携带共振原子的核酸类似物的化合物的应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911365815.9 (22)申请日 2019.12.26 (71)申请人 深圳市纳诺艾医疗科技有限公司 地址 518129 广东省深圳市龙岗区坂田街 道发达路云里智能园3栋1层云里 MixA4室 (72)发明人 程钊 (74)专利代理机构 常州易瑞智新专利代理事务 所(普通合伙) 32338 代理人 徐琳淞 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 31/7072(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 33。

2、/243(2019.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种携带共振原子的核酸类似物的化合物 的应用 (57)摘要 本发明公开了一种携带共振原子的核酸类 似物的化合物在靶向共振局部疗法的药物中的 应用。 化合物通过耦合的方式实现携带共振原子 的功能， 或者化合物自身携带共振原子。 通过对 肿瘤细胞DNA施药， 使共振原子附着在肿瘤DNA链 上， 配合单能射线激发共振原子释放俄歇电子来 进行肿瘤的靶向共振局部疗法。 权利要求书1页 说明书5页 CN 111053903 A 2020.04.24 CN 111053903 A 1.一种携带共振原子的核酸类似物的化合物在。

3、靶向共振局部疗法的药物中的应用。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于所述化合物携带的共振原子的原子序数大于 30。 3.如权利要求2所述的应用， 其特征在于所述共振原子为Br， I， Gd， Pt中的一种或多种。 4.如权利要求1所述的应用， 其特征在于所述化合物通过耦合的方式实现携带共振原 子的功能。 5.如权利要求1所述的应用， 其特征在于所述化合物自身携带共振原子。 6.如权利要求5所述的应用， 其特征在于所述自身携带共振原子的核酸类似物的化合 物为安纳霉素， 溴脱氧尿苷， 溴脱氧胞嘧啶， 碘脱氧尿苷和顺铂中的一种或多种。 7.如权利要求1所述的应用， 其特征在于携带共振原子的核酸。

4、类似物的化合物对肿瘤 细胞DNA施药， 使共振原子附着在肿瘤DNA链上。 8.如权利要求1所述的应用， 其特征在于携带共振原子的核酸类似物的化合物配合单 能射线激发共振原子释放俄歇电子。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111053903 A 2 一种携带共振原子的核酸类似物的化合物的应用 技术领域 0001 本发明涉及一种携带共振原子的核酸类似物的化合物的应用， 属于生物医药技术 领域。 背景技术 0002 癌症肿瘤的治疗方法至少有以下几种： 手术疗法， 放射疗法， 化学疗法， 和生物疗 法。 0003 放射疗法包括外照射和近距离内部放射。 0004 放射治疗可以完全是非侵入性的， 而且成。

5、本低， 适用面广， 因而成为研究的主要方 向之一。 放射治疗可分为两类， 外照射和近距离放射治疗。 外部束是从身体外部发出的， 对 准肿瘤或治疗对象的辐射； 近距离放射疗法是将放射源放置在要治疗的部位内或附近的放 射治疗。 外部束辐射主要的副作用在于对非目标区域中的组织的不良影响。 为了最大程度 地减少此问题， 一种方案是以几种不同的角度将放射线引入人体， 每个角度放射出的射线 量相对较小， 但是焦点聚集处为目标区域射线量叠加而导致剂量增加获得所需结果。 由于 肿瘤在每个角度呈现不同的轮廓和厚度， 更细致的操作使用更长的曝光时间和不同的辐射 强度来实现相应的强度差异， 但是这也增加系统和治疗计。

6、划的费用和复杂性。 而此类治疗 最大的困难在于确保患者保持静止在预设的辐射束的路径中， 无论是患者短期方位的变 动， 或者是治疗周期中肿瘤目标大小的变换都使得这些困难增大。 0005 即使在目标是外部束辐射的情况下， 已知的系统和方法也需要使用1MeV范围的 非常高能量的X射线光子进行大剂量的辐射。 漫长且困难的过程会导致患者产生放射病和/ 或其他暂时或永久性副作用。 而且， 由于高剂量辐射对邻近的非目标组织的影响， 在目标组 织靠近深部器官的情况下， 不能使用已知的放射治疗。 例如， 由于神经和脑组织受伤的高风 险， 使用放射疗法治疗头颈部肿瘤或治疗头皮和面部复发性皮肤肿瘤都是高风险的。 0。

