稠合三环类化合物及其在药物中的应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910911197.7 (22)申请日 2019.09.25 (66)本国优先权数据 201811121133.9 2018.09.26 CN (71)申请人 广东东阳光药业有限公司 地址 523808 广东省东莞市松山湖北部工 业园工业北路1号 (72)发明人 任青云黄建洲熊金锋刘洋 于方彩刘为顺王益锋 S戈尔德曼张英俊 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) A61K 31/4745(2006.01) A61K 31/5377(2006.01)。

2、 A61K 31/5025(2006.01) A61P 31/20(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 稠合三环类化合物及其在药物中的应用 (57)摘要 本发明涉及一种稠合三环类化合物及其在 药物中的应用， 尤其是作为用于治疗和/或预防 乙型肝炎的药物的应用。 具体地说， 本发明涉及 通式(I)所示化合物或其立体异构体、 互变异构 体、 氮氧化物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可接 受的盐或它的前药， 其中各变量如说明书所定 义。 本发明还涉及通式(I)所示化合物或其立体 异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 溶剂化。

3、物、 代谢 产物、 药学上可接受的盐或它的前药作为药物的 用途， 尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎 的药物的用途。 权利要求书13页 说明书56页 CN 110950860 A 2020.04.03 CN 110950860 A 1.一种化合物， 其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示的化合物的立体异构体、 互变 异构体、 氮氧化物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可接受的盐或它的前药， 其中： 各X1和X2独立地为CR7或N； R1为R1aO-或RaRbN-； R2为HO-、 RaRbN-、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基或叔丁基， 其中， 所述的甲基、 乙 基、 正丙基、。

4、 异丙基、 正丁基和叔丁基各自独立地未被取代或被1、 2或3个Rw所取代； R3为呋喃基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻 唑基、 噻吩基、 6-10个环原子组成的杂芳基、 苯基或萘基； 其中所述的吡咯基、 吡唑基、 咪唑 基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 6-10个环原子组成的杂 芳基、 苯基或萘基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rx所取代， 所述的呋喃基被1、 2或3 个Rx所取代； 或者， R2为C1-4烷氧基， 同时， R3为吡咯基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 。

5、异噁唑基、 噁 二唑基、 噻唑基、 噻吩基或6-10个环原子组成的杂芳基， 其中， 所述的C1-4烷氧基未被取代或 被1、 2、 3或4个Rw所取代， 所述的吡咯基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑 基、 噻唑基、 噻吩基和6-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rx1 所取代； 各Rx和Rx1独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 HO-、 HOOC-、 RaRbN-、 R8-C1-4亚烷基、 氨基、 C1-12烷基、 C1-6 烷氧基、 C1-6烷硫基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-7环烷基、 3-10个环原子组成的杂环基、 。

6、C6-10芳基 或5-10个环原子组成的杂芳基， 其中所述的R8-C1-4亚烷基中的C1-4亚烷基、 氨基、 C1-12烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-7环烷基、 3-10个环原子组成的杂环基、 C6-10芳 基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rk所取代； R8为F、 Cl、 Br、 CN、 HO-、 HOOC-、 R10-(CO)-N(Rc)、 R11-S(O)2-N(Rc)-、 氨基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6烷氨基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-7环烷基。

7、、 3-10个环原子组成的杂 环基、 C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基， 其中所述的氨基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6 烷硫基、 C1-6烷氨基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-7环烷基、 3-10个环原子组成的杂环基、 C6-10芳基 和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rf所取代； 各R10和R11独立地为C1-6烷基、 C3-7环烷基或3-10个环原子组成的杂环基， 其中所述的C1-6 烷基、 C3-7环烷基和3-10个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rh所 取代； 各Rk和Rf独立地为氘。

8、、 F、 Cl、 Br、 HO-、 HOOC-、 R10-(CO)-N(Rc)、 R11-S(O)2-N(Rc)-、 氨 基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6烷氨基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-7环烷基、 3-10个环原 权利要求书 1/13 页 2 CN 110950860 A 2 子组成的杂环基、 C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基， 其中所述氨基、 C1-6烷基、 C1-6烷 氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6烷氨基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-7环烷基、 3-10个环原子组成的杂环基、 C6-10芳基和5-10个环原子组成。

