多索茶碱片及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911317793.9 (22)申请日 2019.12.19 (71)申请人 上海宣泰海门药业有限公司 地址 226100 江苏省南通市海门市滨江街 道珠海路163号 (72)发明人 朱俊峰李怀明陆深 (74)专利代理机构 北京商专润文专利代理事务 所(普通合伙) 11317 代理人 朱栋梁 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 31/522(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 11/06(2006.01) 。

2、(54)发明名称 多索茶碱片及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了多索茶碱片的制备方法， 其包 括： 将二氧化硅、 甘露醇、 崩解剂、 羧甲淀粉钠、 滑 石粉混合得到第一混合物； 将多索茶碱、 硬脂酸 镁混合得到第二混合物； 将所述第一混合物与所 述第二混合物混合得到第三混合物； 以及对所述 第三混合物进行压片。 本发明具有制备简单， 成 本低等优点， 同时制备出的多索茶碱片具有稳定 性好和治疗效果显著的优点。 权利要求书1页 说明书7页 CN 110898019 A 2020.03.24 CN 110898019 A 1.多索茶碱片的制备方法， 其包括： 将二氧化硅、 甘露醇、 崩解剂、 。

3、羧甲淀粉钠、 滑石粉混合得到第一混合物； 将多索茶碱、 硬脂酸镁混合得到第二混合物； 将所述第一混合物与所述第二混合物混合得到第三混合物； 以及 对所述第三混合物进行压片。 2.如权利要求1所述的多索茶碱片的制备方法， 其中按重量份数计， 所述第一混合物由 10至20份二氧化硅、 20至40份赋形剂、 10至20份崩解剂、 10至20份羧甲淀粉钠、 10至20份滑 石粉制得； 所述第二混合物由40至50份多索茶碱、 40至50份硬脂酸镁制得。 3.如权利要求1或2所述的多索茶碱片的制备方法， 其中： 所述崩解剂选自微晶纤维素、 低取代羟丙纤维素或其混合物； 优选所述崩解剂选自微晶纤维素。 4.。

4、如权利要求1至3中任一权利要求所述的多索茶碱片的制备方法， 其中： 所述二氧化 硅投料前还经过粉碎， 优选粉碎后的粒径为20至100目， 更优选为20至50目， 更优选为40目； 所述甘露醇投料前还经过粉碎， 优选粉碎后的粒径为20至100目， 更优选为20至50目， 更优 选为40目； 所述崩解剂投料前还经过粉碎， 优选粉碎后的粒径为20至100目， 更优选为20至 50目， 更优选为40目； 所述羧甲淀粉钠投料前还经过粉碎， 优选粉碎后的粒径为20至100目， 更优选为20至50目， 更优选为40目； 所述滑石粉投料前还经过粉碎， 优选粉碎后的粒径为20 至100目， 更优选为20至50目。

5、， 更优选为40目。 5.如权利要求4所述的多索茶碱片的制备方法， 其中所述第一混合物通过混合机混合 制得， 优选所述混合时间为10至30min， 更优选为20min； 优选所述混合机转速为1至20rpm， 更优选为8rpm。 6.如权利要求4或5所述的多索茶碱片的制备方法， 其中： 所述多索茶碱投料前还经过 粉碎， 优选粉碎后的粒径为20至100目， 更优选为20至50目， 更优选为40目； 所述硬脂酸镁投 料前还经过粉碎， 优选粉碎后的粒径为20至100目， 更优选为20至50目， 更优选为40目。 7.如权利要求4至6中任一权利要求所述的多索茶碱片的制备方法， 其中所述第二混合 物通过混。

6、合机混合制得， 优选所述混合时间为10至20min， 更优选为15min； 优选所述混合机 转速为1至20rpm， 更优选为8rpm。 8.如权利要求7所述的多索茶碱片的制备方法， 其中所述第一混合物与所述第二混合 物通过混合机混合得到所述第三混合物， 优选所述混合时间为1至10min， 更优选为5min； 优 选所述混合机转速为1至20rpm， 更优选为8rpm。 9.如权利要求7或8所述的多索茶碱片的制备方法， 其中所述压片压力为40至65KN， 压 片速度为30至80kt/h。 10.基于权利要求1至9中任一权利要求所述的多索茶碱片的制备方法制备的多索茶碱 片， 优选所述多索茶碱片的硬度。

