用 (57)摘要 本发明涉及药物技术领域， 公开了草乌甲素 的应用。 本发明经过动物模型试验和临床试验验 证， 草乌甲素能够有效降低皮损处表皮厚度、 使 皮损颜色变淡、 缩小皮疹面积、 缓解瘙痒以及改 善各种生理指标， 相关结果均有统计学差异， 草 乌甲素治疗银屑病疗效明显， 安全性高， 由此本 发明提出了草乌甲素在治疗银屑病方面的相关 应用。 权利要求书1页 说明书12页 CN 110742888 A 2020.02.04 CN 110742888 A 1.草乌甲素在制备治疗银屑病药物中的应用。 2.一种治疗银屑病或皮肤瘙痒的药物， 其特征在于， 包含2.94mg/60kg以下剂量的草乌 。

3、甲素， 以及药学上可接受的辅料。 3.根据权利要求2所述药物， 其特征在于， 所述药物剂型为片剂、 胶囊、 颗粒剂、 丸剂或 液体制剂。 4.根据权利要求2所述药物， 其特征在于， 所述辅料为选自聚乙二醇、 生理盐水、 乳糖、 微晶纤维素、 羧甲基淀粉纳、 硬脂酸镁、 糖粉、 羟丙基纤维素中的一种或两种以上。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110742888 A 2 草乌甲素的应用 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 更具体的说是涉及草乌甲素的应用。 背景技术 0002 银屑病(Psoriasis)又被称为牛皮癣， 是最常见的慢性炎症性皮肤疾病之一， 其病 情顽固， 容易复发， 。

4、可造成全身系统损害， 其主要的组织病理变现为角质形成细胞异常增 生、 角化不全、 炎症细胞浸润和真皮组织血管增生等。 同时， 银屑病还容易引发银屑病性关 节炎、 代谢综合症、 恶性肿瘤等多种并发症， 给患者带来二次伤害， 严重影响患者的生活质 量， 甚至生存周期。 然而关于银屑病确切的发病机制目前还尚未清晰。 研究表明， 银屑病的 发生与多种因素有关， 包括遗传、 免疫、 环境影响等， 其中免疫介导是其目前普遍公认的发 病机制。 0003 目前治疗银屑病的药物主要包括抗肿瘤药物、 卡泊三醇、 糖皮质激素、 免疫抑制剂 和生物制剂等。 这些药物在临床上均能起到一定的治疗作用， 但是长期服用后且易。

5、形成耐 药性和依赖性， 生物制剂价格昂贵， 给患者带来巨大的经济负担。 因此， 研究者们都在积极 寻找一种新的有效的抗银屑病药物， 以期能够降低副作用， 以及减轻患者和社会的负担。 发明内容 0004 有鉴于此， 本发明的目的在于提供草乌甲素在制备治疗银屑病药物中的应用。 作 为优选， 本发明提供了草乌甲素作为唯一活性成分在制备治疗银屑病药物中的应用。 0005 草乌甲素(Bulleyaconitine A)是从滇西嘟拉(滇西乌头， Aconitum Bulleyanum Diels)分离得到的乌头碱， 化学名为(l ,6 ,14 ,16 )四氢-8,13,14-三醇-20-乙基-1,6, 1。

6、6-三甲氧基-4-甲氧甲基-8-乙酰氧基-14-(4-对甲氧基苯甲酯)-乌头烷， 别名为嘟拉碱 甲(bulleyaconitine A)。 结构式如下： 0006 0007 草乌甲素具有明显的镇痛、 抗炎作用。 临床应用于风湿性及类风湿性关节炎、 腰肌 劳损、 肩周炎、 四肢扭伤、 挫伤等。 而风湿性疾病、 颈椎病、 非特异性腰背痛等属于老年慢性 疼痛的常见病。 肖培根等报道， 含草乌甲素药材主要有滇西乌头(A.bulleyanum Diels.又 称滇西嘟拉)、 丽江乌头(A.forrestii Stapf)、 康定乌头(A.tatsienense Finet& Gagnep .)、 直缘乌。

7、头(A .transsectum Diels .)、 拳距瓜叶乌头(A .hemsleyanum var .circinatum W .T .Wang)、 粗茎乌头(A .crassicaule W .T .Wang)、 玉龙乌头 (A.stapfianum Hand.-Mazz.)、 展花黄草乌(A.vilmorinianum var.patentipilum 说明书 1/12 页 3 CN 110742888 A 3 W.T.Wang)、 长喙乌头(A.georgei Comber.)、 松潘乌头(A.sungpanense Hand.-Mazz.)、 长 序乌头(A.dolichosta。