9、的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个选自F、 Cl、 Br、 CN、 HO-、 O、 氨基、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6卤代烷氧基或C1-6 烷氨基的取代基所取代； 各Rh和Rw独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 HO-、 O、 HOOC-、 氨基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6烷氨基、 C2-6烯基、 C2-6炔基或C3-7环烷基， 其中所述氨基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫 基、 C1-6烷氨基、 C2-6烯基、 C2-6炔基和C3-7环烷基各自独立地未被取代或被1、 2。

10、、 3或4个选自F、 Cl、 Br、 CN、 氨基、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6卤代烷氧基或C1-6烷氨 基的取代基所取代； 各R4、 R5、 R6、 R7和R9独立地为氢、 氘、 F、 Cl、 Br、 C1-6烷基、 C1-6烷氨基、 C1-6烷氧基、 C2-6炔基、 C2-6烯基、 C3-7环烷基或3-10个环原子组成的杂环基， 其中所述的C1-6烷基、 C1-6烷氨基、 C1-6烷 氧基、 C2-6炔基、 C2-6烯基、 C3-7环烷基和3-10个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或 被1、 2、 3或4个Rw所取代； 各R1a、 。

11、Ra、 Rb和Rc各自独立地为H、 氘、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-6环烷 基、 C6-10芳基、 3-6个环原子组成的杂环基或5-10个环原子组成的杂芳基， 其中所述C1-6烷 基、 C1-6烷氧基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-6环烷基、 C6-10芳基、 3-6个环原子组成的杂环基和5-10 个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个选自F、 Cl、 Br、 CN、 HO-、 氨基、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧基或C1-6烷氨基的取代基所取代。 2.一种化合物， 其为如式(II)所示的化合物。

12、或式(II)所示的化合物的立体异构体、 互 变异构体、 氮氧化物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可接受的盐或它的前药， 其中： 各X1和X2独立地为CR7或N； R1为R1aO-或RaRbN-； R2为HO-、 RaRbN-、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基或叔丁基， 其中， 所述的甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基、 正丁基和叔丁基各自独立地未被取代或被1、 2或3个Rw所取代； R3为呋喃基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻 唑基、 噻吩基、 6-10个环原子组成的杂芳基、 苯基或萘基； 其中所述的呋喃基、 吡咯基、 吡。

13、唑 基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 6-10个环原子组 成的杂芳基、 苯基或萘基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rx所取代； 或者， R2为C1-4烷氧基， 同时， R3为吡咯基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁 二唑基、 噻唑基、 噻吩基或6-10个环原子组成的杂芳基， 其中， 所述的C1-4烷氧基未被取代或 权利要求书 2/13 页 3 CN 110950860 A 3 被1、 2、 3或4个Rw所取代， 所述的吡咯基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑 基、 噻唑基、 噻。

14、吩基和6-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rx1 所取代； 各Rx和Rx1独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 HO-、 HOOC-、 RaRbN-、 R8-C1-4亚烷基、 氨基、 C1-12烷基、 C1-6 烷氧基、 C1-6烷硫基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-7环烷基、 3-10个环原子组成的杂环基、 C6-10芳基 或5-10个环原子组成的杂芳基， 其中所述的R8-C1-4亚烷基中的C1-4亚烷基、 氨基、 C1-12烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-7环烷基、 3-10个环原子组成的杂环基、 。

15、C6-10芳 基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rk所取代； R8为F、 Cl、 Br、 CN、 HO-、 HOOC-、 R10-(CO)-N(Rc)、 R11-S(O)2-N(Rc)-、 氨基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6烷氨基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-7环烷基、 3-10个环原子组成的杂 环基、 C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基， 其中所述的氨基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6 烷硫基、 C1-6烷氨基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-7环烷基、 3-10个环原子组成。

16、的杂环基、 C6-10芳基 和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rf所取代； 各R10和R11独立地为C1-6烷基、 C3-7环烷基或3-10个环原子组成的杂环基， 其中所述的C1-6 烷基、 C3-7环烷基和3-10个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rh所 取代； 各Rk和Rf独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 HO-、 HOOC-、 R10-(CO)-N(Rc)、 R11-S(O)2-N(Rc)-、 氨 基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6烷氨基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-7环烷基、。