7、006 电离辐射会使得构成人体的微观细胞内部的分子电离， 从而对细胞或/和其 DNA 产生破坏。 电离辐射会发生以下任何或所有情况： 0007 1.辐射直接穿过细胞， 不会造成任何损坏。 0008 2.辐射损坏DNA， 但细胞会自行修复。 0009 3.辐射影响细胞正确繁殖的能力， 可能导致突变。 0010 4.辐射直接杀死细胞。 0011 电离辐射对DNA链的破环会导致DNA链中断裂。 当仅一个磷酸糖主链断裂时， 发生 的为单链断裂(SSB)。 当两个磷酸糖主链同时断裂时， 发生的为双链断裂(DSB)。 单链断裂易 于修复； 而双链断裂被认为是电离辐射在染色体中产生的最有害的损伤。 由于双链。

8、断裂难 以修复， 因此可能导致突变和细胞死亡。 0012 能产生以上电离效果的高能射线对生物辐射损伤效果是不同的。 在剂量学中， 线 性能量转移(LET)是电离粒子转移到每单位距离所遍历的材料的能量。 它描述了辐射到物 质中的作用。 较高的LET将更快地衰减辐射， 影响到的范围更小。 同时， 较高的沉积能量浓度 说明书 1/5 页 3 CN 111053903 A 3 会对微小范围附近的任何微观结构造成更严重的破坏。 LET可以帮助解释为什么辐射损伤 有时与吸收剂量不成比例。 比如 2MeV的粒子虽然可以覆盖10mm左右的区域， 但其LET很低。 而20eV的粒子虽然只能覆盖10nm左右的区域。

9、， 却有极高的超过20的LET。 0013 主要用于癌症治疗的电离辐射粒子为 粒子， 粒子和俄歇电子。 0014 粒子(包括质子治疗使用的质子粒子)的能量都在MeV级别， 其LET较低。 但它具 有一个叫Bragg Peak布拉格峰的良好特性， 也就是能量会在某个距离范围完全释放。 这个 距离如果适当调节为肿瘤范围， 便可以大幅减少射线路径后端的能量释放和副作用。 但是 由于路径前端的能量仍有释放， 所以前端的副作用仍然存在。 同时病人移动和肿瘤大小变 化的调整仍然是比较难解决的问题。 0015 粒子为放射元素释放的电子其能量核衰变中产生的。 其能量一般低于 1MeV， 有 效范围在毫米级， 。

10、LET也仅略高于Alpha粒子。 由于它们相对于原子的质量较低， 因此它们会 被原子核强烈散射(库仑或卢瑟福散射)， 远比重粒子散射得多。 因此， 粒子轨迹是弯曲的。 除了使原子电离时产生二次电子( 射线)外， 它们还产生发光的光子。 很多近距离核素的治 疗是利用的该粒子的特性， 往往需要手术内置才有效。 但近距离放射素会随着血液到处传 播， 对健康细胞也产生放射以及副作用。 0016 俄歇电子(Auger Electron)是由于原子中的电子被激发而产生的次级电子。 当原 子内壳层的电子被激发形成一个空洞时， 电子从外壳层跃迁到内壳层的空洞并释放出能 量； 虽然能量有时以光子的形式被释放出来。

11、； 这种能量可以被转移到另一个电子， 导致其从 原子激发出来。 这个被激发的电子就是俄歇电子。 其能量只有10到20eV， 其传播距离也只有 10nm左右。 但是其LET极高， 可以在传播距离范围内达到100Gray的生物损伤。 相比于细胞微 米级的大小， DNA链分离的距离为纳米级。 所以如果俄歇效应能够产生在DNA上， 便可以有 效精准破环DNA。 但是如果俄歇效应发生在细胞核外或者细胞之外， 由于其传播范围只有纳 米级， 对细胞或者生物的损伤效果几乎微乎其微。 0017 俄歇效应发生有两种激发方式。 一种是依靠质子数丰富的不稳定同位素原子吸收 内壳电子形成内壳空洞， 从而激发级联效应获得。

12、。 此法需要人工制造此类不稳定同位素并 及时注入患者， 成本高， 风险较大， 时效要求高。 另一种激发方式需要用与原子能量匹配的 射线照射产生共振， 从而形成内壳空洞以激发俄歇效应。 这种共振激发需要射线的能量与 被照射的元素对应相干， 而偏离该相干能量范围的射线则无法产生共振。 普通的放射光源 多为广谱光， 除了极少部分能量可以产生俄歇效应， 其他的能量并不产生俄歇效应。 如果想 避免使用广谱光， 可以考虑产生单能光或者单能光为主的光谱。 物理实验中常使用同步加 速器获得此类射线， 但是同步加速器成本过高超亿美元， 商业化成本极高。 发明内容 0018 为了解决上述不足， 本发明基于俄歇效应。

