作为急性缺血性中风的治疗剂的多酚衍生物化合物6-CEPN.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910852701.0 (22)申请日 2019.09.10 (30)优先权数据 62/729,094 2018.09.10 US (71)申请人 香港大学 地址 中国香港波克福兰路 (72)发明人 沈剑刚王明福冯靖涵邓瑞霞 杜巧辉 (74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人 牟科邹宗亮 (51)Int.Cl. A61K 31/352(2006.01) A61K 31/366(2006.01) A61K 31/4152(2006.01) A61K 38/。

2、12(2006.01) A61K 38/48(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (54)发明名称 作为急性缺血性中风的治疗剂的多酚衍生 物化合物6-CEPN (57)摘要 新的类黄酮衍生物化合物6-CEPN可通过减 弱过氧亚硝基介导的线粒体自噬来保护脑免受 缺血/再灌注(I/R)损伤。 急性缺血性中风的梗死 体积和神经功能损害评分通过6-CEPN得以显著 改善。 发现6-CEPN在脑I/R损伤期间抑制过量的 线粒体自噬激活， 伴随着减少过氧亚硝基的产 生。 具体而言， 6-CEPN以剂量依赖性方式抑制线 粒体级分中LC3-II/I和。

3、Drp1表达的比例， 以及 iNOS和NADPH氧化酶亚基p47phox的蛋白表达。 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 CN 110882240 A 2020.03.17 CN 110882240 A 1.6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素， 或其衍生物、 异构体或类似物在制备用于减轻患者急 性脑缺血/再灌注损伤和神经功能损害的药物中的用途。 2.权利要求1的用途， 其中所述药物的单位剂量含60mg至5g， 优选300mg至1g， 更优选 100mg、 200mg、 300mg、 400mg、 500mg或600mg的6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素， 或其衍生物、 异 构体或类似物。 。

4、3.权利要求1的用途， 其中所述药物与其他治疗急性脑缺血/再灌注损伤和神经功能损 害的药物联合使用， 优选地， 所述其他治疗急性脑缺血/再灌注损伤和神经功能损害的药物 选自溶栓治疗药物、 依替巴肽、 瑞替普酶、 洛伐他汀和依达拉奉。 4.权利要求1的用途， 其中所述患者为急性缺血性中风发作24小时内， 优选12小时内， 优选8小时内， 优选4小时内， 更优选2小时内的患者。 5.6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素， 或其衍生物、 异构体或类似物在制备用于预防患者脑 缺血/再灌注损伤的药物中的用途。 6.权利要求5的用途， 其中所述药物的单位剂量含60mg至5g， 优选300mg至1g， 更优选。

5、 100mg、 200mg、 300mg、 400mg、 500mg或600mg的6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素， 或其衍生物、 异 构体或类似物。 7.权利要求5的用途， 其中所述药物与其他预防患者脑缺血/再灌注损伤的药物联合使 用， 优选地， 所述其他预防患者脑缺血/再灌注损伤的药物选自溶栓治疗药物、 依替巴肽、 瑞 替普酶、 洛伐他汀和依达拉奉。 8.权利要求5的用途， 其中所述患者为具有急性缺血性中风发作风险的患者。 9.6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素， 或其衍生物、 异构体或类似物在制备用于减少过氧亚 硝基介导的自噬/线粒体自噬的药物中的用途。 10.一种用于治疗急性缺血性中。

6、风的组合物， 包含： 有效治疗急性缺血性中风的量的6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素， 或其衍生物、 异构体或 类似物； 和 一种或多种药学上可接受的赋形剂。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110882240 A 2 作为急性缺血性中风的治疗剂的多酚衍生物化合物6-CEPN 技术领域 0001 本发明的主题提供了用于急性缺血性中风的方法和治疗剂。 背景技术 0002 急性缺血性中风(AIS)是导致死亡和残疾的毁灭性原因， 取决于从缺血发作到治 疗的时间， 受影响的脑区域及其大小。 尽管进行了数十年的研究， 但目前还没有能够刺激中 风患者神经功能恢复的药物疗法获批(Endres， Engel。

7、hardt等人， 2008)。 组织纤溶酶原激活 剂(t-PA)是临床治疗中唯一被批准和广泛使用的药物。 0003 许多药理学药物， 如依替巴肽(eptifbatide)(Adeoye等， 2015)， 瑞替普酶 (Qureshi等， 2005)， 洛伐他汀(Elkind等， 2009)， 粒细胞集落刺激因子(Shyu等， 2006)， 依达 拉奉(Wada等， 2014)和乙醇咖啡因(caffeinol)(Martin-Schild等， 2009)已经用于AIS的临 床试验， 通过减少缺血损伤和增强功能恢复。 此外， 药理学研究的结果表明， 多种机制造成 不同方面的中风损伤， 因此在开发中风。

