3,4,5-三氟苯酚的合成工艺改进.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911304259.4 (22)申请日 2019.12.17 (71)申请人 蚌埠中实化学技术有限公司 地址 233010 安徽省蚌埠市禹会区大庆路 217号 (72)发明人 徐剑霄刘洪强赵士民魏佳玉 王松松朱克明 (51)Int.Cl. C07C 37/01(2006.01) C07C 39/27(2006.01) C07C 37/74(2006.01) (54)发明名称 一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺改进 (57)摘要 本发明公开了一种3,4,5-三氟苯酚的合成 工。

2、艺， 属于有机合成技术领域。 该方法以3,4,5- 三氟溴苯为原料， 在超低温条件下正丁基锂进行 锂化， 再与硼酸酯反应， 加入碱淬灭后得到3,4, 5-三氟苯硼酸盐， 接着在双氧水存在下氧化后， 酸解得到3,4,5-三氟苯酚经过简单蒸馏产品纯 度可达99.9以上， 脱氟物低于50ppm， 满足电子 级产品的需要。 本发明通过锂化/硼酸化， 在水体 系中氧化反应， 反应条件温和， 脱氟副产物少， 产 品纯度高， 容易实现工业化生产。 权利要求书1页 说明书5页 CN 110981699 A 2020.04.10 CN 110981699 A 1.一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺改进， 经过两。

3、步反应后得到， 其特征在于， 反应路线 如下： 包括如下步骤： 第一步： 3,4,5-三氟溴苯为原料在低温下与正丁基锂反应， 再与硼酸酯酯化， 反应结束 后， 脱去溶剂， 加入无机碱生成3,4,5-三氟苯硼酸盐； 第二步： 3,4,5-三氟苯硼酸盐在双氧水条件下发生氧化反应， 随后酸解得到3,4,5-三 氟苯酚粗品， 经过简单蒸馏得到3,4,5-三氟苯酚。 2.根据权利要求1所述一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺， 其特征在于： 所述第一步中， 丁基锂选自： 正己烷作溶剂的正丁基锂、 环己烷作溶剂的正丁基锂或者正己烷作溶剂的仲 丁基锂。 3.根据权利要求1所述一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺。

4、， 其特征在于： 所述第一步中， 硼酸酯选自： 硼酸三甲酯、 硼酸三乙酯、 硼酸三异丙酯或者硼酸三丁酯。 4.根据权利要求1所述一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺， 其特征在于： 所述第一步锂化 反应温度为-90-60， 硼酸化温度-90-60。 5.根据权利要求1所述的一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺， 其特征在于： 所述第一步 中， 有机溶剂选自： 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚。 6.根据权利要求1所述一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺， 其特征在于： 所述第二步氧化 中， 无机碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钾或碳酸氢钠。 7.根据。

5、权利要求1所述一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺， 其特征在于： 所述第一步中： 3,4,5-三氟溴苯、 丁基锂、 硼酸酯、 无机碱摩尔比为1.0:1.0-1.5:1.0-2.0： 2.0-3.0。 8.根据权利要求1所述一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺， 其特征在于： 所述第二步氧化 中3,4,5-三氟苯硼盐、 双氧水投料摩尔比为1.0:1.0-2.0。 9.根据权利要求1所述一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺， 其特征在于： 所述第二步中， 双氧水浓度选自15-30， 反应温度0-30。 权利要求书 1/1 页 2 CN 110981699 A 2 一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺改进。

6、 技术领域 0001 本发明涉及有机合成技术领域， 具体涉及一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺改进。 背景技术 0002 氟原子使分子宽度增加， 分子本身的共平面性破坏， 分子间作用力下降， 含氟中间 体3,4,5-三氟苯酚成为一种重要的精细化工中间体， 广泛的应用于液晶材料、 医药中间体 和农药中间体。 在农药方面是一种新型杀菌剂氟唑菌酰胺的重要前提， 氟唑菌酰胺是广谱、 特效、 选择性强、 具有优异的内吸传导性的杀菌剂， 对线粒体呼吸链的复合物II中的琥珀酸 脱氢酶其抑制作用。 其分子结构如下： 0003 0004 对于3,4,5-三氟苯酚的合成， 文献报道如下： 0005 CN10144。

