抗菌活性四苯基吡唑化合物及其制备方法与应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911297226.1 (22)申请日 2019.12.16 (71)申请人 扬州工业职业技术学院 地址 225127 江苏省扬州市华扬西路199号 (72)发明人 周慧陈丽萍 (74)专利代理机构 北京中济纬天专利代理有限 公司 11429 代理人 于跃 (51)Int.Cl. C07D 231/12(2006.01) A61K 31/415(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (54)发明名称 一种抗菌活性四苯基吡唑化合物及其制备 方法与应用 (5。

2、7)摘要 本发明涉及一种抗菌活性四苯基吡唑化合 物及其制备方法与应用， 所述抗菌活性四苯基吡 唑化合物具有式I所示结构： 其制备方法包括如下步骤： 式II化合物与式III化合物于有机溶剂中， 在碱 的作用下， 反应生成式I化合物。 权利要求书1页 说明书4页 CN 110885313 A 2020.03.17 CN 110885313 A 1.一种抗菌活性四苯基吡唑化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于所述四苯基吡 唑化合物具有式I所示结构： 2.权利要求1所述的式I结构的抗菌活性四苯基吡唑化合物的制备方法， 其特征在于包 括如下步骤： 式II化合物与式III化合物于有机溶剂中， 在碱的作用。

3、下， 反应生成式I化合物。 3.权利要求2所述的方法， 其特征在于式II化合物、 式III化合物、 碱的摩尔比优选1: 1.0-1.2:2.0-2.5。 4.权利要求2-3任一项所述的方法， 其特征在于有机溶剂优选质子溶剂， 进一步优选甲 醇、 乙醇。 5.权利要求2-4任一项所述的方法， 其特征在于碱优选无机碱， 进一步优选氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸铯。 6.权利要求2-5任一项所述的方法， 其特征在于反应温度优选在室温下进行。 反应时间 优选0.5小时。 7.权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。 所述 抗菌药物优选针对革兰氏阳性菌包括枯草芽孢杆菌(B.s。

4、ubtilis ATCC9372)、 敏感金黄色 葡萄球菌(S.aureus ATCC25923)； 革兰氏阴性菌为大肠杆菌(E.coli ATCC25922)等细菌感 染。 8.一种药物组合物， 其特征在于所述药物组合物以上述式I结构的抗菌活性四苯基吡 唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。 该药物组合物还任选包括其他抗菌药物。 该药物组合物还包括药学上可接受的辅料。 该药物组合物的剂型选自片剂、 胶囊剂或注射 剂。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110885313 A 2 一种抗菌活性四苯基吡唑化合物及其制备方法与应用 技术领域 0001 本发明属于药物合成领域， 具体涉及一种抗菌。

5、活性四苯基吡唑化合物及其制备方 法与应用。 背景技术 0002 吡唑基团是医药、 化工领域重要的结构单元之一， 吡唑衍生物表现出抗菌、 杀虫、 除草的多种生物活性。 本发明提供一种苯并异噻唑氧化物与腈亚胺反应制备四苯基吡唑化 合物的方法及该化合物与其衍生物的抗菌活性构效关系。 发明内容 0003 本发明提供一种抗菌活性四苯基吡唑化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于 所述四苯基吡唑化合物具有式I所示结构： 0004 0005 本发明的另一实施方案提供上述式I结构的抗菌活性四苯基吡唑化合物的制备方 法， 其特征在于包括如下步骤： 0006 0007 式II化合物与式III化合物于有机溶剂中， 。

6、在碱的作用下， 反应生成式I化合物。 0008 式II化合物、 式III化合物、 碱的摩尔比优选1:1.0-1.2:2.0-2.5； 有机溶剂优选质 子溶剂， 进一步优选甲醇、 乙醇； 碱优选无机碱， 进一步优选氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸铯； 反 应温度优选在室温下进行。 反应时间优选0.5小时。 0009 本发明的另一实施方案提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中 的应用。 所述抗菌药物优选针对革兰氏阳性菌包括枯草芽孢杆菌(B.subtilis ATCC9372)、 敏感金黄色葡萄球菌(S .aureus ATCC25923)； 革兰氏阴性菌为大肠杆菌(E .coli ATCC。