13、， 提出了一种携带共振原子的核酸类似 物的化合物在靶向共振局部疗法的药物中的应用。 0019 优选地， 化合物携带的共振原子的原子序数大于30。 0020 优选地， 共振原子为Br， I， Gd， Pt中的一种或多种。 0021 优选地， 化合物通过耦合的方式实现携带共振原子的功能。 0022 优选地， 所述化合物自身携带共振原子。 说明书 2/5 页 4 CN 111053903 A 4 0023 优选地， 所述自身携带共振原子的核酸类似物的化合物为安纳霉素， 溴脱氧尿苷， 溴脱氧胞嘧啶， 碘脱氧尿苷和顺铂中的一种或多种。 0024 优选地， 携带共振原子的核酸类似物的化合物对肿瘤细胞DNA。

14、施药， 使共振原子附 着在肿瘤DNA链上。 0025 优选地， 携带共振原子的核酸类似物的化合物配合单能射线激发共振原子释放俄 歇电子。 0026 本发明提出的靶向共振局部疗法， 该疗法在尽量避免手术的前提下， 使用极低的 无毒或者低毒的化合药物， 配合极低剂量的射线获得精准癌症治疗的效果。 该疗法适用性 广泛， 成本较低， 操作流程简化， 可以大幅度降低副作用， 易于与其他传统疗法结合使用。 该 疗法的过程如下： 0027 1.提供一种携带共振原子的核酸类似物的化合药物， 并针对肿瘤细胞DNA 施药， 使共振原子充分附着在肿瘤DNA链上； 0028 2.使用极低剂量的射线激发共振原子产生内壳。

15、电离， 从而释放俄歇电子； 0029 3 .俄歇电子能量只有几十eV， 在几十纳米范围内会完全释放， 能量密度高达 100Grey， 可以大幅破环DNA导致双链断裂无法修复， 最终导致肿瘤凋零死亡。 0030 该靶向共振局部疗法只有在药物吸收和射线照射两种条件共同成立的情况下才 会激发共振和局部DNA破坏， 从而获得靶向精准治疗的疗效。 这里我们从以下几个角度来分 析下副作用。 0031 1.如果健康的细胞吸收了药物， 而没有被射线照射激发， 破坏不会发生， 无毒或者 低剂量的药物也会被细胞逐渐代谢掉， 副作用极低。 0032 2.如果健康的细胞没有吸收到药物， 即使被射线照射到， 共振和俄歇。

16、效应也不会 发生， 而且由于射线剂量极低， 对健康细胞的副作用也几乎忽略不计。 0033 3.如果是癌症肿瘤周边健康的细胞吸收了部分的药物， 同时也被射线照射到， 对 应的DNA破坏效果也会产生。 但是由于破坏效果需要药物的剂量达到一定范围才无法修复， 所以通过肿瘤细胞和普通健康细胞对核酸类似物攫取的差异和剂量控制， 以及通过准直调 整出更精确的照射范围， 我们可以将此部分误伤产生的副作用降到最低。 0034 综上所述， 该疗效通过精准靶向杀伤可以获得远远高于常规放疗的杀伤性和远远 低于常规疗法的副作用。 具体实施方式 0035 下面结合实施例对本发明作进一步描述。 以下实施例仅用于更加清楚地。

17、说明本发 明的技术方案， 而不能以此来限制本发明的保护范围。 0036 实施例： 0037 1.准备， 同步癌细胞的生长周期至合成期。 0038 细胞的生长周期中的后生成阶段(G1/S)是产生DNA准备进行有丝分裂。 此时对于 核酸类似物的吸收可以达到顶峰， 给药可以获得最有效的药物的吸收。 0039 细胞同步是将细胞周期不同阶段中培养物中的细胞带入同一阶段的过程。 但是各 个细胞的生长周期往往不同步， 所以给药也会有差异性。 0040 细胞在S期被捕时， 通常在复制基因组时会抑制DNA合成。 大多数方法都是通过洗 说明书 3/5 页 5 CN 111053903 A 5 涤可逆的。 0041。