8、chyum W.T.Wang)、 拟膝瓣乌头(A.pseudogeniculatum W.T.Wang)， 其余种类乌头不含有草乌甲素。 0008 本发明经研究发现， 草乌甲素能显著改善由咪喹莫特软膏诱导的银屑病小鼠背部 皮肤PASI评分、 缓解体重减轻、 提升脾脏和淋巴结中的Treg细胞比例。 草乌甲素与安慰剂进 行随机、 双盲、 对照临床疗效研究表明， 患者服用草乌甲素治疗后， 皮损颜色变淡， 皮疹消 褪， 面积缩小， 瘙痒症状缓解， 生活质量提高， 与安慰剂对照组相比， 有统计学差异。 0009 同时， 本发明还对草乌甲素进行安全性试验， 在GLP实验条件下进行SD大鼠灌胃草 乌甲素片3。

9、个月， 多次给药毒性试验结果显示本品的无毒性反应剂量(NOAEL)为0.15mg/kg， 安全剂量为0.3mg/kg， 而成人与大鼠用药剂量换算约相差6.15倍， 则成人无毒性反应剂量 (NOAEL)为0.024mg/kg， 成人安全剂量为0.049mg/kg； 若成人以60kg计， 则成人无毒性反应 剂量(NOAEL)为1.44mg/60kg， 成人安全剂量为2.94mg/60kg， 因此在无毒剂量范围和安全剂 量范围以内的有效剂量均可以实现抗银屑病的效果， 且不会对人体造成伤害。 0010 综合以上技术效果， 草乌甲素治疗银屑病疗效明显， 安全性高， 故本发明提出了草 乌甲素在制备治疗银屑。

10、病药物中的应用。 0011 依据本发明提出的应用， 本发明还提供了一种治疗银屑病的药物， 其含有草乌甲 素和药学上可接受的辅料； 所述药物可以是临床上任何剂型， 包括但不限于片剂、 颗粒剂 (冲剂)、 丸剂、 液体制剂、 胶囊等； 所述辅料的选择根据剂型而有所不同， 在本发明具体实施 方式中， 这些辅料包括但不限于乳糖、 微晶纤维素、 羧甲基淀粉纳、 硬脂酸镁、 糖粉和羟丙基 纤维素， 用于展示片剂和颗粒剂时的辅料选择。 0012 在本发明动物模型验证试验中， 所述药物采用聚乙二醇和生理盐水配制， 草乌甲 素的浓度为0.125-0.5mg/kg； 在临床试验中， 所述药物为片剂， 剂量为在2.。

11、94mg/60kg以下。 0013 由以上技术方案可知， 本发明经过动物模型试验和临床试验验证， 草乌甲素能够 有效降低皮损处表皮厚度、 使皮损颜色变淡、 缩小皮疹面积、 缓解瘙痒以及改善各种生理指 标， 相关结果均有统计学差异， 草乌甲素治疗银屑病疗效明显， 安全性高， 由此本发明提出 了草乌甲素在治疗银屑病方面的相关应用。 具体实施方式 0014 本发明公开了草乌甲素的应用， 本领域技术人员可以借鉴本文内容， 适当改进工 艺参数实现。 特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易 见的， 它们都被视为包括在本发明。 本发明所述应用已经通过较佳实施例进行了描述， 相关。

12、 人员明显能在不脱离本发明内容、 精神和范围内对本文所述应用进行改动或适当变更与组 合， 来实现和应用本发明技术。 0015 下面结合实施例， 进一步阐述本发明。 0016 实施例1： 小鼠模型试验 0017 1.实验动物 0018 SPF级BALB/C小鼠， 体重： 202g， 周龄： 6-8周， 由昆明医科大学实验动物中心提 供， 雄性， 自由饮食， 温度为253， 饲养在SPF级动物房。 0019 2.动物分组 说明书 2/12 页 4 CN 110742888 A 4 0020 60只BALB/C小鼠， 随机分为6组， 分为正常组、 模型组、 实验组A、 实验组B、 实验组C， 每组1。