17、 3-10个环原 子组成的杂环基、 C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基， 其中所述氨基、 C1-6烷基、 C1-6烷 氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6烷氨基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-7环烷基、 3-10个环原子组成的杂环基、 C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个选自F、 Cl、 Br、 CN、 HO-、 O、 氨基、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6卤代烷氧基或C1-6 烷氨基的取代基所取代； 各Rh和Rw独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 HO-、 O、 HOOC-、。

18、 氨基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6烷氨基、 C2-6烯基、 C2-6炔基或C3-7环烷基， 其中所述氨基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫 基、 C1-6烷氨基、 C2-6烯基、 C2-6炔基和C3-7环烷基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个选自F、 Cl、 Br、 CN、 氨基、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、 C1-6卤代烷氧基或C1-6烷氨 基的取代基所取代； 各R4、 R5、 R6、 R7和R9独立地为氢、 氘、 F、 Cl、 Br、 C1-6烷基、 C1-6烷氨基、 C1-6烷氧基、 。

19、C2-6炔基、 C2-6烯基、 C3-7环烷基或3-10个环原子组成的杂环基， 其中所述的C1-6烷基、 C1-6烷氨基、 C1-6烷 氧基、 C2-6炔基、 C2-6烯基、 C3-7环烷基和3-10个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或 被1、 2、 3或4个Rw所取代； 各R1a、 Ra、 Rb和Rc各自独立地为H、 氘、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-6环烷 基、 C6-10芳基、 3-6个环原子组成的杂环基或5-10个环原子组成的杂芳基， 其中所述C1-6烷 基、 C1-6烷氧基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C3-6环烷基、 C6-10。

20、芳基、 3-6个环原子组成的杂环基和5-10 个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个选自F、 Cl、 Br、 CN、 HO-、 氨基、 C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧基或C1-6烷氨基的取代基所取代。 3.根据权利要求1或2所述的化合物， 其中所述R2为HO-、 RaRbN-、 甲基、 乙基、 正丙基、 异 丙基、 正丁基或叔丁基， 其中， 所述的甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基和叔丁基各自独立 权利要求书 3/13 页 4 CN 110950860 A 4 地未被取代或被1、 2或3个Rw所取代； R3为呋喃基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基。

21、、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻 唑基、 噻吩基、 吡啶基、 1,3,5-三嗪基、 吡嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基、 9个环原子组成的杂芳基、 10 个环原子组成的杂芳基、 苯基或萘基； 其中所述的吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 吡啶基、 1,3,5-三嗪基、 吡嗪基、 哒嗪基、 嘧啶 基、 9个环原子组成的杂芳基、 10个环原子组成的杂芳基、 苯基和萘基各自独立地未被取代 或被1、 2、 3或4个Rx所取代， 所述的呋喃基被1、 2或3个Rx所取代； 或者， R2为甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 。

22、异丙氧基或叔丁氧基， 同时， R3为吡咯基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 吡啶基、 1,3,5-三嗪基、 吡嗪 基、 哒嗪基、 嘧啶基、 9个环原子组成的杂芳基、 10个环原子组成的杂芳基、 苯基或萘基； 其 中， 所述的甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基和叔丁氧基未被取代或被1、 2、 3或4个Rw所 取代， 所述的吡咯基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 噻吩 基、 吡啶基、 1,3,5-三嗪基、 吡嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基、 9个环原子组成的杂芳基、 10个环原子 组成的杂芳基、 苯基。

23、和萘基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rx1所取代。 4.根据权利要求1或2所述的化合物， 其中所述R2为HO-、 RaRbN-、 甲基、 乙基、 正丙基、 异 丙基、 正丁基或叔丁基， 其中， 所述的甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基和叔丁基各自独立 地未被取代或被1、 2或3个Rw所取代； R3为呋喃基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻 唑基、 噻吩基、 吡啶基、 1,3,5-三嗪基、 吡嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基、 9个环原子组成的杂芳基和 10个环原子组成的杂芳基、 苯基或萘基； 其中所述的呋喃基、 吡咯基、 吡唑。