7、为60N至90N， 优选所述多索茶碱片的脆碎度不超过0.8， 优选所述多索茶碱片的片厚为3.3至3.9mm， 优选所述多索茶碱片的崩解时限10min。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110898019 A 2 多索茶碱片及其制备方法 0001 领域 0002 本发明涉及医药及医药生产技术领域， 特别涉及多索茶碱片及其制备方法。 0003 背景 0004 支气管哮喘病是一种常见病、 多发病， 支气管哮喘病发病的危险因素包括遗传因 素的和环境因素两个方面， 根据临床表现支气管哮喘病可分为急性发作期、 慢性持续期和 临床缓解期； 支气管哮喘病患者的常见症状是发作性的喘息、 气急、 胸闷或咳嗽等症。

8、状， 少 数患者还可能以胸痛为主要表现， 这些症状经常是在患者接触烟雾、 香水、 油漆、 灰尘、 宠 物、 花粉等刺激性气体或变应原之后发作， 夜间或清晨症状也容易发生或加剧。 支气管哮喘 病患者若出现严重急性发作， 救治不及时可能致命。 哮喘反复发作可导致慢性阻塞性肺疾 病、 肺气肿、 肺心病、 心功能衰竭、 呼吸衰竭等并发症。 0005 多索茶碱， 化学名为： 1,3-二甲基-7-(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基-3,7-二氢-1H- 嘌啉-2,6-二酮。 多索茶碱是甲基黄嘌啉的衍生物， 它是一种支气管扩张剂， 可直接作用于 支气管， 松弛支气管平滑肌。 通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶。

9、等作用， 松弛平滑肌， 从 而达到抑制哮喘的作用。 临床上用于支气管哮喘、 喘息性慢性支气管炎及其他支气管痉挛 引起的呼吸困难。 0006 由于多索茶碱稳定性较差， 现有技术很难解决或者需要添加很多辅料和较为严格 的工艺， 这些手段较为复杂， 限制了多索茶碱的临床使用。 0007 概述 0008 一方面， 本公开涉及多索茶碱片的制备方法， 其包括： 将二氧化硅、 甘露醇、 崩解 剂、 羧甲淀粉钠、 滑石粉混合得到第一混合物； 0009 将多索茶碱、 硬脂酸镁混合得到第二混合物； 将所述第一混合物与所述第二混合 物混合得到第三混合物； 以及 0010 对所述第三混合物进行压片。 0011 另一方。

10、面， 本公开涉及基于上述多索茶碱片的制备方法制备的多索茶碱片。 0012 详述 0013 在以下的说明中， 包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理 解。 然而， 相关领域的技术人员会认识到， 不采用一个或多个这些具体的细节， 而采用其他 方法、 部件、 材料等的情况下仍实现实施方案。 0014 除非本公开中另有要求， 在整体说明书和所附的权利要求中， 词语 “包括” 、“包 含” 、“含有” 和 “具有” 应解释为开放式的、 含括式的意义， 即 “包括但不限于” 。 0015 在整体说明书中提到的 “一实施方案” 、“实施方案” 、“在另一实施方案中” 或 “在某 些实施方案中”。

11、 意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、 结构或特征。 因此， 在整个说明书中不同位置出现的短语 “在一实施方案中” 或 “在实施方案 中” 或 “在另一实施方案中” 或 “在某些实施方案中” 不必全部指同一实施方案， 此外， 具体要 素、 结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。 0016 定义 说明书 1/7 页 3 CN 110898019 A 3 0017 在本公开中， 术语 “甘露醇” 用作填充剂， 使得药片的活性成分更加均匀， 同时也用 作活性药物的载体材料， 并具有一定的可压性。 0018 在本公开中， 术语 “羧甲基淀粉钠” 用作粘接剂。