7、25922)等细菌感染。 0010 本发明的另一实施方案提供一种药物组合物， 其特征在于所述药物组合物以上述 式I结构的抗菌活性四苯基吡唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。 该药物组合 物还任选包括其他抗菌药物。 该药物组合物还包括药学上可接受的辅料。 该药物组合物的 剂型选自片剂、 胶囊剂或注射剂。 说明书 1/4 页 3 CN 110885313 A 3 0011 本发明的反应机理推测如下： 0012 具体实施方式 0013 为了便于对本发明的进一步理解， 下面提供的实施例对其做了更详细的说明。 但 是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则， 本发明的实 施。

8、方式不限于以下内容。 0014 实施例1 0015 0016 取式II化合物(1.0mmol)、 式III化合物(1.2mmol)溶于甲醇(10mL)中， 室温下加入 氢氧化钠(2.0mmol)， 室温搅拌反应1.0小时后(TLC检测式II化合物消失)， 反应液用乙酸乙 酯稀释， 依次用稀盐酸(1M)、 饱和NaHCO3、 饱和NaCl洗涤， 有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩 经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯25/115/1)得淡黄色固体372mg， 收率约为92.6， m.p.149-150， ESI-MS m/z 402.2M+H+， 1H NMR(CDCl3,400MHz) :7.60-7.5。

9、8(m,2H), 7.41-7.39(m,2H),7.38-7.28(m,5H),7.28-7.25(m,5H),7.12-7.10(m,2H),6.92(d,J 7.4Hz,1H),6.62(t,J7.4Hz,1H),6.56(d,J8.0Hz,1H),3.76(brs,1H),2.53(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz) :152.3,147.3,139.8,138.7,133.1,132.7,131.8,130.5,129.6, 128.8,128.5,128.2,127.8,127.2,126.8,124.1,121.1,117.3,115.6,110.8,30.5。

10、. 0017 实施例2 0018 取式II化合物(1.0mmol)、 式III化合物(1.2mmol)溶于甲醇(10mL)中， 室温下加入 说明书 2/4 页 4 CN 110885313 A 4 碳酸铯(2.0mmol)， 室温搅拌反应0.5小时后(TLC检测式II化合物消失)， 反应液用乙酸乙酯 稀释， 依次用稀盐酸(1M)、 饱和NaHCO3、 饱和NaCl洗涤， 有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩经 硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯25/115/1)得淡黄色固体389mg， 收率约为97.0， 结构 确证数据与实施例1一致。 0019 实施例3 0020 取式II化合物(1.0mmol)、 式I。

11、II化合物(1.2mmol)溶于甲醇(10mL)中， 室温下加入 碳酸钾(2.0mmol)， 室温搅拌反应0.5小时后(TLC检测式II化合物消失)， 反应液用乙酸乙酯 稀释， 依次用稀盐酸(1M)、 饱和NaHCO3、 饱和NaCl洗涤， 有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩经 硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯25/115/1)得淡黄色固体342mg， 收率约为85.3， 结构 确证数据与实施例1一致。 0021 实施例4 0022 取式II化合物(1.0mmol)、 式III化合物(1.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中， 室温下 加入三乙胺(5.0mmol)， 室温搅拌反应1.0小时后(TLC检。

12、测式II化合物消失)， 反应液用乙酸 乙酯稀释， 依次用稀盐酸(1M)、 饱和NaHCO3、 饱和NaCl洗涤， 有机相经无水硫酸钠干燥后浓 缩经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯25/115/1)得淡黄色固体321mg， 收率约为80.0。 0023 实施例5 0024按 照 实 施 例 1 记 载 的 方 法 ， 分 别以 替换式III化合物分别得到 0025 实施例6抗菌活性测试 0026 测试菌株： 革兰氏阳性菌包括枯草芽孢杆菌(B.subtilis ATCC9372)、 敏感金黄色 葡萄球菌(S.aureus ATCC25923)； 革兰氏阴性菌为大肠杆菌(E.coli ATCC25922。

13、)。 0027 实验原理： 采用微量肉汤二倍稀释法， 在96孔板中加入适量细菌培养液， 然后再第 一孔中加入一定浓度的药物母液混匀， 从中吸取一半体积的培养液加入第二孔中混匀， 如 说明书 3/4 页 5 CN 110885313 A 5 此一直稀释至第十孔， 使一至十孔的药物浓度二倍递减， 最后在第一至十一孔加入菌液， 第 十二孔只加液体培养基做空白对照。 将96孔板放置37恒温箱中培养24小时后， 观察每孔 细菌的生长情况， 取未长菌孔的药物浓度作为最小抑菌浓度(MIC)。 0028 按上述方法测试， 本发明式I、 IV、 V、 VI的MIC见下表。 0029 说明书 4/4 页 6 CN 110885313 A 6 。