24、基、 咪唑基、 三唑 基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 吡啶基、 1,3,5-三嗪基、 吡嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基、 9个环原子组成的杂芳基、 10个环原子组成的杂芳基、 苯基和萘基各自独立 地未被取代或被1、 2、 3或4个Rx所取代； 或者， R2为甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基或叔丁氧基， 同时， R3为吡咯基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 吡啶基、 1,3,5-三嗪基、 吡嗪 基、 哒嗪基、 嘧啶基、 9个环原子组成的杂芳基、 10个环原子组成的杂芳基、 苯基或萘基； 其 中， 所述的。

25、甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基， 异丙氧基和叔丁氧基未被取代或被1、 2、 3或4个Rw所 取代， 所述的吡咯基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 噻吩 基、 吡啶基、 1,3,5-三嗪基、 吡嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基、 9个环原子组成的杂芳基、 10个环原子 组成的杂芳基、 苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rx1所取代。 5.根据权利要求1或2所述的化合物， 其中所述各Rx和Rx1独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 HO-、 HOOC-、 RaRbN-、 R8-C1-3亚烷基、 氨基、 C1-6烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫。

26、基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 C3-6 环烷基、 3-6个环原子组成的杂环基、 苯基、 萘基、 5个环原子组成的杂芳基或6个环原子组成 的杂芳基， 其中所述的R8-C1-3亚烷基中的C1-3亚烷基、 氨基、 C1-6烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫 基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 C3-6环烷基、 3-6个环原子组成的杂环基、 苯基、 萘基、 5个环原子组成 的杂芳基和6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rk所取代。 6.根据权利要求1或2所述的化合物， 其中所述各Rx和Rx1独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 HO-、 HOOC-、 RaRbN。

27、-、 R8-CH2-、 R8-(CH2)2-、 R8-(CH2)3-、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 3-甲基- 1-丁基、 3,3-二甲基-丁基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 C3-6环烷基、 氮杂环丁 权利要求书 4/13 页 5 CN 110950860 A 5 基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氧杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四 氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 苯基、 呋喃基、 吡 咯基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 。

28、异噁唑基、 噁二唑基、 1,3,5-三嗪 基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基或嘧啶基， 其中所述的R8-CH2-中的-CH2-、 R8-(CH2)2-中 的-(CH2)2-、 R8-(CH2)3-中的-(CH2)3-、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 3-甲基-1-丁基、 3, 3-二甲基-丁基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 C3-6环烷基、 氮杂环丁基、 氧杂环 丁基、 硫杂环丁基、 氧杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 。

29、苯基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶 基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 1,3,5-三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rk所取代。 7.根据权利要求1或2所述的化合物， 其中所述各Rx和Rx1独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 HO-、 HOOC-、 RaRbN-、 R8-CH2-、 R8-(CH2)2-、 R8-(CH2)3-、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 3-甲基- 1-丁基、 3,3-二甲基-丁基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 环。

30、丙基、 环丁基、 环戊 基、 环己基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氧杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑 烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌 嗪基、 苯基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁 二唑基、 1,3,5-三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基或嘧啶基， 其中所述的R8-CH2-中的- CH2-、 R8-(CH2)2-中的-(CH2)2-、 R8-(CH2)3-中的-(CH2)3-、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 3-。

31、甲基-1-丁基、 3,3-二甲基-丁基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 环丙基、 环丁 基、 环戊基、 环己基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氧杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷 基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗 啉基、 哌嗪基、 苯基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁 唑基、 噁二唑基、 1,3,5-三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被 取代或被1、 2、 3或4个Rk所取代。 8.根据权利要。

32、求1或2所述的化合物， 其中所述各R8为F、 Cl、 Br、 CN、 HO-、 HOOC-、 R10-(C O)-N(Rc)、 R11-S(O)2-N(Rc)-、 氨基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4烷氨基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 C3-6环烷基、 3-6个环原子组成的杂环基、 C6-10芳基、 5个环原子组成的杂芳基或6个 环原子组成的杂芳基， 其中所述的氨基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4烷氨基、 C2-4烯 基、 C2-4炔基、 C3-6环烷基、 3-6个环原子组成的杂环基、 C6-10芳基、 5个环原子组成的杂芳。