13、2只。 0021 3.小鼠银屑病模型建立 0022 利用电推剪把各小鼠背部毛剃掉， 再涂上脱毛膏把小鼠背部剩余毛脱掉， 露出面 积约为3cm2cm大小的皮肤。 两天后， 每只小鼠背部皮肤每天涂抹5咪喹莫特软膏 62.5mg， 连续涂抹7天。 观察可见小鼠背部皮肤出现明显的红斑、 鳞屑和增厚情况， 即造模成 功。 正常组小鼠背部脱毛后不给予咪喹莫特软膏。 0023 4.受试药物及剂量 0024 4.1受试药物 0025 实验组A： 草乌甲素低剂量组； 实验组B： 草乌甲素中剂量组； 实验组C： 草乌甲素高 剂量组。 0026 4.2给药剂量 0027 实验组A-C和正常组(背部脱毛后不给予咪喹莫。

14、特软膏)的受试药物分别用含10 (v/v)聚乙二醇400的生理盐水配制成浓度相当于每ml含相应化学成分5mg的试剂， 灌胃给 药。 A组给予草乌甲素为0.125mg/kg； B组给予草乌甲素为0.25mg/kg； 实验C组给予草乌甲素 为0.5mg/kg。 每日1次， 持续7天。 0028 5.实验方法 0029 5.1小鼠背部皮肤PASI评分 0030 采用数码相机每天记录小鼠背部皮肤情况， 并依据PASI评分标准评分。 评分项目 包括小鼠皮损处红斑(erythema)、 鳞屑(scales)及浸润增厚程度(thickness)。 每项根据严 重程度分为0-4分， PASI评分标准如下： 0。

15、-无； 1-轻度； 2-中度； 3-重度； 4-极重度。 对各组小 鼠每项评分和三项总分取平均值后进行比较。 0031 5.2小鼠体重测定 0032 每天采用小型体重称称量小鼠体重， 并与造模和给药治疗前的小鼠体重作比较， 计算得小鼠体重每天的变化情况。 0033 5.3小鼠皮肤表皮厚度测定 0034 造模后给药7天后， 将动物处死， 取小鼠皮肤， 固定于4中性甲醛中， 浸泡过夜， 置 于程序脱水机中脱水， 石蜡包埋机包埋， 随后将石蜡包埋组织切成3 m后的切片。 置于65 的烘箱中烤片1-2h， 脱蜡至后无水后， 苏木素染色10min， 自来水冲洗返蓝， 盐酸化伊红染色 15min， 脱水透。

16、明， 中性树胶封片， 过夜晾干后， 显微镜观察、 拍照， 并计算皮肤表皮厚度。 0035 5.4小鼠脾脏和淋巴结中Treg细胞比例测定 0036 处死小鼠后， 取出脾脏和淋巴结， 研磨过40目筛网， 制成细胞悬液后， 离心去上清， 脾细胞经过裂解红细胞处理后， 与淋巴结细胞一起用PBS洗涤2两次。 细胞计数后每样品各 取106个细胞重悬于100 l PBS中， 每样品加入0.5 l anti-CD4-FITC室温避光孵育30min。 随后固定通透细胞， 每样品再加入0.5 l anti-Foxp3-APC室温避光孵育30min， PBS洗涤一 次后， 300 l PBS重悬细胞， 采用流式细胞。

17、仪上机分析Treg细胞比例。 0037 6.统计学处理 0038 全部数据采用SPSS 25统计学软件进行统计分析， 计量资料用均数标准差表示。 0039 7.实验结果 说明书 3/12 页 5 CN 110742888 A 5 0040 7.1小鼠皮肤PASI评分 0041 表1草乌甲素对小鼠背部皮肤PASI评分的影响(n12) 0042 组别PASI评分 正常组0* 模型组10.80.60 实验组A7.170.54* 实验组B4.900.98* 实验组C5.600.43* 0043 注： 与模型组比较， *P0.05， *P0.01。 0044 表1结果显示， 银屑病模型小鼠给予药物治疗后。

18、， 背部皮肤PASI评分显著下降(P 0.05或P0.01)。 0045 7.2小鼠体重变化 0046 表2草乌甲素对小鼠体重变化的影响(n12) 0047 组别体重变化 正常组-0.050.62* 模型组-4.900.70 实验组A-1.010.33* 实验组B-0.970.52* 实验组C-1.060.43* 0048 注： 与模型组比较， *P0.05， *P0.01。 0049 表2结果显示， 银屑病模型小鼠给予药物治疗后， 体重减轻情况得到显著的缓解(P 0.01)。 0050 7.3小鼠皮肤表皮厚度 0051 表3草乌甲素对小鼠皮肤表皮厚度的影响(n12) 0052 组别表皮厚度(。

