高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911409958.5 (22)申请日 2019.12.31 (71)申请人 金日制药 （中国） 有限公司 地址 361100 福建省厦门市同安区城东工 业区榕源路88号 (72)发明人 周丽娟吴晶李新南朱京仁 (51)Int.Cl. A61K 9/48(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 31/546(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (5。

2、4)发明名称 一种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方 法 (57)摘要 本发明涉及提高生物利用度的头孢克肟制 剂制备方法， 属于医药技术领域。 本发明将头孢 克肟和至少一种跨膜增强剂进行共结晶， 制成热 稳定的共结晶物， 所得共结晶物与适宜辅料混合 填充制备成胶囊制剂， 所述的共结晶物可提高头 孢克肟在机体内的跨膜运转能力， 从而增加体内 渗透性， 达到改善体内生物利用度的作用。 权利要求书1页 说明书3页 CN 111053755 A 2020.04.24 CN 111053755 A 1.一种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法， 其特征在于将头孢克肟溶解于适宜溶 剂中， 与至少一种跨膜增强剂。

3、进行共结晶， 制成热稳定的共结晶物， 并与适宜辅料混合填充 制备成胶囊制剂。 2.如权利要求1所述的一种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法， 使用至少一种跨 膜增强剂溶于适量水中， 配制跨膜增强剂溶液， 所述跨膜增强剂选自： 硬脂酸聚烃氧 （8-50） 酯， 十二烷基硫酸钠， 优选硬脂酸聚烃氧40酯。 3.如权利要求1所述的一种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法， 其特征在于将头 孢克肟粗品溶于水中， 用机械搅拌使其均匀分散， 慢速加入碱性溶液， 同时搅拌使头孢克肟 完全溶解， 加入活性炭进行脱色， 过滤， 转移至结晶器中。 4.控制恒温槽温度至15至25， 缓慢加入稀盐酸， 控制加入流速， 。

4、滴加使 pH 3.0至3.5 时加入头孢克肟晶种， 待头孢克肟开始缓慢析出并伴随pH反跳， 当反跳使pH 3.5至4.0时， 加入权利要求2所配制的跨膜增强剂溶液至头孢克肟溶液中， 搅拌均匀， 继续滴加稀盐酸使 pH 3.0至3.5， 继续缓慢搅拌溶液让头孢克肟-跨膜增强剂共结晶物慢慢析出， 在第二次反 跳使pH 3.5至4.0时滴加稀盐酸使 pH 2.0至2.3， 养晶两小时后， 过滤、 洗涤、 干燥得到头 孢克肟-跨膜增强剂共结晶物。 5.一种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法， 其特征在于： 权利要求1至4所述的头 孢克肟-跨膜增强剂共结晶物， 头孢克肟与跨膜增强剂的重量比为： 头孢克肟。

5、100重量份， 跨 膜增强剂0.1-5重量份， 优选头孢克肟100重量份， 跨膜增强剂2重量份。 6.一种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法， 其特征在于： 权利要求1至5所述的头 孢克肟-跨膜增强剂共结晶物， 与崩解剂： 羧甲基纤维素钙， 低取代羟丙基纤维素， 交联聚维 酮其中一种或多种， 润滑剂： 硬脂酸镁， 助流剂： 二氧化硅、 胶态二氧化硅中一种或多种， 进 行混合， 混合后经填充至明胶空心胶囊中制得。 7.如权利要求6所述的处方， 其组方构成如下： 头孢克肟-跨膜增强剂共结晶物110重量 份， 崩解剂1-10重量份， 润滑剂0.1至2重量份， 助流剂0.1至2重量份。 8.如权利要求。

6、7所述的处方， 其组方构成优选如下： 头孢克肟-跨膜增强剂共结晶物110 重量份， 崩解剂5重量份， 润滑剂0.5重量份， 助流剂0.5重量份。 9.如权利要求6至8所述的处方， 混合后填充至4号明胶空心胶囊中制得， 填充量为110 至140mg， 优选120mg， 含头孢克肟100mg。 10.如权利要求6至8所述的处方， 混合后填充至5号明胶空心胶囊中制得， 填充量为55 至70mg， 优选60mg， 含头孢克肟50mg。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111053755 A 2 一种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 特别是指一种高渗透性。

7、的头孢克肟胶囊制剂制备方 法。 背景技术 0002 头孢克肟又名头孢烯噻塞羧肟， 为第三代头孢菌素， 具有广谱、 高效， 体内分布广， 体内组织穿透性好的特点， 但因其生物利用度较低， 导致其口服用量高， 且需一日多次服药 才能达到较好的治疗效果， 同时伴随着不良反应高的风险， 因此提高头孢克肟的生物利用 度， 对提高头孢克肟制剂的疗效、 经济及安全性有重要意义。 0003 根据头孢克肟理化性质， 在水中及胃酸溶液中难溶解， 且在机体肠道渗透性 （Caco-2 细胞模型） 低， 因此导致其绝对生物利用度低， 根据生物药剂学分类系统 （biopharmaceutics classificatio。