7、5431中以3,4,5-三氟溴苯为原料， 与烷基氯化镁发生格氏交换生成氟代 苯基氯化镁， 再与硼酸酯反应， 在酸性条件下得到3,4,5-三氟苯硼酸。 3,4,5-三氟苯硼酸在 溶剂中双氧水氧化得到3,4,5-三氟苯酚。 作者第一步将格氏试剂滴加入原料中， 反应难以 控制， 危险系数高， 后处理需要大量的溶剂萃取， 第二步用二氯甲烷作溶剂进行氧化反应存 在安全隐患， 不适合工业化生产， 同时合成的产品掉氟物未做详细介绍。 0006 CN1861554专利以1-卤-3,4,5-三氟苯为原料， 进行氨化、 重氮化、 水解多步合成3, 4,5-三氟苯酚， 该方法需高温高压条件， 对设备要求高， 反应废。

8、水量大难以处理， 不利于工 业化生产。 0007 因此寻找一种条件温和、 避免高温高压、 安全可靠高纯度掉氟物低的电子级的一 种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺很有必要。 发明内容 0008 本发明的目的在于提供一种反应条件温和、 安全隐患小、 对反应设备的要求低、 适 合工业化生产的一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺。 以3,4,5-三氟溴苯为原料， 在超低温条 件下正丁基锂进行锂化， 再与硼酸酯反应， 加入无机碱淬灭后得到3,4,5-三氟苯硼酸盐， 接 着在双氧水存在下氧化后， 酸解得到3,4,5-三氟苯酚经过简单的蒸馏产品纯度可达99.9 以上， 二氟化物低于50ppm， 满足电子级产品的。

9、需要。 0009 一种3,4,5-三氟苯酚的合成工艺， 经过两步反应后得到， 其特征在于， 反应路线如 下： 说明书 1/5 页 3 CN 110981699 A 3 0010 0011 包括如下步骤： 0012 第一步： 3,4,5-三氟溴苯为原料在低温下与正丁基锂反应， 再与硼酸酯酯化， 反应 结束后， 脱去溶剂， 加入无机碱生成3,4,5-三氟苯硼酸盐。 0013 第二步： 3,4,5-三氟苯硼酸盐在双氧水条件下发生氧化反应， 随后酸解得到3,4, 5-三氟苯酚粗品， 经过简单蒸馏得到3,4,5-三氟苯酚。 0014 进一步地， 在上述技术方案中， 所述第一步中， 丁基锂选自： 正己烷作。

10、溶剂的正丁 基锂、 环己烷作溶剂的正丁基锂或者正己烷作溶剂的仲丁基锂。 0015 进一步地， 在上述技术方案中， 所述硼酸酯选自： 硼酸三甲酯、 硼酸三乙酯、 硼酸三 异丙酯或者硼酸三丁酯。 0016 进一步地， 在上述技术方案中， 所述第一步锂化反应温度为-90-60， 硼酸化 温度-90-60。 0017 进一步地， 在上述技术方案中， 所述第一步中， 有机溶剂选自： 四氢呋喃、 2-甲基四 氢呋喃、 二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚。 0018 进一步地， 在上述技术方案中， 所述一步碱化淬灭中， 无机碱选自氢氧化钠、 氢氧 化钾、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钾或碳酸氢钠。 0019 进一步地。

11、， 在上述技术方案中， 所述第一步中： 3,4,5-三氟溴苯、 丁基锂、 硼酸酯、 无机碱摩尔比为1.0:1.0-1.5:1.0-2.0:2.0-3.0。 0020 进一步地， 在上述技术方案中， 所述第二步氧化中， 3,4,5-三氟苯硼酸、 双氧水投 料摩尔比为1.0:1.0-2.0。 0021 进一步地， 在上述技术方案中， 所述第二步中， 双氧水浓度选自15-30， 反应温 度0-30。 0022 本发明还对技术方案中第一步超低温锂化代替传统的格氏交换反应进行了工艺 优化， 锂化温度降至-90-60， 滴加丁基锂， 严格控制滴加速度以此来控制锂化反应的 速率， 保证生成的3,4,5-三氟。