33、基和 6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rf所取代； 各R10和R11独立地为C1-4烷基、 C3-6环烷基或3-6个环原子组成的杂环基， 其中所述的C1-4 烷基、 C3-6环烷基和3-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rh所取 代。 9.根据权利要求1或2所述的化合物， 其中所述R8为F、 Cl、 Br、 CN、 HO-、 HOOC-、 R10-(C O)-N(Rc)、 R11-S(O)2-N(Rc)-、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 1-丙氧 基、 2-丙氧基、 1-丁氧基、 2-甲基-l-丙氧。

34、基、 2-丁氧基、 C1-3烷硫基、 C1-4烷氨基、 C2-4烯基、 C2-4 炔基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氧杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶 基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 苯基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四 权利要求书 5/13 页 6 CN 110950860 A 6 唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 1,3,5-三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基或嘧啶 基， 其中所述的氨基、 甲基、 。

35、乙基、 正丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 1-丙氧基、 2-丙氧基、 1- 丁氧基、 2-甲基-l-丙氧基、 2-丁氧基、 C1-3烷硫基、 C1-4烷氨基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 环丙基、 环 丁基、 环戊基、 环己基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氧杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑 烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代 吗啉基、 哌嗪基、 苯基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异 噁唑基、 噁二唑基、 1,3,5-三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、。

36、 哒嗪基和嘧啶基各自独立地未 被取代或被1、 2、 3或4个Rf所取代； 各R10和R11独立地为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氮杂 环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氧杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃 基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基或哌嗪基， 其中所述 的甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氧杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡 喃基、 四氢噻喃。

37、基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或 4个Rh所取代。 10.根据权利要求1或2所述的化合物， 其中所述各Rk和Rf独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 HO-、 HOOC-、 R10-(CO)-N(Rc)、 R11-S(O)2-N(Rc)-、 氨基、 C1-4烷基、 C1-6烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4 烷氨基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 C3-6环烷基、 3-6个环原子组成的杂环基、 苯基、 5个环原子组成的 杂芳基或6个环原子组成的杂芳基， 其中所述氨基、 C1-4烷基、 C1-6烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4烷 氨基、 C。

38、2-4烯基、 C2-4炔基、 C3-6环烷基、 3-6个环原子组成的杂环基、 苯基、 5个环原子组成的杂 芳基和6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个选自F、 Cl、 Br、 CN、 OH、 O、 氨基、 C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氨基的取 代基所取代； 各Rh和Rw独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 HO-、 HOOC-、 氨基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4 烷氨基、 C2-4烯基、 C2-4炔基或C3-6环烷基， 其中所述氨基、 C1-4烷基、 C1-4烷。

39、氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4烷氨基、 C2-4烯基、 C2-4炔基和C3-6环烷基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个选自F、 Cl、 Br、 CN、 HO-、 O、 氨基、 C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4卤代烷氧基或C1-4 烷氨基的取代基所取代。 11.根据权利要求1或2所述的化合物， 其中所述各Rk和Rf独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 HO-、 HOOC-、 R10-(CO)-N(Rc)、 R11-S(O)2-N(Rc)-、 氨基、 C1-3烷基、 甲氧基、 乙氧基、 1-丙氧基、 2-丙氧基、 1-丁氧基、 2-甲基-l。

40、-丙氧基、 2-丁氧基、 C1-3烷硫基、 C1-3烷氨基、 C2-4烯基、 C2-4炔 基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氧杂环丙基、 吡 咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 苯基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑 基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 1,3,5-三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基或嘧啶基， 其中所述氨基、 C1-3烷基、 甲氧基、 乙氧基、 1-丙氧基、 2-丙氧基、 1-丁。

41、氧基、 2-甲基-l-丙氧 基、 2-丁氧基、 C1-3烷硫基、 C1-3烷氨基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氧杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋 喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 苯基、 呋 权利要求书 6/13 页 7 CN 110950860 A 7 喃基、 吡咯基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 1,3, 5-三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基和嘧啶基各自。