8、n system， BCS） 划分， 头孢克肟属于BCS IV类 （低溶解- 低渗透） 药物。 制约药物在人体中生物利用度的因素较多， 如药物吸收过程中酶耐受性， 药 物在人体胃肠道溶解度较低， 以及药物成分的胃肠道渗透性低等因素， 头孢克肟为弱酸性 药物， 如前所述， 在水中及胃酸溶液中难溶解， 但在肠液的碱性环境下溶解度高， 同时其对 -内酰胺酶有较高稳定性， 而制约其生物利用度的主要因素为胃肠道渗透性低。 0004 文献研究 （薛珂雯, 刘英, 李思婵, et al. 药用辅料对头孢克肟肠道吸收影响 的研究C 全国青年药学工作者最新科研成果交流会. 2012. ） 采用外翻肠囊法研究药用。

9、 辅料对头孢克肟肠道转运的影响， 共考察了十二种药用辅料对头孢克肟肠道吸收转运的影 响， 包括丙烯酸树脂类、 PEG类、 非离子型表面活性剂、 纤维素类、 聚氧乙烯类等。 结果表明， EudragitL100在各肠段均有明显的促进头孢克肟吸收的作用， PVP K30在空肠和回肠的促 吸收作用较明显， 卡波姆934P、 PEG400、 Pd-140、 F68、 水溶性壳聚糖、 聚山梨酯80、 EL35仅对 回肠有明显促进吸收作用， 文献中试验涉及的样品为头孢克肟与各辅料溶解于Krebs溶液 中， 为已配制的液体状态， 由于头孢克肟水中稳定性较差， 不适宜制备为口服液体制剂。 0005 为解决此问。

10、题， 本发明提供一种高渗透性的头孢克肟胶囊口服固体制剂制备方 法。 0006 CN 102119025 B(中国专利申请号200980114260.9， 发明名称渗透不良的活性药 物成分的改进制剂)提供了一种包含渗透不良的活性药物成分和至少一种渗透性改进物质 的药物口服剂型， 其中所述渗透性改进物质热稳定地包埋在水溶性载体的水溶性基质中， 还涉及可用于提高生物利用度的热稳定制剂。 根据此专利权利要求内容， 其采用如下化合 物为渗透改良剂或跨膜增强剂： 聚山梨醇酯、 辛酸癸酸聚乙二醇-8 甘油酯、 PEG-(8-50) 硬 脂酸酯、 PEG-32 甘油月桂酸酯和d- 生育酚聚乙二醇1,000 琥。

11、珀酸酯， 同时根据其权利要 求11内容， 其采用热稳定固体组合物的水溶液喷到配制成颗粒、 丸、 微球体或片的活性药物 成分上。 0007 根据发明CN 102119025 B背景描述， 此在于提供用于水溶性但渗透不良的活性药 物成分(BCS III 化合物)的进一步的和改进的制剂.但此专利应用于BCS IV类化合物时， 说明书 1/3 页 3 CN 111053755 A 3 如本专利所描述的头孢克肟时， 会存在跨膜增强剂与头孢克肟过早分离的问题， 即在人体 胃液中， 水溶性跨膜增加剂从头孢克肟颗粒表面溶解， 并随胃液流入十二指肠及肠腔， 而胃 液中难溶的头孢克肟颗粒继续停留于胃腔中而较晚进入。

12、肠腔， 水溶性跨膜增加剂无法与头 孢克肟共同作用于小肠绒毛， 并协助头孢克肟吸收。 0008 本发明提供的一种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法， 将头孢克肟与至少一 种跨膜增强剂进行共结晶， 头孢克肟与跨膜增强剂相互包裹， 制成热稳定的共结晶物， 所得 共结晶体在胃液与肠液中具有相同的溶出速度， 保证了跨膜增强剂在胃液中不与头孢克肟 分离， 在肠液中与头孢克肟同时溶出协助头孢克肟于小肠绒毛吸收。 发明内容 0009 本发明的主要目的在于提供高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法， 该方法将本 发明将头孢克肟和至少一种跨膜增强剂进行共结晶， 制成热稳定的共结晶物， 所得共结晶 物与适宜辅料混合填充。

13、制备成胶囊制剂， 所述的共结晶物可提高头孢克肟在机体内的跨膜 运转能力， 从而增加体内渗透性， 达到改善体内生物利用度的作用。 0010 为了实现上述发明目的， 本发明采用如下的技术方案： 一种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法， 其特征在于将头孢克肟溶解于适宜溶剂 中， 与至少一种跨膜增强剂进行共结晶， 制成热稳定的共结晶物， 并与适宜辅料混合填充制 备成胶囊制剂。 0011 一种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法， 使用至少一种跨膜增强剂溶于适量 水中， 配制跨膜增强剂溶液， 所述跨膜增强剂选自： 硬脂酸聚烃氧 （8-50） 酯， 十二烷基硫酸 钠， 优选硬脂酸聚烃氧40酯。 0012 一。