12、， 能够使无粘性或黏性较小的物料 聚集黏结成颗粒或压缩成型的具有黏性的固体粉末。 0019 在本公开中， 术语 “滑石粉” 用作助流剂， 主要用作增加颗粒流动性， 改善颗粒的填 充状态。 0020 在本公开中， 术语 “硬脂酸镁” 用作润滑剂， 主要用于降低颗粒间以及颗粒与冲头 和模孔壁间的摩擦力， 改善力的传递与分布。 0021 在本公开中， 术语 “崩解剂” 是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物 质， 从而使功能成分迅速溶解吸收， 发挥作用。 0022 在本公开中， 目是指计量单位， 计量单位目粒度是指原料颗粒的尺寸， 一般以颗粒 的最大长度来表示。 网目是表示标准筛的筛孔尺寸的大。

13、小。 在泰勒标准筛中， 所谓网目就是 1英寸长度内的筛孔数目， 并简称为目。 具体实施方式 0023 本公开涉及多索茶碱片的制备方法， 其包括： 0024 将二氧化硅、 甘露醇、 崩解剂、 羧甲淀粉钠、 滑石粉混合得到第一混合物； 0025 将多索茶碱、 硬脂酸镁混合得到第二混合物； 0026 将所述第一混合物与所述第二混合物混合得到第三混合物； 以及 0027 对所述第三混合物进行压片。 0028 在某些实施方案中， 其中按重量份数计， 第一混合物由10至20份二氧化硅、 20至40 份甘露醇、 10至20份崩解剂、 10至20份羧甲淀粉钠、 10至20份滑石粉制得。 0029 在某些实施方。

14、案中， 其中按重量份数计， 第二混合物由40至50份多索茶碱、 40至50 份硬脂酸镁制得。 0030 在某些实施方案中， 崩解剂选自微晶纤维素、 低取代羟丙纤维素或其混合物。 0031 在某些实施方案中， 崩解剂选自微晶纤维素。 0032 其中， 微晶纤维素主要用来消除因粘接剂或高度压缩而产生的结合力， 而使得片 剂在胃肠液中迅速崩解。 0033 在某些实施方案中， 二氧化硅投料前还经过粉碎。 0034 在某些实施方案中， 二氧化硅粉碎后的粒径为20至100目。 0035 在某些实施方案中， 二氧化硅粉碎后的粒径为20至50目。 0036 在某些实施方案中， 二氧化硅粉碎后的粒径为40目。 。

15、0037 在某些实施方案中， 甘露醇投料前还经过粉碎。 0038 在某些实施方案中， 甘露醇粉碎后的粒径为20至100目。 0039 在某些实施方案中， 甘露醇粉碎后的粒径为20至50目。 0040 在某些实施方案中， 甘露醇粉碎后的粒径为40目。 0041 在某些实施方案中， 崩解剂投料前还经过粉碎。 0042 在某些实施方案中， 崩解剂粉碎后的粒径为20至100目。 0043 在某些实施方案中， 崩解剂粉碎后的粒径为20至50目。 说明书 2/7 页 4 CN 110898019 A 4 0044 在某些实施方案中， 崩解剂粉碎后的粒径为40目。 0045 在某些实施方案中， 羧甲淀粉钠投。

16、料前还经过粉碎。 0046 在某些实施方案中， 羧甲淀粉钠粉碎后的粒径为20至100目。 0047 在某些实施方案中， 羧甲淀粉钠粉碎后的粒径为20至50目。 0048 在某些实施方案中， 羧甲淀粉钠粉碎后的粒径为40目。 0049 在某些实施方案中， 滑石粉投料前还经过粉碎。 0050 在某些实施方案中， 滑石粉粉碎后的粒径为20至100目。 0051 在某些实施方案中， 滑石粉粉碎后的粒径为20至50目。 0052 在某些实施方案中， 滑石粉粉碎后的粒径为40目。 0053 在某些实施方案中， 第一混合物通过混合机混合制得。 0054 在某些实施方案中， 混合时间为10至30min。 00。