8、药物治疗中必须靶向几种机制以提供最佳的功能恢 复。 发明内容 0004 以下给出简要的发明概述， 以便对本发明的一些方面提供基本理解。 该概述不是 本发明的完整综述。 其既不旨在鉴定本发明的关键或重要元素， 也不旨在描绘本发明的范 围。 相反， 该概述的唯一目的是以简要的形式呈现本发明的一些概念， 作为在下文中呈现的 更详细说明的序言。 0005 6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素(6-CEPN)是由柚皮素化学合成的新的黄酮类化合 物。 之前的研究表明， 6-CEPN可以通过靶向COX-1预防结肠直肠癌(Li等， 2014)。 由于血小板 抑制活性和抗氧化活性， 6-CEPN也涉及对中风的作用。

9、。 0006 许多中风研究主要集中在神经元损伤和神经保护的机制， 如炎症调节、 血脑屏障 保护、 免疫反应改善等方面。 然而， 随着对中风中自噬的深入了解， 人们认为靶向自噬或线 粒体自噬的药物可在中风后有效减少损伤或维持功能恢复。 0007 根据从缺血发作到治疗的时间、 受影响的脑区域和梗死大小， AIS是死亡和残疾的 毁灭性原因。 在AIS病理过程中， 血管再通经常产生大量自由基， 诱导再灌注损伤并加重脑 损伤。 过氧亚硝基(Peroxynitrite)， 作为代表性的活性氮物质(RNS)， 是脑缺血/再灌注损 伤期间的重要细胞毒性因子。 有几种药物候选物进入临床试验， 用于改善中风后的恢。

10、复， 如 依替巴肽和瑞替普酶。 然而， 这些药物候选物在AIS中显示出保护作用不足。 与原始文献/数 据库中现有药物候选物(如依替巴肽、 瑞替普酶、 洛伐他汀、 依达拉奉)的数据相比， 6-CEPN 通过改善RNS诱导的自噬/线粒体自噬， 在动物研究中通过减少缺血损伤而显示出对AIS更 强的保护作用。 最近， 研究表明在AIS后改善自噬/线粒体自噬可以减少脑损伤并保护神经 功能， 强调自噬/线粒体自噬可以成为缺血性中风的潜在治疗靶点。 本发明公开了6-CEPN在 动物研究中通过减少缺血损伤对AIS具有更强的保护作用。 在此， 证明了6-CEPN对脑缺血/ 说明书 1/7 页 3 CN 1108。

11、82240 A 3 再灌注损伤的保护作用是通过调节过氧亚硝基介导的自噬/线粒体自噬。 0008 总之， 本发明的主题提供了治疗缺血性中风的新见解， 其通过靶向过氧亚硝基介 导的线粒体自噬， 并且还提供了与溶栓治疗组合的治疗策略。 0009 附图简述 0010 图1.脑缺血-再灌注损伤后6-CEPN显著减少梗死体积并降低神经功能损害评分。 0011 图2.6-CEPN在缺血再灌注脑中抑制过氧亚硝基的产生且减弱线粒体自噬水平。 0012 图3.6-CEPN减少了SIN-1诱导的SH-SY5Y细胞中的细胞凋亡。 0013 图4.6-CEPN直接与ONOO-钠反应生成新化合物。 0014 图5.显示了。

12、6-CEPN的化学结构。 0015 图6.6-CEPN增加HK2(正人肾)细胞系的细胞活力。 图a和图b为不同浓度的6-CEPN 的细胞毒性结果。 0016 图7.柚皮苷在缺血再灌注大鼠脑中对减少神经功能损害评分和减少梗死大小的 影响。 图a为神经功能损害评分(mNSS)量表结果， 图b为TTC染色结果， 图c为梗死面积的定量 分析。 0017 发明详述 0018 本文中， 6-CEPN被设计用于保护AIS脑中的神经元。 静脉内注射10mg/kg的6-CEPN 可在24小时内改善AIS诱导的氧化损伤。 AIS过程中的主要损伤是在最初24小时内由血液和 能量供应不足引起的。 对于梗死区， 大脑皮。