19、 m) 正常组24.144.23* 模型组142.376.74 实验组A45.383.74* 实验组B34.671.32* 实验组C39.540.97* 0053 注： 与模型组比较， *P0.05， *P0.01。 0054 表3结果显示， 银屑病模型小鼠给予药物治疗后， 表皮厚度得到显著的降低(P 0.01)。 0055 7.4Treg细胞比例 0056 表4草乌甲素对小鼠体内Treg细胞的影响(n12) 说明书 4/12 页 6 CN 110742888 A 6 0057 0058 注： 与模型组比较， *P0.05， *P0.01。 0059 表4结果显示， 银屑病模型小鼠给予草乌甲素。

20、治疗后， 脾脏和淋巴结中的Treg细胞 比例均显著上升(P0.05或P0.01)。 0060 8.结论 0061 本实验结果表明， 由咪喹莫特软膏诱导的银屑病小鼠， 灌胃给予剂量为0.125mg/ kg、 0.25mg/kg和0.5mg/kg的草乌甲素治疗7天后， 可以显著改善小鼠背部皮肤PASI评分、 小 鼠体重减轻情况得到显著的缓解、 小鼠表皮厚度得到显著的降低、 小鼠脾脏和淋巴结中的 Treg细胞比例均显著上升。 草乌甲素可以作为银屑病的治疗药物。 0062 实施例2： 临床试验 0063 1、 研究对象 0064 观察病例来自于2017年12月至2019年5月在云南省中医院皮肤科门诊就。

21、诊患者， 均确诊为寻常型银屑病。 0065 2、 诊断标准 0066 根据 中国临床皮肤病学 制定。 皮损为红色的丘疹、 斑疹， 可融合成片， 边缘明显， 上覆多层银白色鳞屑， 将鳞屑刮去后可见一层半透明薄膜， 再除薄屑可见点状出血现象。 0067 2.1病情程度分级标准 0068 按皮损面积对银屑病病情程度进行分级： 0069 轻症： 皮损面积体表面积30。 0072 3、 纳入、 排除标准 0073 3.1纳入标准 0074 符合寻常型银屑病诊断标准； 0075 年龄在18岁至65岁； 0076 病情严重程度： 皮损程度为轻中度(2BSA10)； 0077 签署知情同意书， 志愿受试， 知。

22、情同意过程符合GCP的规定。 0078 3.2排除标准 0079 妊娠或哺乳期妇女， 三个月内有生育计划者； 0080 近一月内服糖皮质激素和/或免疫抑制剂类药物、 及维甲酸类药物或两周内外 用糖皮质激素制剂、 维甲酸类药物及维生素D3衍生制剂； 说明书 5/12 页 7 CN 110742888 A 7 0081 合并有心血管、 脑血管、 肝、 肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者； 0082 对研究药物过敏者； 0083 正在参加其他药物临床试验的患者。 0084 3.3研究病例的终止 0085 发生严重不良反应的受试者， 根据研究者判断应终止该病例临床试验者； 0086 研究者从医学。

23、角度考虑受试验者有必要中止试验者； 0087 临床试验方案实施过程中发生了重要偏差， 如依从性太差等， 难以评价药物效 应者； 0088 受试者在临床试验方案实施过程中不愿意继续进行临床试验者。 0089 4、 病例的脱落和剔除 0090 4.1病例脱落 0091 4.1.1脱落标准 0092 所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的受试者， 均有权利随时退出临床试 验， 无论何时何因退出， 只要没有完成方案所规定观察周期的受试者， 称为脱落病例。 0093 4.1.2可能脱落的原因 0094 发生不良事件、 发生并发症、 或特殊生理变化不宜继续接受试验、 缺乏疗效、 违背 试验方案(包括依从。

24、性差者)、 失访(包括受试者自行退出、 受试者工作环境变动等)、 被申办 者中止和其它等。 统计分析时应结合实际情况处理， 如发生不良反应者应计入不良反应的 统计； 因无效而自行脱落者应计入疗效分析。 0095 4.1.3脱落病例的处理 0096 受试者脱落后， 研究者应该尽可能与其联系， 以完成所能完成的评估项目， 尽可能 记录最后一次服药时间， 并填写试验结论表。 对因不良反应而脱落的受试者， 判断与试验药 物有关者， 应记录在CRF表中， 并且通知负责人。 0097 4.2病例剔除 0098 纳入后患者不能定期随访为脱落病例， 予以剔除； 0099 纳入后发现不符合纳入标准的病例， 予以。