17、55 在某些实施方案中， 混合时间为20min。 0056 在某些实施方案中， 混合机转速为1至20rpm。 0057 在某些实施方案中， 混合机转速为8rpm。 0058 在某些实施方案中， 多索茶碱投料前还经过粉碎。 0059 在某些实施方案中， 多索茶碱粉碎后的粒径为20至100目。 0060 在某些实施方案中， 多索茶碱粉碎后的粒径为20至50目。 0061 在某些实施方案中， 多索茶碱粉碎后的粒径为40目。 0062 在某些实施方案中， 硬脂酸镁投料前还经过粉碎。 0063 在某些实施方案中， 硬脂酸镁粉碎后的粒径为20至100目。 0064 在某些实施方案中， 硬脂酸镁粉碎后的粒径。

18、为20至50目。 0065 在某些实施方案中， 硬脂酸镁粉碎后的粒径为40目。 0066 在某些实施方案中， 第二混合物通过混合机混合制得。 0067 在某些实施方案中， 混合时间为10至20min。 0068 在某些实施方案中， 混合时间为15min。 0069 在某些实施方案中， 混合机转速为1至20rpm。 0070 在某些实施方案中， 混合机转速为8rpm。 0071 在某些实施方案中， 第一混合物与第二混合物通过混合机混合得到第三混合物。 0072 在某些实施方案中， 混合时间为1至10min。 0073 在某些实施方案中， 混合时间为5min。 0074 在某些实施方案中， 混合机。

19、转速为1至20rpm。 0075 在某些实施方案中， 混合机转速为8rpm。 0076 在某些实施方案中， 压片压力为40至65KN。 0077 在某些实施方案中， 压片速度为3至8kt/h。 0078 其中， 压片压力与片剂的硬度有关， 有一个临界点， 当压片压力过大时， 片剂会发 生裂片， 压片压力过小会导致压片不紧实， 易碎不成型。 0079 在某些实施方案中， 压片过程中填料器的转速为30至60rpm。 0080 其中， 填料器是一种加料装置， 保持在该转速范围内， 能够确保粉末能够更好的加 入到压片模具中。 说明书 3/7 页 5 CN 110898019 A 5 0081 另一方面。

20、， 本发明涉及基于上述多索茶碱片的制备方法制备的多索茶碱片。 多索 茶碱片片剂为白色或类白色， 片面光泽， 色泽均匀， 无异物， 无缺角， 无毛边， 无粘冲。 0082 在某些实施方案中， 多索茶碱片的硬度为60至90N。 0083 在某些实施方案中， 多索茶碱片的脆碎度不超过0.8。 0084 在某些实施方案中， 多索茶碱片的片厚为3.3至3.9mm。 0085 其中， 片重确定后， 药片厚度主要通过压力进行调节， 且调节好的压力应使最终成 型的片剂的脆碎度很崩解时限符合要求。 0086 在某些实施方案中， 多索茶碱片的崩解时限10min。 0087 在某些实施方案中， 还包括铝塑内包装过程。

21、。 0088 在某些实施方案中， 热封温度为190至230。 0089 在某些实施方案中， 下成型模板温度为100至150。 0090 在某些实施方案中， 下成型模板温度为100至150。 0091 在某些实施方案中， 铝塑内包装速度为120至300板/min。 0092 在某些实施方案中， 批号打印温度为70至90。 0093 在某些实施方案中， 还包括外包装过程， 其中装盒速度为60至150板/min。 0094 实施例1 0095 本实施例公开了多索茶碱片， 该多索茶碱片由第一混合物和第二混合物混合制 得， 第一混合物由以下组分按重量份数制备而成： 10份二氧化硅、 20份赋形剂、 10。