18、 2.给药， 共振原子附着在核酸类似物的化合药物上。 该药物可以是无毒的， 或者低 毒的。 0042 尽管人体主要由氢， 氧， 碳和氮组成， 但这些元素产生共振的能量需要较低， 而低 能量射线在身体的穿透能力也很低， 散射情况也较严重， 射线无法到达深层的肿瘤， 因而我 们不选择此类原子直接作为共振原子。 0043 优选的共振原子的原子序数(Z)应该大于30。 在该范围内， 优选的元素是重元素 Br， Ru， I， Gd和Pt。 然而， 如上描述， 较轻元素的使用具有局限性， 因为与重元素所需的能量 相比， 触发俄歇电子发射所需的射线能量相对较低。 由于使用较低的能量， X射线的组织穿 透能力。

19、较弱。 因此， 诸如Br的较轻元素只可用于治疗表面的肿瘤如皮肤癌之类。 而更深层的 肿瘤， 我们需要选择原子序数更大的原子。 0044 化合物需要符合低毒性或无毒性， 需要可以结合嵌入DNA， 并且可以与共振原子耦 合以实现携带的功能。 0045 使用的化合物可与DNA结合， 例如通过插入DNA螺旋或通过与DNA结合。 该化合物可 能对正常细胞和肿瘤细胞都具有亲和力。 因此， 优选化合物基本上无毒。“基本上无毒” 是指 所施用的化合物在有效实现本发明方法的照射步骤的剂量下不会对哺乳动物的正常组织 和器官造成有害或危及生命的损害。 使用基本上无毒的化合物有利于给予全身剂量的化合 物。 施用全身剂。

20、量是能够实现的最简单的给药方式， 如果对正常组织没有严重影响是特别 有利的， 这样就不需要对特定器官或组织具有选择性操作。 如果是基本无毒的化合物， 可以 全身给药， 口服或者注射均可。 该化合物在用适当能量的X射线照射之前不会产生共振； 当 肿瘤被照射时， 共振会产生； 而未接收照射无用的部分会通过代谢排泄掉。 0046 合适的化合物的实例是安纳霉素(ANN)， 溴脱氧尿苷(BrdU)， 溴脱氧胞嘧啶 (BrdC)， 碘脱氧尿苷(IdU)和顺铂Cisplatin。 0047 此类化合物可以有效使化合物与癌症细胞接触的任何方式给药。 在大多数情况 下， 给药将通过静脉内进行。 根据化合物的性质。

21、， 可以使用口服给药。 另外， 给药可以选择性 地针对肿瘤细胞的特定器官或组织。 化合物的剂量取决于所治疗的哺乳动物和所用的化合 物。 在大多数情况下， 全身剂量可以以有效使化合物与发生故障的细胞中的DNA密切相关的 量施用， 这种剂量对正常细胞基本上无毒。 0048 3.射线： 使用低剂量的单能射线照射肿瘤区域。 0049 X射线束可以靶向激发共振原子释放俄歇电子而消除癌细胞， 并最小化对其他正 常身体组织进行损害。 通过端窗X射线管照射预先选定的肿瘤区域， 发射具有选定能量的X 射线， 导致与DNA结合的化合物上携带的共振原子共振产生俄歇效应。 0050 该预先选择的共振原子， 是一种能够。

22、产生共振发射俄歇电子的元素， 引起俄歇发 射的射线能量与预选的X射线能量匹配。 0051 4.共振： 共振原子产生内壳共振， 电离出俄歇电子。 0052 针对优选的几种共振元素， Br， Ru， I， Gd和Pt， 可以进行靶材和电子束能量选择， 从 而提供接近于纯单能的X射线能量在该元素的K-吸收边缘或L-吸收边缘之上附近。 0053 5.损伤： DNA大面积重创， 无法修复。 0054 接收治疗的肿瘤细胞会产生大面积的DNA双链断裂， 无法进行及时修复。 细胞不会 说明书 4/5 页 6 CN 111053903 A 6 立即死亡， 并有可能持续绝大部分细胞功能， 但是细胞已经停止了有丝分裂， 不会再进行繁 殖。 所以肿瘤的扩散首先会被有效抑制。 0055 6.治愈： 癌细胞凋亡。 0056 接受治疗过的肿瘤细胞无法修复大面积的DNA链破坏， 肿瘤细胞会逐渐凋亡死亡， 从而达到全面治疗肿瘤的目的。 0057 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员来说， 在不脱离本发明技术原理的前提下， 还可以做出若干改进和变形， 这些改进和变形 也应视为本发明的保护范围。 说明书 5/5 页 7 CN 111053903 A 7 。