42、独立地未被取代或被1、 2、 3或4个 选自F、 Cl、 Br、 CN、 HO-、 O、 氨基、 C1-3烷基、 C1-3卤代烷基、 C1-3烷氧基、 C1-3烷硫基、 C1-3卤代烷 氧基或C1-3烷氨基的取代基所取代； 各Rh和Rw独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 HO-、 O、 HOOC-、 氨基、 C1-3烷基、 C1-3烷氧基、 C1-3烷硫基、 C1-3烷氨基、 C2-4烯基、 C2-4炔基或C3-6环烷基， 其中所述氨基、 C1-3烷基、 C1-3烷氧基、 C1-3烷硫 基、 C1-3烷氨基、 C2-4烯基、 C2-4炔基和C3-6环烷基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4。

43、个选自F、 Cl、 Br、 CN、 氨基、 C1-3烷基、 C1-3卤代烷基、 C1-3烷氧基、 C1-3烷硫基、 C1-3卤代烷氧基或C1-3烷氨 基的取代基所取代。 12.根据权利要求1或2所述的化合物， 所述各R4、 R5、 R6、 R7和R9独立地为氢、 氘、 F、 Cl、 Br、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 C1-4烷氨基、 C1-4烷氧基、 C2-4炔基、 C2-4烯基、 C3-6 环烷基或3-6个环原子组成的杂环基， 其中所述的甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁 基、 C1-4烷氨基、 C1-4烷氧基、 C2-4炔基、 C2-4烯基、 。

44、C3-6环烷基和3-6个环原子组成的杂环基各自 独立地未被取代或被1、 2、 3或4个Rw所取代； 各R1a、 Ra、 Rb和Rc各自独立地为H、 氘、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 C1-4烷 氧基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环 丁基、 氧杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 苯基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二。

45、唑基、 1,3,5-三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪 基、 哒嗪基或嘧啶基， 其中所述甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 C1-4烷氧基、 C2-4 烯基、 C2-4炔基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氧 杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃 基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 苯基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三 唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 1,3,5-三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒。

46、嗪基 和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个选自F、 Cl、 Br、 CN、 HO-、 氨基、 C1-4烷基、 C1-4卤 代烷基、 C1-4烷氧基或C1-4烷氨基的取代基所取代。 13.根据权利要求1或2所述的化合物， 所述各R4、 R5、 R6、 R7和R9独立地为氢、 氘、 F、 Cl、 Br、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 C1-4烷氨基、 C1-4烷氧基、 C2-4炔基、 C2-4 烯基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氧杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四。

47、氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶 基、 吗啉基、 硫代吗啉基或哌嗪基， 其中所述的甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 C1-4烷氨基、 C1-4烷氧基、 C2-4炔基、 C2-4烯基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氮杂环 丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氧杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未 被取代或被1、 2、 3或4个Rw所取代； 各R1a、 Ra、 Rb和Rc各自独立地为H、 氘、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基。

48、、 正丁基、 异丁基、 C1-4烷 氧基、 C2-4烯基、 C2-4炔基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环 丁基、 氧杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 苯基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基、 吡唑基、 权利要求书 7/13 页 8 CN 110950860 A 8 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 1,3,5-三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪 基、 哒嗪基或嘧啶基， 其中所述甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、。

49、 正丁基、 异丁基、 C1-4烷氧基、 C2-4 烯基、 C2-4炔基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 氧 杂环丙基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 咪唑烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃 基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 哌嗪基、 苯基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三 唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 1,3,5-三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基 和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、 2、 3或4个选自F、 Cl、 Br、 CN、 HO-、 氨基、 C1-4烷基、。

50、 C1-4卤 代烷基、 C1-4烷氧基或C1-4烷氨基的取代基所取代。 14.根据权利要求1或2所述的化合物， 其包含以下其中之一的化合物： 权利要求书 8/13 页 9 CN 110950860 A 9 权利要求书 9/13 页 10 CN 110950860 A 10 权利要求书 10/13 页 11 CN 110950860 A 11 权利要求书 11/13 页 12 CN 110950860 A 12 或它们的立体异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 溶剂化 物、 代谢产物、 药学上可接受的盐或它的前药。 15.一种药物组合物， 包含权利要求1-14任意一项所述的化合物； 任选地， 所述。