22、份崩解剂、 10份羧甲淀粉钠、 10份滑石粉； 第一混合物由以下组分按重量份数制备而成： 40份多索茶 碱、 40份硬脂酸镁。 0096 制备方法： 0097 (1)将二氧化硅、 甘露醇、 崩解剂、 羧甲淀粉钠、 滑石粉放入万能粉碎机中， 进行粉 碎， 过40目筛， 去除杂质； 0098 (2)将二氧化硅、 甘露醇、 崩解剂、 羧甲淀粉钠、 滑石粉通过混合机混合， 得到第一 混合物， 其中混合时间为20min， 混合机转速为8rpm； 0099 (3)将多索茶碱、 硬脂酸镁放入万能粉碎机中， 进行粉碎， 过40目筛， 去除杂质； 0100 (4)将多索茶碱、 硬脂酸镁通过混合机混合得到第二混合。

23、物， 其中混合时间为 15min， 混合机转速为8rpm； 0101 (5)将第一混合物与第二混合物混合得到第三混合物， 其中混合时间为5min， 混合 机转速为8rpm； 0102 (6)对第三混合物进行压片， 其中压片压力为40KN， 压片速度为3kt/h； 0103 (7)对制备出的多索茶碱片进行检验包装， 其中包括铝塑内包装和外包装， 外包装 包括12片/板， 1板/盒， 10盒/热收缩单元， 20热收缩单元/箱： 每盒应包含1板铝塑板、 1张产 品说明书， 每个纸箱内含1张产品合格证或12片/板， 2板/盒， 10盒/热收缩单元， 20热收缩单 元/箱： 每盒应包含2板铝塑板、 1张。

24、产品说明书， 每个纸箱内含1张产品合格证。 0104 实施例2 0105 本实施例公开了多索茶碱片， 该多索茶碱片由第一混合物和第二混合物混合制 得， 第一混合物由以下组分按重量份数制备而成： 15份二氧化硅、 30份赋形剂、 15份崩解剂、 15份羧甲淀粉钠、 15份滑石粉； 第一混合物由以下组分按重量份数制备而成： 45份多索茶 说明书 4/7 页 6 CN 110898019 A 6 碱、 45份硬脂酸镁。 0106 制备方法： 0107 (1)将二氧化硅、 甘露醇、 崩解剂、 羧甲淀粉钠、 滑石粉放入万能粉碎机中， 进行粉 碎， 过40目筛， 去除杂质； 0108 (2)将二氧化硅、 。

25、甘露醇、 崩解剂、 羧甲淀粉钠、 滑石粉通过混合机混合， 得到第一 混合物， 其中混合时间为20min， 混合机转速为8rpm； 0109 (3)将多索茶碱、 硬脂酸镁放入万能粉碎机中， 进行粉碎， 过40目筛， 去除杂质； 0110 (4)将多索茶碱、 硬脂酸镁通过混合机混合得到第二混合物， 其中混合时间为 15min， 混合机转速为8rpm； 0111 (5)将第一混合物与第二混合物混合得到第三混合物， 其中混合时间为5min， 混合 机转速为8rpm； 0112 (6)对第三混合物进行压片， 其中压片压力为50KN， 压片速度为6kt/h； 0113 (7)对制备出的多索茶碱片进行包装，。

26、 其中包括铝塑内包装和外包装， 外包装包括 12片/板， 1板/盒， 10盒/热收缩单元， 20热收缩单元/箱： 每盒应包含1板铝塑板、 1张产品说 明书， 每个纸箱内含1张产品合格证或12片/板， 2板/盒， 10盒/热收缩单元， 20热收缩单元/ 箱： 每盒应包含2板铝塑板、 1张产品说明书， 每个纸箱内含1张产品合格证。 0114 实施例3 0115 本实施例公开了多索茶碱片， 该多索茶碱片由第一混合物和第二混合物混合制 得， 第一混合物由以下组分按重量份数制备而成： 20份二氧化硅、 40份赋形剂、 20份崩解剂、 20份羧甲淀粉钠、 20份滑石粉； 第一混合物由以下组分按重量份数制备。