25、剔除； 0100 纳入后无任何可利用数据的病例， 予以剔除。 0101 满足以上三条其中一条者， 病例予以剔除。 0102 5、 质量控制与数据管理 0103 设立领导小组， 制定完善、 细致的管理制度， 以 药物临床实验质量管理规范 为指 导， 形成临床研究质量控制的标准化程序； 皮肤病学专家作为研究的最高监督执行者， 对整 个项目的实施实行全程监理； 设立监查员以定期对研究的各项工作进行监督、 处理； 严格按 纳入标准选择病例； 签署知情同意书； 将入选病例随机分配到各组； 建立质控和监督机制， 督促有关人员按要求完成病例报告表。 在患者完成所有随访之后， 及时完善病例报告表， 并 进行数。

26、据录入。 本次临床观察所得到的数据， 采用Microsoft office-Access2007软件制作 的数据库管理系统进行数据录入与管理。 0104 6、 试验方案 0105 6.1治疗组药物选择 0106 本发明实施例4的片剂， 口服， 一次一片， 一日三次， 每片含草乌甲素0.4mg。 说明书 6/12 页 8 CN 110742888 A 8 0107 6.2对照组安慰剂选择 0108 安慰剂采用不含草乌甲素的片剂， 其辅料与制法与实施例1一致。 0109 对照组与治疗组辅料及制法相同的安慰剂， 其物理特性如外观、 颜色、 剂型、 重量、 味道和气味都与试验药物相仿， 不含有研究药物。

27、的有效成份， 在临床医生对治疗效果的判 断、 患者治疗的心理接受程度以及统计学分析上不会产生偏倚； 且银屑病不会因使用安慰 剂而引起病情加重， 此外银屑病有一定的安慰剂效应， 故选择安慰剂作为对照， 并做优效性 分析。 0110 其具体步骤与时间为： 第一天， 就诊， 皮损照相， 进行血常规、 尿常规、 肝功能、 肾功 能、 心电图的检查， 皮肤屏障功能的测定， 填写银屑病皮肤瘙痒评分(VAS)、 银屑病皮损面积 和严重程度指数(PASI)、 体表面积评分(BSA)； 0111 第二周、 第四周、 第六周复诊并对皮损进行VAS评分、 PASI评分、 BSA评分， 每次复诊 时均对靶皮损进行照相。

28、； 0112 第八周， 复查血常规、 尿常规、 肝功能、 肾功能、 心电图， 测定皮肤屏障功能， 填写 VAS评分、 PASI评分、 BSA评分， 研究结束。 0113 不良反应： 若在试验期间， 发生任何不适或任何副作用， 若无法忍耐这些副作用 时， 完全停用研究药物， 患者可退出研究。 0114 6.3病例数 0115 病例共97例， 年龄18-65岁， 随机分为两组， 治疗组50人， 对照组47人。 0116 7、 观察结局指标及观察时间点 0117 7.1病例基线水平观察 0118 人口学指标： 出生日期、 年龄、 性别、 民族、 婚姻状况等； 0119 生命体征： 体温、 血压、 呼。

29、吸、 心率； 0120 过敏史： 药物、 食物、 接触物过敏史； 0121 现病史、 既往史、 治疗史： 银屑病发病、 家族史、 既往治疗史以及其他疾病及治疗 史； 0122 辅助检查： 血常规、 肝功能、 肾功能、 尿常规； 0123 银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)、 银屑病皮肤瘙痒评分(VAS)、 体表面积 评分(BAS)。 0124 7.2有效性与安全性评价 0125 7.2.1有效性 0126 主要结局指标的判定以靶皮损银屑病皮损面积和疾病严重程度评分(PASI)为标 准， 详见表5。 0127 表5银屑病皮损面积和疾病严重程度(PASI)评分 说明书 7/12 页 9 CN。

30、 110742888 A 9 0128 0129 0130 评分方法： 0131 靶皮损面积(cm2)靶皮损的最大长度最大宽度 0132 靶皮损面积减少百分比(治疗前靶皮损面积值-治疗后靶皮损面积值)/治疗前 靶皮损面积值100 0133 靶皮损面积评分方法： 0134 治疗前的靶皮损面积评分一律为3分， 按照面积减少百分比， 依次记2分、 1分、 0分， 具体如下， 0135 0面积减少百分比203分 0136 20面积减少百分比602分 0137 60面积减少百分比901分 0138 90面积减少百分比1000分 0139 靶皮损改良PASI评分面积(红斑+鳞屑+浸润) 0140 靶皮损疗。