12、苯基锂掉氟形成二氟化物低于50ppm， 如果温度过低会抑制交 换反应的进行， 可能使能量聚集存在安全隐患， 温度过高会使掉氟物升高。 0023 同时本专利进行溶剂的回收的实验， 第一步反应完成后直接脱溶， 实验证明回收 溶剂能够进行套用， 反应收率及产品质量均无明显的变化。 0024 根据3,4,5-三氟苯硼酸的性质， 加入无机碱使3,4,5-三氟苯硼酸盐溶于水溶液， 滴加双氧水从两相反应转为均相反应， 大大提高反应效率， 生成的高纯度的3,4,5-三氟苯 酚， 后处理直接蒸馏不需要精馏即得高纯度掉氟物低的满足电子级需要的产品。 0025 本发明与现有技术相比具有以下优点： 0026 1、 本。

13、发明的反应使用锂化代替高危险的格氏反应， ， 不需要高温高压反应， 反应易 于控制， 可以实现工业化生产。 0027 2、 本发明中第一步所使用溶剂可以回收套用， 第二步采用水作溶剂， 成本较低， 具 备竞争优势。 说明书 2/5 页 4 CN 110981699 A 4 0028 3、 产品采用蒸馏方式， 得到纯白色的结晶体， 同时产品纯度达到99.9以上， 掉氟 物低于50ppm。 具体实施方式 0029 实施例1 0030 第一步： 1000mL四口瓶， 配备好温度计和冷凝管， 氮气保护下， 投入3,4,5-三氟溴 苯105.5g(0.5mol)、 四氢呋喃470mL， 开启搅拌， 低温。

14、浴降温至-85-75， 缓慢滴加正丁基 锂的正己烷溶液(2.5mol/L)220mL(0.55mol)， 滴加完毕， 控制温度搅拌2.0小时。 保温结束， 控制温度-85-75开始滴加硼酸三甲酯77.9g(0.75mol)， 滴加完毕保温2.0小时。 送样液 相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留0.5。 反应完毕， 负压脱溶四氢呋喃至反应瓶温度达到 50无流量， 停止脱溶， 降温至20-25， 加入630mL纯水， 控制温度20-25滴加30.0液碱 160.0g(1.2mol)， 滴加完毕保温搅拌1.0小时。 加入甲苯萃取两次， 甲苯相单独存放待用， 水 相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化。。

15、 脱溶溶剂回收485.7g， 送样检测水分0.02， 四 氢呋喃： 正己烷质量比大约3.7:1， 甲醇含量2.1， 需要去除甲醇才能套用。 0031 第二步： 上一步水相体系， 开启搅拌控制温度20-25滴加30.0双氧水68.0g (0.6mol)， 滴加完毕， 保温2.0小时。 送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5。 反应完毕， 36.0的盐酸调PH至6-7， 抽滤得粗品， 粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚66.3g(0.45mol)， 收 率为89.5， 纯度99.93。 气相检测掉氟物杂质3,5-二氟苯硼酸34ppm， 3,4-二氟苯硼酸 21ppm， 2,4-二氟苯硼酸19p。

16、pm， 2,3,4-三氟苯硼酸15ppm， 2,3,5-三氟苯硼酸8ppm。 0032 实施例2 0033 第一步： 1000mL四口瓶， 配备好温度计和冷凝管， 氮气保护下， 投入3,4,5-三氟溴 苯105.5g(0.5mol)、 2-甲基四氢呋喃490mL， 开启搅拌， 低温浴降温至-70-60， 缓慢滴 加正丁基锂的环己烷溶液(2.5mol/L)220mL(0.55mol)， 滴加完毕， 控制温度搅拌2.0小时。 保温结束， 控制温度-85-75开始滴加硼酸三乙酯109.5g(0.75mol)， 滴加完毕保温2.0 小时。 送样液相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留0.5。 反应完毕， 。

17、负压脱溶2-甲基四氢呋喃 至反应瓶温度达到50无流量， 停止脱溶， 降温至20-25， 加入630mL纯水， 控制温度20-25 滴加30.0氢氧化钾224.0g(1.2mol)， 滴加完毕保温搅拌1.0小时。 加入甲苯萃取两次， 甲苯相单独存放待用， 水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化。 脱溶溶剂回收502.5g， 送样检测水分0.02， 2-甲基四氢呋喃： 环己烷质量比大约3.2:1， 乙醇含量0.5， 需要去 除乙醇才能套用。 0034 第二步： 上一步水相体系， 开启搅拌控制温度20-25滴加20.0双氧水102.0g (0.6mol)， 滴加完毕， 保温3.0小时。 送样液相检测。