14、种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法， 其特征在于将头孢克肟粗品溶于水 中， 用机械搅拌使其均匀分散， 慢速加入碱性溶液， 同时搅拌使头孢克肟完全溶解， 加入活 性炭进行脱色， 过滤， 转移至结晶器中。 0013 控制恒温槽温度至15至25， 缓慢加入稀盐酸， 控制加入流速， 滴加使 pH 3.0至 3.5 时加入头孢克肟晶种， 待头孢克肟开始缓慢析出并伴随pH反跳， 当反跳使pH 3.5至4.0 时， 加入跨膜增强剂溶液至头孢克肟溶液中， 搅拌均匀。 继续滴加稀盐酸使pH 3.0至3.5， 继 续缓慢搅拌溶液让头孢克肟-跨膜增强剂共结晶物慢慢析出， 在第二次反跳使pH 3.5至4.0 时滴加。

15、稀盐酸使 pH 2.0至2.3， 养晶两小时。 过滤、 洗涤、 干燥得到头孢克肟-跨膜增强剂共 结晶物。 0014 一种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法， 所述的头孢克肟-跨膜增强剂共结 晶物， 头孢克肟与跨膜增强剂的重量比为： 头孢克肟100重量份， 跨膜增强剂0. 1-5重量份， 优选头孢克肟100重量份， 跨膜增强剂2重量份。 0015 一种高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备方法， 所述的头孢克肟-跨膜增强剂共结 晶物， 与崩解剂： 羧甲基纤维素钙， 低取代羟丙基纤维素， 交联聚维酮其中一种或多种， 润滑 剂： 硬脂酸镁， 助流剂： 二氧化硅、 胶态二氧化硅中一种或多种， 进行混合， 混合。

16、后经填充至 胶囊中制得。 0016 上述处方， 其组方构成如下： 头孢克肟-跨膜增强剂共结晶物100重量份， 崩解剂1- 10重量份， 润滑剂0.1至2重量份， 助流剂0.1至2重量份。 说明书 2/3 页 4 CN 111053755 A 4 0017 上述处方， 其组方构成优选如下： 头孢克肟-跨膜增强剂共结晶物100重量份， 崩解 剂5重量份， 润滑剂0.5重量份， 助流剂0.5重量份。 0018 上述处方， 混合后填充至4号胶囊中制得， 填充量为110至150mg， 优选130mg， 含头 孢克肟100mg。 0019 上述处方， 混合后填充至5号明胶空心胶囊中制得， 填充量为55至7。

17、0mg， 优选60mg， 含头孢克肟50mg。 0020 具体实施方式 0021 实施例一 头孢克肟-跨膜增强剂共结晶物的制备 称取100g硬脂酸聚烃氧40酯， 溶于5kg水中， 制得跨膜增强剂溶液。 0022 将5kg头孢克肟粗品溶于100kg水中， 用机械搅拌使其均匀分散， 慢速加入碱性溶 液， 同时搅拌使头孢克肟完全溶解， 加入活性炭进行脱色， 过滤， 转移至结晶器中。 0023 控制恒温槽温度至15至25， 缓慢加入稀盐酸， 控制加入流速， 滴加使 pH 3.0至 3.5 时加入头孢克肟晶种， 待头孢克肟开始缓慢析出并伴随pH反跳， 当反跳使pH 3.5至4.0 时， 加入所配制的跨膜。

18、增强剂溶液至头孢克肟溶液中， 搅拌均匀。 继续滴加稀盐酸使pH 3.0 至3.5， 继续缓慢搅拌溶液让头孢克肟-跨膜增强剂共结晶物慢慢析出， 在第二次反跳使pH 3.5至4.0时滴加稀盐酸使 pH 2.0至2.3， 养晶两小时。 过滤、 洗涤、 干燥得到头孢克肟-跨膜 增强剂共结晶物。 0024 实施例二 高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备-100mg规格 将实施例一所制备的头孢克肟-跨膜增强剂共结晶物110重量份， 与羧甲基纤维素钙5 重量份， 硬脂酸镁0.5重量份， 胶态二氧化硅进行混合0.5重量份， 混合后经填充至4号胶囊 中制得， 装量120mg。 0025 实施例三 高渗透性的头孢克肟胶囊制剂制备-50mg规格 将实施例一所制备的头孢克肟-跨膜增强剂共结晶物110重量份， 与羧甲基纤维素钙5 重量份， 硬脂酸镁0.5重量份， 胶态二氧化硅进行混合0.5重量份， 混合后经填充至5号胶囊 中制得， 装量60mg。 说明书 3/3 页 5 CN 111053755 A 5 。