13、层没有神经发生。 因此， 药物候选物在AIS中的神 经保护活性显示出很大的潜力， 可以帮助患者从AIS恢复， 使之具有更好的运动能力。 最近， 发现RNS介导的自噬/线粒体自噬可为缺血性中风的潜在治疗靶标。 总体而言， 在AIS早期 (0-24h)， 6-CEPN(10mg/kg,i.v.)通过调节RNS介导的自噬/线粒体自噬显著降低梗死体积 和神经功能损害评分。 0019 6-CEPN组合物含有6-CEPN和/或其异构体、 类似物或前药， 或该化合物的药理学活 性盐。 6-CEPN组合物可以配制成含有6-CEPN和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组 合物。 0020 对于剂量和有效量， 。

14、可以使用宽范围的组合物量来提供急性缺血性中风的治疗 剂。 每次应用通常使用特定量的6-CEPN， 这取决于许多因素。 如本文所用， 有效量是指足以 诱导一种或多种生物学作用的量， 例如减轻急性缺血性中风的作用的量。 0021 本发明的主题提供了使用类黄酮衍生物6-CEPN减轻急性脑缺血/再灌注损伤和神 经功能损害的新策略。 对于治疗和减轻缺血性中风， 本发明具有很大可能应用于临床实践。 6-CEPN可用于治疗缺血性中风， 通过其线粒体自噬调节机制。 实施例 0022 实施例1 0023 大鼠局灶性脑缺血再灌注模型 0024 体重250-280g的成年雄性Sprgue-Dawley大鼠由香港大学。

15、的实验动物单位提供。 动物实验方案由香港大学教学及研究中的活体动物使用委员会(Committee on the Use of Live Animals in Teaching and Research)批准及监督。 将SD大鼠保持在受控温度(22 2)并保持食物和水供应。 大鼠经历MCAO(大脑中动脉闭塞)， 然后再灌注以模拟脑缺血/ 说明书 2/7 页 4 CN 110882240 A 4 再灌注损伤。 将所有大鼠随机分为MCAO手术组和假手术组。 但是， 研究者知晓小组分配情 况。 简言之， 用4异氟烷(Abbott， IL， USA)麻醉大鼠， 并在麻醉诱导期间用1.5异氟烷维 持。 在。

16、手术期间， 将大鼠置于加热垫上以将体温维持在37。 剃毛后， 用75乙醇对颈部周 围的皮肤进行消毒， 然后切开。 在显微镜下， 通过在颈部中间切口2cm暴露和分离左颈总动 脉(CCA)、 颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)。 值得注意的是， 小心地将神经(特别是迷走神 经)与CCA和ICA解剖分离。 将ECA用缝合线系住并切断作为堵塞(stump)。 用纽结或夹子暂时 阻断CCA和ICA的血流。 然后， 将顶端具有硅涂层并且直径为0.36mm的单丝(L3600， Jialing Co.Ltd.， 中国)插入ICA并向前推进以封闭MCA(大脑中动脉)的源头， 诱导血流停止。 闭塞2 小时后，。

17、 在麻醉下再次暴露动脉， 然后取出单丝以实现再灌注。 假手术大鼠进行类似的外科 手术， 除了用单丝阻塞MCA。 所有大鼠在恢复笼中从麻醉中醒来。 关于术后护理， 将所有大鼠 单独圈养直至处死。 MCAO手术大鼠的死亡率约为2。 然而， 假手术组的所有大鼠均存活。 分 别在再灌注6小时、 14小时和22小时后处死这些大鼠。 0025 实施例2 0026 药物治疗 0027 为了阐明ONOO-在缺血性中风中的作用， 使用FeTMPyP(75854， Cayman， MI， USA)作 为阳性对照药物。 在再灌注开始时， 从大鼠股静脉静脉内一次给药3mg/kg的FeTMPyP。 与 FeTMPyP类。

18、似， 还从股静脉静脉内注射6-CEPN(5、 10mg/kg)， 其充分溶解于PEG400、 乙醇和盐 水的混合物中。 注射后， 将皮肤缝合并用75乙醇消毒。 然后， 取出单丝以进行再灌注。 所有 动物在手术后接受单独护理。 0028 实施例3 0029 行为测试 0030 改良的神经功能损害评分(mNSS)量表用于评估缺血性中风后的神经功能损害。 mNSS量表评分从0到18分， 包括运动、 感觉和反射测试， 以评估神经功能障碍。 在MCAO操作之 前， 参考mNSS量表对每只大鼠进行一次训练。 获得的分数越高， 反映出神经损伤越严重。 在 MCAO后24小时评估行为测试。 0031 实施例4。