18、3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5。 反应完毕， 36.0的盐酸调PH至6-7， 抽滤得粗品， 粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚65.1g(0.44mol)， 收 率为88.3， 纯度99.92。 气相检测掉氟物杂质3,5-二氟苯硼酸32ppm， 3,4-二氟苯硼酸 24ppm， 2,4-二氟苯硼酸23ppm， 2,3,4-三氟苯硼酸15ppm， 2,3,5-三氟苯硼酸18ppm。 0035 实施例3 0036 第一步： 1000mL四口瓶， 配备好温度计和冷凝管， 氮气保护下， 投入3,4,5-三氟溴 苯105.5g(0.5mol)、 四氢呋喃470mL， 开启搅拌， 低温浴降温至-70-60。

19、， 缓慢滴加正丁基 锂的环己烷溶液(2.5mol/L)220mL(0.55mol)， 滴加完毕， 控制温度搅拌2.0小时。 保温结束， 说明书 3/5 页 5 CN 110981699 A 5 控制温度-85-75开始滴加硼酸异丙酯141.0g(0.75mol)， 滴加完毕保温2.0小时。 送 样液相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留0.5。 反应完毕， 负压脱溶四氢呋喃至反应瓶温度 达到50无流量， 停止脱溶， 降温至20-25， 加入630mL纯水， 控制温度20-25滴加30.0 液碱160.0g(1.2mol)， 滴加完毕保温搅拌1.0小时。 加入甲苯萃取两次， 甲苯相单独存放待 用， 。

20、水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化。 脱溶溶剂回收502.5g， 送样检测水分 0.01， 四氢呋喃： 环己烷质量比大约3.2:1， 异丙醇含量0.01， 可以直接套用。 0037 第二步： 上一步水相体系， 开启搅拌控制温度20-25滴加30.0双氧水68.0g (0.6mol)， 滴加完毕， 保温2.0小时。 送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5。 反应完毕， 36.0的盐酸调PH至6-7， 抽滤得粗品， 粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚67.0g(0.45mol)， 收 率为90.5， 纯度99.92。 气相检测掉氟物杂质3,5-二氟苯硼酸30ppm， 3,4-二氟苯硼酸 2。

21、3ppm， 2,4-二氟苯硼酸20ppm， 2,3,4-三氟苯硼酸12ppm， 2,3,5-三氟苯硼酸16ppm。 0038 实施例4 0039 第一步： 1000mL四口瓶， 配备好温度计和冷凝管， 氮气保护下， 投入3,4,5-三氟溴 苯105.5g(0.5mol)、 实施例3回收含环己烷四氢呋喃502.5g， 开启搅拌， 低温浴降温至-70 -60， 缓慢滴加正丁基锂的环己烷溶液(2.5mol/L)220mL(0.55mol)， 滴加完毕， 控制温 度搅拌2.0小时。 保温结束， 控制温度-85-75开始滴加硼酸异丙酯141.0g(0.75mol)， 滴 加完毕保温2.0小时。 送样液相。

22、检测3,4,5-三氟溴苯原料残留0.5。 反应完毕， 负压脱溶 四氢呋喃至反应瓶温度达到50无流量， 停止脱溶， 降温至20-25， 加入630mL纯水， 控制 温度20-25滴加30.0液碱160.0g(1.2mol)， 滴加完毕保温搅拌1.0小时。 加入甲苯萃取 两次， 甲苯相单独存放待用， 水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化。 脱溶溶剂回收 502.5g， 送样检测水分0.01， 四氢呋喃： 环己烷质量比大约1.5:1， 异丙醇含量0.01， 环 己烷含量偏高， 需要精馏后分离四氢呋喃和环己烷后可以继续进行套用。 0040 第二步： 上一步水相体系， 开启搅拌控制温度20-25滴加3。

23、0.0双氧水68.0g (0.6mol)， 滴加完毕， 保温2.0小时。 送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5。 反应完毕， 36.0的盐酸调PH至6-7， 抽滤得粗品， 粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚65.6g(0.44mol)， 收 率为88.7， 纯度99.93。 气相检测掉氟物杂质3,5-二氟苯硼酸32ppm， 3,4-二氟苯硼酸 24ppm， 2,4-二氟苯硼酸21ppm， 2,3,4-三氟苯硼酸15ppm， 2,3,5-三氟苯硼酸13ppm。 0041 实施例5 0042 第一步： 1000mL四口瓶， 配备好温度计和冷凝管， 氮气保护下， 投入3,4,5-三氟溴 苯10。