31、效评价(治疗前-治疗后)/治疗前100 0141 临床疗效判定： 0142 痊愈： PASI评分减少95； 显效： PASI评分减少6094； 有效： PASI评分减少30 59； 无效： PASI评分减少0.05)， 具有可比 性。 治疗后两组数据经秩和检验， 皮肤pH值、 水分存在明显差异(P0.05)。 治疗组： 治疗前后对比方面， 皮肤温度、 pH值、 皮肤水分及油脂均有明 显统计学差异(P 0.05)。 说明本发明药物对皮肤屏障功能恢复效果明显。 0182 8.6药物安全性观察 0183 本次实验出现不良反应百分比12.4(n12)， 其中治疗组不良反应为12(n 6)， 对照组不良。

32、反应为12.8(n6)。 不良反应分别为： 瘙痒、 烧灼感、 脱屑、 皮疹、 干燥加 重。 治疗组与对照组之间不具有统计学差异(P0.05)。 说明书 11/12 页 13 CN 110742888 A 13 0184 综上所述， 本研究以本研究的药物组合物与安慰剂进行随机、 双盲、 对照临床疗效 研究， 表明本研究的药物组合物的总有效率为96， 对照组总有效率为65.96， 具有统计 学差异。 经治疗患者皮损颜色变淡， 皮疹消褪， 面积缩小， 瘙痒症状缓解， 生活质量提高。 说 明本发明中药外用制剂治疗寻常型银屑病疗效明显， 且具有良好的安全性。 0185 实施例3： 草乌甲素安全性试验 0。

33、186 重庆市中药研究院(重庆市药物安全评价中心)的GLP实验条件下进行SD大鼠灌胃 草乌甲素片3个月多次给药毒性试验资料显示草乌甲素的无毒性反应剂量(NOAEL)为 0.15mg/kg， 安全剂量为0.3mg/kg， 而成人与大鼠用药剂量换算约相差6.15倍， 则成人无毒 性反应剂量(NOAEL)为0.024mg/kg， 成人安全剂量为0.049mg/kg； 若成人以60kg计， 则成人 无毒性反应剂量(NOAEL)为1.44mg/60kg， 成人安全剂量为2.94mg/60kg。 具体试验如下： 0187 试验观察指标： 实验期间每天观察动物外观体征、 行为活动、 摄食、 饮水、 尿液、 。

34、粪 便等一般状况； 每周称体重和摄食量1次； 给药结束和恢复期检测血液学、 血液生化学、 尿 液、 眼科等指标； 每组于给药结束和恢复期分别处理动物， 雌雄各半， 并进行大体解剖及脏 器组织病理学检查。 0188 试验结果： 在本试验条件下， SD大鼠连续3个月灌胃给予草乌甲素片0.15、 0.3和 0.8mg/kg(给药第50天调整为0.6mg/kg)， 相当于人临床剂量的7.5、 15和40倍(给药第50天 调整为30倍)， 停药后恢复30天。 结果显示高剂量组动物出现死亡， 其临床观察主要在药后 1550分钟间歇出现口周毛潮湿(唾液分泌过多)症状， 同时其体重平均值及体重增长值均 低于空。

35、白对照组， 停药后恢复； 各剂量组的摄食量、 血液学、 血液生化学、 尿液、 眼科、 脏器重 量及脏器系数和组织病理学检查， 都未见与供试品相关的异常改变； 未见与药物相关的明 显毒性靶器官。 0189 实施例4： 草乌甲素片剂 0190 乳糖60g， 微晶纤维素64g， 羧甲基淀粉纳14g， 硬脂酸镁1.6g， 草乌甲素0.4g， 混合 均匀后， 直接压制成1000片， 每片含草乌甲素0.4mg。 0191 实施例5： 草乌甲素胶囊 0192 乳糖60g， 微晶纤维素64g， 羧甲基淀粉纳14g， 硬脂酸镁1.6g， 草乌甲素0.4g， 混合 均匀后， 采用干法制粒， 所得颗粒制成胶囊1000粒， 每粒含草乌甲素0.4mg。 0193 实施例6： 草乌甲素冲剂 0194 乳糖60g， 糖粉20g， 羟丙基纤维素40g， 微晶纤维素64g， 羧甲基淀粉纳14g， 硬脂酸 镁1.6g， 草乌甲素0.4g， 混合均匀后， 采用干法制粒， 所得颗粒制成1000袋， 每袋含草乌甲素 0.4mg。 0195 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。 说明书 12/12 页 14 CN 110742888 A 14 。