19、 0032 脑梗死体积测量 0033 通过腹膜内注射200mg/kg盐酸氯胺酮和20mg/kg盐酸甲苯噻嗪的混合物麻醉大鼠 后， 用磷酸盐缓冲盐水(PBS)进行心脏灌注。 收集脑样品并用大鼠脑切片槽(Braintree， MA， USA)切成2mm冠状切片。 获得的切片距额极2-8mm。 然后， 将切片浸入2TTC(T8877， Sigma) 溶液， 在37、 黑暗中保持20分钟。 通过照相机捕获染色图像， 并通过ImageJ测量和分析梗 死体积。 为了使脑水肿的影响最小化， 使用以下公式计算梗死体积百分比： 梗死体积百分比 (右半球的体积-左半球的红色体积)/右半球体积100。 0034 实。

20、施例5 0035 线粒体分离 0036 用PBS进行心脏灌注之后， 收集脑组织并储存在-80以备进一步使用。 使用市售 试剂盒(89801， Thermo， IL， USA)进行大鼠脑的线粒体分离。 我们选择了一种独特的基于试 剂的方法来实现同时多样品处理。 详细地， 通过4次Dounce操作破坏大鼠脑组织以获得均匀 的悬浮液。 然后， 使用提取试剂和差速离心将线粒体从胞质级分中分离。 分离线粒体后， 然 说明书 3/7 页 5 CN 110882240 A 5 后用在tris缓冲盐水(TBS)中的2CHAPS(C9426， Sigma)(每200mg脑组织使用300 L CHAPS 缓冲液)。

21、提取线粒体蛋白。 此外， 将线粒体和胞质蛋白质储存在-80用于蛋白质印迹分析。 使用线粒体标记VADC1/Porin(ab15895,Abcam,Cambridge,UK)用蛋白质印迹测试分离的线 粒体的完整性和纯度。 0037 实施例6 0038 蛋白质印迹分析 0039 在线粒体分离后制备来自大鼠脑的线粒体和胞质蛋白。 用RIPA(R0278， Sigma)裂 解缓冲液加1蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂(Sigma)提取细胞蛋白。 所有操作均参考标准 的蛋白质印迹方案。 定量分析后， 加入等量的蛋白质， 并用含8至12分离凝胶的十二烷 基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离， 然后。

22、转移至0.45 m孔径的聚偏二氟乙烯膜 (IPVH00010， EMD Millipore， Germany)。 用5牛血清白蛋白封闭后， 将膜与一抗(详见下 表)在4培养过夜， 然后用TBS-Tween 20缓冲液洗涤， 并在二抗(1： 2000)中于4培养2小 时。 使用BIO-RAD ChemiDocTMXRS+System(USA)， 用增强化学发光(ECL)试剂(RPN2235， GE Healthcare， IL， USA)进行化学发光检测。 0040 0041 实施例7 0042 安全性评价 0043 在正常肾细胞系HK2细胞中测试了6-CEPN的细胞毒性。 用6-CEPN处理2。

23、4小时后， 通 过MTT测试检测HK2细胞的细胞活力。 a.将用6-CEPN(0.0032、 0.016、 0.08、 0.4、 2、 10、 50、 250、 1250 g/ml)处理的HK2细胞添加到培养基中。 b.将用6-CEPN(0.98、 1.95、 3.91、 7.81、 15.63、 31.25、 52.5、 125、 250 g/ml)处理的HK2细胞添加到培养基中。 0044 实施例8 0045 相对于柚皮苷的有效性测试 0046 6-CEPN是基于柚皮素进行了修饰， 柚皮素为柚皮苷的脱糖(deglycation)产物。 本 发明进行了另一项关于与柚皮苷在实验性缺血性中风大鼠。

24、模型中的神经保护作用的比较 说明书 4/7 页 6 CN 110882240 A 6 研究， 具体操作如下。 0047 对大鼠进行2小时的大脑中动脉闭塞(MCAO)以使得脑缺血， 然后再灌注22小时。 柚 皮苷(80、 120或160mg/kg)、 6-CEPN(5、 10mg/kg)、 PDC(过氧亚硝酸盐分解催化剂)(3mg/kg) 或载体在MCAO缺血2小时后在再灌注开始时给予大鼠。 0048 结果显示比柚皮素具有更好的神经保护作用。 柚皮苷剂量为80-160mg/kg， 比6- CEPN剂量高得多， 其显示在实验性缺血性中风模型中减少梗死体积和改善神经功能损害评 分。 重要的是， 仅1。