24、5.5g(0.5mol)、 二乙氧基甲烷507.8mL， 开启搅拌， 低温浴降温至-70-60， 缓慢滴加 正丁基锂的环己烷溶液(2.5mol/L)240mL(0.6mol)， 滴加完毕， 控制温度搅拌2.0小时。 保温 结束， 控制温度-85-75开始滴加硼酸三丁酯172.6g(0.75mol)， 滴加完毕保温2.0小 时。 送样液相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留0.5。 反应完毕， 负压脱溶二乙氧基甲烷至反 应瓶温度达到60无流量， 停止脱溶， 降温至20-25， 加入630mL纯水， 控制温度20-25滴 加30.0碳酸钾552.0g(1.2mol)， 滴加完毕保温搅拌1.0小时。 加。

25、入甲苯萃取两次， 甲苯相 单独存放待用， 水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化。 脱溶溶剂回收513.2g， 送样检 测水分0.01， 二乙氧基甲烷： 环己烷质量比大约3.1:1， 丁醇含量0.01， 可以直接套用。 0043 第二步： 上一步水相体系， 开启搅拌控制温度20-25滴加50.0双氧水37.4g (0.55mol)， 滴加完毕， 保温2.0小时。 送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5。 反应完 说明书 4/5 页 6 CN 110981699 A 6 毕， 36.0的盐酸调PH至6-7， 抽滤得粗品， 粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚64.5g(0.43mol)， 收率。

26、为87.1， 纯度99.94。 气相检测掉氟物杂质3,5-二氟苯硼酸35ppm， 3,4-二氟苯硼酸 26ppm， 2,4-二氟苯硼酸24ppm， 2,3,4-三氟苯硼酸16ppm， 2,3,5-三氟苯硼酸12ppm。 0044 实施例6 0045 第一步： 2000mL四口瓶， 配备好温度计和冷凝管， 氮气保护下， 投入3,4,5-三氟溴 苯105.5g(0.5mol)、 环戊基甲基醚490.1mL， 开启搅拌， 低温浴降温至-85-75， 缓慢滴加 仲丁基锂的正己烷溶液(1.2mol/L)458.3mL(0.55mol)， 滴加完毕， 控制温度搅拌3.0小时。 保温结束， 控制温度-85-。

27、75开始滴加硼酸三丁酯172.6g(0.75mol)， 滴加完毕保温 3.0小时。 送样液相检测3,4,5-三氟溴苯原料残留0.5。 反应完毕， 负压脱溶环戊基甲基 醚至反应瓶温度达到70无流量， 停止脱溶， 降温至20-25， 加入630mL纯水， 控制温度20- 25滴加30.0碳酸氢钠420.0g(1.5mol)， 滴加完毕保温搅拌3.0小时。 加入甲苯萃取两 次， 甲苯相单独存放待用， 水相不需要进一步纯化直接进行下一步氧化。 脱溶溶剂回收 516.7g， 送样检测水分0.01， 环戊基甲基醚： 环己烷质量比大约3.2:1， 丁醇含量0.02， 可以直接套用。 0046 第二步： 上一。

28、步水相体系， 开启搅拌控制温度20-25滴加30.0双氧水68.0g (0.6mol)， 滴加完毕， 保温3.0小时。 送样液相检测3,4,5-三氟苯硼酸小于0.5。 反应完毕， 36.0的盐酸调PH至6-7， 抽滤得粗品， 粗品经蒸馏得3,4,5-三氟苯酚64.0g(0.43mol)， 收 率为86.5， 纯度99.92。 气相检测掉氟物杂质3,5-二氟苯硼酸38ppm， 3,4-二氟苯硼酸 30ppm， 2,4-二氟苯硼酸27ppm， 2,3,4-三氟苯硼酸18ppm， 2,3,5-三氟苯硼酸15ppm。 0047 以上所述， 仅是本发明的较佳实施例， 并非对本发明作任何限制。 凡是根据发明技 术实质对以上实施例所作的任何简单修改、 变更以及等效变化， 均仍属于本发明技术方案 的保护范围内。 说明书 5/5 页 7 CN 110981699 A 7 。