27、而成： 50份多索茶 碱、 50份硬脂酸镁。 0116 制备方法： 0117 (1)将二氧化硅、 甘露醇、 崩解剂、 羧甲淀粉钠、 滑石粉放入万能粉碎机中， 进行粉 碎， 过40目筛， 去除杂质； 0118 (2)将二氧化硅、 甘露醇、 崩解剂、 羧甲淀粉钠、 滑石粉通过混合机混合， 得到第一 混合物， 其中混合时间为20min， 混合机转速为8rpm； 0119 (3)将多索茶碱、 硬脂酸镁放入万能粉碎机中， 进行粉碎， 过40目筛， 去除杂质； 0120 (4)将多索茶碱、 硬脂酸镁通过混合机混合得到第二混合物， 其中混合时间为 15min， 混合机转速为8rpm； 0121 (5)将第一。

28、混合物与第二混合物混合得到第三混合物， 其中混合时间为5min， 混合 机转速为8rpm； 0122 (6)对第三混合物进行压片， 其中压片压力为65KN， 压片速度为8kt/h； 0123 (7)对制备出的多索茶碱片进行包装， 其中包括铝塑内包装和外包装， 外包装包括 12片/板， 1板/盒， 10盒/热收缩单元， 20热收缩单元/箱： 每盒应包含1板铝塑板、 1张产品说 明书， 每个纸箱内含1张产品合格证或12片/板， 2板/盒， 10盒/热收缩单元， 20热收缩单元/ 箱： 每盒应包含2板铝塑板、 1张产品说明书， 每个纸箱内含1张产品合格证。 0124 多索茶碱片的临床疗效和安全性： 。

29、0125 我们针对各类哮喘患者， 病因、 症状、 患病程度不等选择了500例患者对本发明药 物治疗疗效进行了临床试验。 说明书 5/7 页 7 CN 110898019 A 7 0126 将500例支气管哮喘病患者随机分成两组， 每组250例支气管哮喘病患者， 对照组 中， 男性120例， 女性130例， 年龄30至40岁40例， 41至50岁80例， 51至60岁78例， 61至70岁46 例， 70岁以上6例， 病程10个月至7年； 治疗组中， 男性120例， 女性130例， 年龄30至40岁32例， 41至50岁76例， 51至60岁72例， 61至52岁60例， 70岁以上10例， 病。

30、程10个月至7年。 0127 两组病例均参照 慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版) 中支气管哮喘病 的诊断标准进行诊断。 0128 对照组采用目前的普通的治疗方法， 口服用市售的多索茶碱片300g， 每日三次， 治 疗时间为10天； 治疗组服用本发明实施例1至3所制备出的多索茶碱片， 一日一次， 治疗时间 为10天。 其中本实施例1至3制备的多索茶碱片与市售的多索茶碱片的临床疗效对比如表1 所示。 0129 治疗标准： 0130 治愈： 咳嗽、 喘息、 胸闷等症状及肺部哮呜音消失； 0131 显效： 体征正常， 偶有咳嗽、 喘息及肺部哮呜音； 0132 有效： 咳嗽、 喘息、 胸闷等症。

31、状有所减轻， 发作次数有所减少； 0133 无效： 喘息、 胸闷、 气息、 咳嗽等症状仍然存在。 0134 多索茶碱片长期稳定性： 0135 将实施例2制备的多索茶碱片与市售的多索茶碱片进行长期稳定性考察(252 ， 605RH)， 结果如表2所示。 0136 表1 0137 0138 表2 0139 0140 综上： 可以看出本发明制备出的多索茶碱片治疗率高， 治疗效果显著、 稳定性好的 优点， 与一般市售的多索茶碱片相比， 能够明显地改善咳嗽、 胸闷、 喘息等临床症状； 同时从 实施例1至3数据可以看出， 随着原料中多索茶碱量的增加， 所制备出的多索茶碱片的疗效 说明书 6/7 页 8 CN 110898019 A 8 有着先变好后变差的趋势。 0141 从前述中可以理解， 尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案， 但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下， 本领域所述技术人员可以作出各种变形或改 进、 这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。 说明书 7/7 页 9 CN 110898019 A 9 。