25、0mg/kg的6-CEPN治疗已经显示出与160mg/kg剂量的柚皮苷相似的效果。 0049 结果表明， 6-CEPN比柚皮苷和乔松素具有更好的神经保护作用。 0050 统计 0051 数据表示为平均值s.e.m.。 通过未配对的双侧t检验评估两组之间测量变量的 差异。 使用单因素方差分析和Dunnett的多重比较检验进行多重比较。 使用GraphPad Prism (Version 6.0， GraphPad Software Inc.， CA， USA)分析所有数据。 双侧P0.05被认为是统 计学显著的。 0052 结果 0053 结果如图1-4所示。 0054 图1是6-CEPN在中风。

26、大鼠中对梗死体积的影响。 与模型组相比， 6-CEPN以剂量依赖 性方式显著降低梗死体积。 在浓度为10mg/kg时， 6-CEPN显示出比3mg/kg的乔松素和 FeTMPyP更好的减少梗死活性。 行为测试也表明类似的结果， 即6-CEPN在治疗两天后显著改 善平衡活动和运动能力。 0055 图2显示了AIS大鼠中6-CEPN、 乔松素和PDC调节线粒体自噬的结果。 线粒体蛋白质 中Drp1和LC3的表达水平被6-CEPN降低， 与乔松素和PDC的降低结果相似。 凋亡相关的蛋白 表达水平， 如Bax、 p47phox和iNOS， 也被6-CEPN剂量依赖性地下调， 而Bcl-2则增加。 结果。

27、表 明， 6-CEPN减弱缺血大鼠的自噬/线粒体自噬。 0056 图3显示了6-CEPN对SH-SY5Y细胞中SIN-1诱导的氧化损伤的影响。 结果显示， 6- CEPN改善了SIN-1诱导的SH-SY5Y细胞的细胞凋亡。 通过6-CEPN处理减弱了Bax和3-NT。 此 外， 在SIN-1处理后， 组织DNA和调节转录的HMGB1增加， 并且这种情况受到6-CEPN治疗的干 扰。 0057 图4报告了6-CEPN直接与ONOO-反应(使用HPLC)。 203nm的6-CEPN吸收显示6-CEPN 直接与ONOO-钠反应并产生新的化合物。 结果表明， 6-CEPN对RNS的氧化还原作用促成对缺。

28、 血性大鼠的神经保护作用。 0058 图5为6-CEPN的化学结构。 0059 图6显示6-CEPN相对安全并且在50 g/ml内没有细胞毒性。 我们发现当剂量达到 250 g/ml时， 对HK2细胞具有显著的毒性。 6-CEPN的EC50为97.75 g/ml(261.09 M)。 EC50浓 度非常高。 结果表明， 化合物是安全的， 有价值用于进一步开发。 0060 图7中的数据显示为平均值S.E.M.， 其中*表示P0.001， 与假手术-载体组相 比； #表示P0.05， #表示P0.01， #表示P0.001， 与I2/R22-载体组相比(单因素方差分 析， 然后进行Dunnett多。

29、重比较检验)。 图a为口服给药柚皮苷、 PDC和载体后的行为测试通过 改良的神经功能损害评分(mNSS)量表(n5)评估。 图b为假手术组、 I2/R22组、 I2/R22加柚 皮苷组， 以及I2/R22加PDC组(n5)的大鼠脑梗死大小的TTC染色。 图c为通过ImageJ测量的 说明书 5/7 页 7 CN 110882240 A 7 梗死面积的定量分析。 作为对比， 口服给药6-CEPN的神经功能损害评分(mNSS)量表结果、 TTC染色， 以及ImageJ测量的梗死面积的定量分析结果详见图1。 0061 综上所述， 本发明涉及以下技术方案： 0062 1.6-C-(E-苯基乙烯基)-柚。

30、皮素， 或其衍生物、 异构体或类似物在制备用于减轻患 者急性脑缺血/再灌注损伤和神经功能损害的药物中的用途。 0063 2.技术方案1的用途， 其中所述药物的单位剂量含60mg至5g， 优选300mg至1g， 更优 选100mg、 200mg、 300mg、 400mg、 500mg或600mg的6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素， 或其衍生物、 异构体或类似物。 0064 3.技术方案1或2的用途， 其中所述药物与其他治疗急性脑缺血/再灌注损伤和神 经功能损害的药物联合使用， 优选地， 所述其他治疗急性脑缺血/再灌注损伤和神经功能损 害的药物选自溶栓治疗药物、 依替巴肽、 瑞替普酶、 洛伐他。

31、汀和依达拉奉。 0065 4.技术方案1-3中任一项的用途， 其中所述患者为急性缺血性中风发作24小时内， 优选12小时内， 优选8小时内， 优选4小时内， 更优选2小时内的急性脑缺血/再灌注损伤和神 经功能损害的患者。 0066 5.6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素， 或其衍生物、 异构体或类似物在制备用于预防患 者脑缺血/再灌注损伤的药物中的用途。 0067 6.技术方案5的用途， 其中所述药物的单位剂量含60mg至5g， 优选300mg至1g， 更优 选100mg、 200mg、 300mg、 400mg、 500mg或600mg的6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素， 或其衍生物、 异。

32、构体或类似物。 0068 7.技术方案5或6的用途， 其中所述药物与其他预防脑缺血/再灌注损伤的药物联 合使用， 优选地， 所述其他预防脑缺血/再灌注损伤的药物选自溶栓治疗药物、 依替巴肽、 瑞 替普酶、 洛伐他汀和依达拉奉。 0069 8.技术方案5-7中任一项的用途， 其中所述患者为具有急性缺血性中风发作风险 的患者。 0070 9.6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素， 或其衍生物、 异构体或类似物在制备用于减少过 氧亚硝基介导的自噬/线粒体自噬的药物中的用途。 0071 10.技术方案9的用途， 其中所述药物的单位剂量含60mg至5g， 优选300mg至1g， 更 优选100mg、 20。

33、0mg、 300mg、 400mg、 500mg或600mg的6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素， 或其衍生 物、 异构体或类似物。 0072 11.技术方案9或10的用途， 其中所述药物与其他减少过氧亚硝基介导的自噬/线 粒体自噬的药物联合使用， 优选地， 所述其他减少过氧亚硝基介导的自噬/线粒体自噬的药 物选自溶栓治疗药物、 依替巴肽、 瑞替普酶、 洛伐他汀和依达拉奉。 0073 12.一种用于治疗急性缺血性中风的组合物， 包含： 0074 有效治疗急性缺血性中风的量的6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素， 或其衍生物、 异构 体或类似物； 和 0075 一种或多种药学上可接受的赋形剂。 0。

34、076 13.技术方案12的组合物， 其中所述组合物中含60mg至5g， 优选300mg至1g， 更优选 100mg、 200mg、 300mg、 400mg、 500mg或600mg的6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素， 或其衍生物、 异 构体或类似物。 说明书 6/7 页 8 CN 110882240 A 8 0077 14.技术方案12或13的组合物， 其中所述组合物与其他治疗急性缺血性中风的药 物联合使用， 优选地， 所述其他急性缺血性中风的药物选自溶栓治疗药物、 依替巴肽、 瑞替 普酶、 洛伐他汀和依达拉奉。 0078 15.技术方案12-14中任一项的组合物， 其中所述组合物用于急。

35、性缺血性中风发作 24小时内， 优选12小时内， 优选8小时内， 优选4小时内， 更优选2小时内的患者。 0079 除非在以下实施例和说明书和权利要求中的其他地方另有说明， 否则所有份数和 百分比均以重量计， 所有温度均为摄氏度， 压力为大气压或接近大气压。 0080 对于给定特征的任何图形或数值范围， 来自一个范围的数字或参数可以与相同特 征的来自不同范围的另一个数字或参数组合以产生数值范围。 0081 除了在操作实施例中， 如果有的话或者以其他方式指出， 在说明书和权利要求中 使用的涉及参数、 测量、 条件等的所有数字、 值和/或表达应被理解为在所有情况下通过以 术语 “约” 修饰。 0082 虽然结合某些实施方案解释了本发明， 但应理解， 本领域技术人员在阅读本说明 书后， 其各种修改将变得显而易见。 因此， 应该理解， 本文公开的发明旨在覆盖落入所附权 利要求范围内的这种修改。 说明书 7/7 页 9 CN 110882240 A 9 图1 图2 说明书附图 1/3 页 10 CN 110882240 A 10 图3 图4 图5 说明书附图 2/3 页 11 CN 110882240 A 11 图6 图7 说明书附图 3/3 页 12 CN 110882240 A 12 。